Ácido zoledrónico

O ácido zoledrónico é um bifosfonato de terceira geração contendo azoto. Atua principalmente no osso, onde inibe a reabsorção óssea osteoclástica; em estudos prolongados em animais fê-lo sem afetar adversamente a formação óssea, a mineralização ou as propriedades mecânicas. A mesma substância ativa é utilizada em duas doses: 4 mg em doentes com cancro com envolvimento ósseo (Zometa) e 5 mg na osteoporose e na doença de Paget do osso (Aclasta).

Mecanismo de ação

• Direcionamento para o osso: os bifosfonatos têm uma elevada afinidade para o osso mineralizado e ligam-se à hidroxiapatite. A reabsorção óssea pelos osteoclastos acidifica a superfície óssea e liberta o fármaco ligado, que o osteoclasto capta de seguida.
• Inibição dos osteoclastos: os bifosfonatos contendo azoto inibem enzimas da via do mevalonato, incluindo a sintetase do difosfato de farnesilo. Isto impede a prenilação de proteínas de ligação ao GTP, como a Rap1, interfere com a sua função e pode conduzir a apoptose. O RCM de Zometa afirma que o mecanismo molecular preciso da inibição da atividade osteoclástica ainda não é claro.
• Propriedades antitumorais (pré-clínicas): em animais, uma menor reabsorção óssea altera o microambiente da medula óssea de modo a torná-lo menos favorável ao crescimento tumoral, e foram observadas atividade antiangiogénica e analgésica. In vitro, o ácido zoledrónico inibiu a proliferação dos osteoblastos, teve efeitos citostáticos e pró-apoptóticos diretos nas células tumorais, atuou de forma sinérgica com outros fármacos anticancerígenos e reduziu a adesão e a invasão das células tumorais.
• Efeito clínico no cancro: no primeiro estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (cancro da próstata), 4 mg reduziram a proporção de doentes com pelo menos um acontecimento relacionado com o esqueleto (ARE), atrasaram em mais de 5 meses o tempo mediano até ao primeiro ARE e diminuíram a taxa de morbilidade esquelética. A análise de acontecimentos múltiplos mostrou uma redução de 36% do risco de ARE em comparação com o placebo.

Farmacocinética

Os valores abaixo provêm do RCM de Zometa (64 doentes com metástases ósseas a quem foram administrados 2, 4, 8 ou 16 mg em perfusões de 5 ou 15 minutos; os parâmetros foram independentes da dose).

• Absorção e distribuição: administrado por via intravenosa. As concentrações plasmáticas atingem o pico no fim da perfusão, descem para menos de 10% do pico após 4 horas e para menos de 1% após 24 horas, e depois mantêm-se muito baixas (não mais de 0,1% do pico antes da dose seguinte 28 dias depois). O ácido zoledrónico não mostra ligação apreciável às proteínas plasmáticas in vitro; a parte da dose que não é excretada na urina liga-se principalmente ao tecido ósseo.
• Metabolismo: não é metabolizado (sem biotransformação) e não inibe as enzimas do citocromo P450 humano in vitro.
• Eliminação: trifásica. Após um declínio rápido em duas fases (semividas de 0,24 e 1,87 horas) segue-se uma longa semivida terminal de 146 horas. Nas primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose é excretada inalterada na urina; o restante, ligado ao osso, é libertado muito lentamente e também sai pelo rim. A depuração corporal total é de 5,04 ± 2,5 l/h, independente da dose e não afetada pelo sexo, idade, raça e peso corporal. Não houve acumulação com doses a cada 28 dias. Prolongar a perfusão de 5 para 15 minutos reduziu em 30% a concentração no fim da perfusão, mas não alterou a área sob a curva.
• Populações especiais: a depuração renal acompanha a depuração da creatinina (cerca de 75 ± 33% da mesma; depuração média da creatinina de 84 ± 29 ml/min, intervalo de 22 a 143, nos 64 doentes), e utilizam-se doses reduzidas na compromissão renal ligeira a moderada (ver Administração e posologia). Não existem dados farmacocinéticos na hipercalcemia nem na insuficiência hepática; os dados em animais (menos de 3% da dose nas fezes) sugerem que a função hepática não desempenha um papel relevante. A variabilidade entre doentes é elevada.

Zometa (4 mg) está indicado em adultos para:

• Neoplasias malignas avançadas com envolvimento ósseo: prevenção de acontecimentos relacionados com o esqueleto (fraturas patológicas, compressão da medula espinal, radioterapia ou cirurgia óssea, ou hipercalcemia induzida por tumor).
• Hipercalcemia induzida por tumor (HIT): tratamento.

Os RCM do pó e solvente e do concentrado indicam estas duas indicações. A informação do medicamento Zometa inclui também um RCM separado para a solução para perfusão de 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) está indicado para:

• Osteoporose: tratamento em mulheres pós-menopáusicas e em homens adultos com risco aumentado de fratura, incluindo os que tiveram recentemente uma fratura da anca por trauma de baixo impacto.
• Osteoporose associada à terapêutica sistémica prolongada com glucocorticoides: tratamento em mulheres pós-menopáusicas e em homens adultos com risco aumentado de fratura.
• Doença de Paget do osso: tratamento em adultos.

• Zometa: hipersensibilidade ao ácido zoledrónico, a outros bifosfonatos ou a qualquer um dos excipientes; amamentação.
• Aclasta: hipersensibilidade ao ácido zoledrónico, a qualquer bifosfonato ou a qualquer um dos excipientes; hipocalcemia; compromissão renal grave com depuração da creatinina inferior a 35 ml/min; gravidez e amamentação.

Os RCM de Zometa e de Aclasta têm cada um a sua própria tabela de reações adversas, resumidas em separado abaixo.

Zometa (4 mg)

Nos três dias seguintes a uma dose de Zometa, é frequentemente notificada uma reação de fase aguda, com dor óssea, febre, fadiga, artralgia, mialgia, arrepios e artrite com tumefação articular; estes sintomas resolvem-se geralmente em poucos dias. Os riscos importantes identificados são a alteração da função renal, a osteonecrose da mandíbula, a reação de fase aguda, a hipocalcemia, a fibrilhação auricular, a anafilaxia e a doença pulmonar intersticial. As frequências provêm de estudos clínicos e de notificações pós-comercialização, principalmente após tratamento crónico com 4 mg.

Muito frequentes (≥1/10): hipofosfatemia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, cefaleia, conjuntivite, náuseas, vómitos, diminuição do apetite, dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada, compromissão renal, febre, síndrome gripal (incluindo fadiga, arrepios, mal-estar e rubor), aumento da creatinina e da ureia no sangue, hipocalcemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia, leucopenia, reação de hipersensibilidade, ansiedade, perturbação do sono, tonturas, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, tremor, sonolência, visão turva, esclerite e inflamação orbitária, hipertensão, hipotensão, fibrilhação auricular, hipotensão que conduz a síncope ou colapso circulatório, dispneia, tosse, broncoconstrição, diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia, estomatite, boca seca, prurido, erupção cutânea (incluindo erupção eritematosa e macular), aumento da sudação, espasmos musculares, osteonecrose da mandíbula, insuficiência renal aguda, hematúria, proteinúria, astenia, edema periférico, reações no local de injeção (dor, irritação, tumefação, induração), dor torácica, aumento de peso, reação ou choque anafilático, urticária, hipomagnesemia, hipocaliemia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pancitopenia, edema angioneurótico, confusão, uveíte, bradicardia, arritmia cardíaca (secundária a hipocalcemia), doença pulmonar intersticial, síndrome de Fanconi adquirido, artrite e tumefação articular como sintoma da reação de fase aguda, hipercaliemia, hipernatremia.

Muito raros (<1/10 000): convulsões, hipoestesia e tetania (secundárias a hipocalcemia), episclerite, osteonecrose do canal auditivo externo (uma reação de classe dos bifosfonatos) e de outros locais, incluindo o fémur e a anca.

Desconhecido: nefrite tubulointersticial.

Aclasta (5 mg)

Ocorreram reações adversas em 44,7%, 16,7% e 10,2% dos doentes após a primeira, a segunda e a terceira perfusão. Após a primeira perfusão, as mais frequentes foram pirexia (17,1%), mialgia (7,8%), doença do tipo gripal (6,7%), cefaleia (5,1%) e artralgia (4,8%), que são as reações de fase aguda descritas em Advertências e precauções especiais.

Muito frequentes (≥1/10): pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipocalcemia (frequente apenas na doença de Paget), cefaleia, tonturas, hiperemia ocular, fibrilhação auricular, náuseas, vómitos, diarreia, mialgia, artralgia, dor óssea, dor nas costas, dor numa extremidade, doença do tipo gripal, arrepios, fadiga, astenia, dor, mal-estar, reação no local de perfusão, aumento da proteína C reativa.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): gripe, nasofaringite, anemia, diminuição do apetite, insónia, letargia, parestesia, sonolência, tremor, síncope, disgeusia, conjuntivite, dor ocular, vertigens, palpitações, hipertensão, rubor, tosse, dispneia, dispepsia, dor abdominal superior, dor abdominal, doença de refluxo gastroesofágico, obstipação, boca seca, esofagite, dor de dentes, gastrite (observada em doentes que também tomavam glucocorticosteroides), erupção cutânea, hiper-hidrose, prurido, eritema, dor no pescoço, rigidez musculosquelética, tumefação articular, espasmos musculares, dor torácica musculosquelética, dor musculosquelética, rigidez articular, artrite, fraqueza muscular, aumento da creatinina no sangue, polaquiúria, proteinúria, edema periférico, sede, reação de fase aguda, dor torácica não cardíaca, diminuição do cálcio no sangue.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hipofosfatemia, uveíte, episclerite, irite, fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur (uma reação de classe dos bifosfonatos identificada após a comercialização).

Muito raros (<1/10 000): osteonecrose do canal auditivo externo (uma reação de classe dos bifosfonatos).

Desconhecido (notificações pós-comercialização; a frequência não pode ser calculada): reações de hipersensibilidade, incluindo casos raros de broncospasmo, urticária e angioedema e casos muito raros de reação ou choque anafilático; esclerite e parofthalmia; hipotensão (alguns dos doentes tinham fatores de risco subjacentes); osteonecrose da mandíbula; compromissão renal, com casos raros de insuficiência renal que necessitou de diálise e casos fatais raros em doentes com disfunção renal existente ou outros fatores de risco; desidratação secundária a reações de fase aguda.

Reações selecionadas descritas no RCM de Aclasta:

• Reações de fase aguda (estudo na osteoporose pós-menopáusica): febre 18,1%, mialgia 9,4%, sintomas gripais 7,8%, artralgia 6,8% e cefaleia 6,5%, sobretudo nos primeiros 3 dias, na maioria ligeiras a moderadas e resolvendo-se em 3 dias; foram menos frequentes com as doses anuais seguintes.
• Fibrilhação auricular: no ensaio principal de fraturas, 2,5% (96 de 3862) com Aclasta e 1,9% (75 de 3852) com placebo; fibrilhação auricular grave 1,3% contra 0,6%. O mecanismo é desconhecido e, nos ensaios agrupados na osteoporose, as taxas foram comparáveis (2,6% contra 2,1%).
• Hipocalcemia: nos ensaios na osteoporose, cerca de 0,2% dos doentes tiveram uma descida notável do cálcio sérico (abaixo de 1,87 mmol/l), nenhum com sintomas; nos ensaios na doença de Paget ocorreu hipocalcemia sintomática em cerca de 1%, todas resolvidas. Foi muito menos frequente após as perfusões seguintes.
• Osteonecrose da mandíbula: num ensaio com 7736 doentes foi notificada num doente tratado com Aclasta e num tratado com placebo; foram notificados mais casos após a comercialização.

Zometa: nos estudos clínicos foi administrado com fármacos anticancerígenos de uso comum, diuréticos, antibióticos e analgésicos sem interações clinicamente evidentes. Não foram realizados estudos formais de interação clínica. O ácido zoledrónico não mostra ligação apreciável às proteínas plasmáticas e não inibe as enzimas do citocromo P450 humano in vitro.

• Aminoglicosídeos, calcitonina e diuréticos de ansa: podem somar-se ao efeito dos bifosfonatos, reduzindo o cálcio sérico durante mais tempo do que o necessário. Utilizar com precaução.
• Outros medicamentos que causam hipocalcemia: podem ter um efeito sinérgico e conduzir a hipocalcemia grave.
• Outros medicamentos potencialmente nefrotóxicos: utilizar com precaução e vigiar a hipomagnesemia.
• Talidomida: no mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode ser maior quando Zometa é associado à talidomida.
• Medicamentos antiangiogénicos: precaução, pois observou-se mais osteonecrose da mandíbula quando são administrados em conjunto.
• Outros bifosfonatos e Aclasta: os doentes em tratamento com Zometa não devem receber Aclasta nem qualquer outro bifosfonato ao mesmo tempo.

Aclasta: utilizar com precaução com outros medicamentos que possam afetar a função renal; a terapêutica diurética concomitante é um fator de risco para compromissão renal. Os doentes em tratamento com Aclasta não devem receber outros produtos de ácido zoledrónico utilizados em oncologia, nem qualquer outro bifosfonato. A secção 4.5 do RCM de Aclasta apresenta o texto completo.

Zometa tem de ser prescrito e administrado apenas por profissionais de saúde com experiência na administração intravenosa de bifosfonatos, e os doentes devem receber o folheto informativo e o cartão de lembrete do doente. Aclasta para a doença de Paget deve ser prescrito apenas por médicos com experiência no tratamento da doença de Paget do osso. Todas as apresentações são administradas em perfusão intravenosa. Os doentes têm de estar bem hidratados antes da perfusão e, com Zometa, também depois.

Zometa: acontecimentos relacionados com o esqueleto e hipercalcemia

• Prevenção de acontecimentos relacionados com o esqueleto (adultos e idosos): 4 mg a cada 3 a 4 semanas, com um suplemento oral de cálcio de 500 mg e 400 UI de vitamina D por dia. O efeito do tratamento começa após 2–3 meses, o que deve ser considerado ao decidir se se tratam metástases ósseas.
• Hipercalcemia induzida por tumor (adultos e idosos): uma dose única de 4 mg quando o cálcio sérico corrigido para a albumina é de 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) ou superior.
• Método: o pó e solvente, depois de reconstituído, e o concentrado são cada um diluídos adicionalmente em 100 ml (ver secção 6.6 do RCM) e administrados numa única perfusão intravenosa com duração não inferior a 15 minutos. Zometa não deve ser misturado com soluções para perfusão que contenham cálcio ou outros catiões divalentes, como a solução de Ringer lactato, e é administrado como uma única solução intravenosa numa linha de perfusão separada. O RCM separado da solução de 4 mg/100 ml indica a preparação dessa apresentação.

Zometa: compromissão renal e crianças

• Hipercalcemia induzida por tumor: na compromissão renal grave, o tratamento só deve ser considerado após ponderar os riscos e os benefícios. Os doentes com creatinina sérica superior a 400 µmol/l (4,5 mg/dl) foram excluídos dos ensaios; não é necessário ajuste com uma creatinina sérica inferior a esse nível.
• Acontecimentos relacionados com o esqueleto: a creatinina sérica e a depuração da creatinina (Cockcroft–Gault) são medidas antes de iniciar. O tratamento não é recomendado na compromissão renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min); os ensaios excluíram uma creatinina sérica superior a 265 µmol/l (3,0 mg/dl). Na compromissão ligeira a moderada (depuração da creatinina de 30–60 ml/min) a dose recomendada é: acima de 60 ml/min, 4,0 mg; 50–60 ml/min, 3,5 mg; 40–49 ml/min, 3,3 mg; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Estas doses visam a exposição observada com uma depuração da creatinina de 75 ml/min.
• Doses reduzidas: retirar 4,4 ml para 3,5 mg, 4,1 ml para 3,3 mg ou 3,8 ml para 3,0 mg da solução reconstituída (4 mg/5 ml) do pó ou do concentrado. Diluir o volume retirado em 100 ml de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5% e administrar em não menos de 15 minutos.
• Monitorização: a creatinina sérica é medida antes de cada dose, e o tratamento é suspenso se a função renal piorou (nos ensaios, um aumento de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l a partir de uma creatinina inicial normal, ou de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l a partir de uma creatinina inicial anormal). Foi retomado apenas quando a creatinina voltou a estar dentro de 10% do valor inicial, com a mesma dose que antes da interrupção.
• Crianças: a segurança e a eficácia em crianças com 1 a 17 anos de idade não foram estabelecidas, e não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.

Aclasta: osteoporose e doença de Paget

• Preparação do doente: hidratação adequada antes da perfusão, especialmente em pessoas com 65 anos ou mais e nas que tomam diuréticos. Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.
• Osteoporose (mulheres pós-menopáusicas, homens e osteoporose associada a glucocorticoides): uma única perfusão intravenosa de 5 mg uma vez por ano. A duração ótima do tratamento não foi estabelecida; a necessidade de continuar deve ser reavaliada regularmente com base nos benefícios e riscos para cada doente, particularmente após 5 ou mais anos.
• Fratura da anca recente por trauma de baixo impacto: administrar a perfusão pelo menos duas semanas após a reparação da fratura; antes da primeira perfusão recomenda-se uma dose de carga de 50 000 a 125 000 UI de vitamina D, por via oral ou injeção intramuscular.
• Doença de Paget: uma única perfusão intravenosa de 5 mg, com pelo menos 500 mg de cálcio elementar duas vezes por dia durante pelo menos 10 dias depois. Nos doentes que têm recidiva, o retratamento consiste noutra perfusão de 5 mg após um intervalo de um ano ou mais; os dados sobre o retratamento são limitados.
• Perfusão: uma dose única não deve exceder 5 mg e a perfusão tem de durar pelo menos 15 minutos.
• Compromissão renal: contraindicado se a depuração da creatinina for inferior a 35 ml/min; sem ajuste com 35 ml/min ou mais. Compromissão hepática: não é necessário ajuste. O RCM de Aclasta apresenta os pormenores para os idosos e para as crianças.

Mesma substância ativa nos dois produtos

Zometa e Aclasta contêm a mesma substância ativa. Um doente tratado com um não deve receber o outro, nem qualquer outro bifosfonato, ao mesmo tempo, porque os efeitos combinados são desconhecidos.

Hidratação e monitorização metabólica

Os doentes têm de estar adequadamente hidratados antes de cada perfusão. Com Zometa, deve evitar-se a hiper-hidratação em doentes em risco de insuficiência cardíaca, e o cálcio, o fosfato e o magnésio séricos são cuidadosamente monitorizados após o início do tratamento; podem ser necessários suplementos de curta duração para hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia. Os doentes com hipercalcemia não tratada têm geralmente algum grau de compromissão renal, pelo que se deve considerar uma monitorização cuidadosa da função renal.

Compromissão renal

• Zometa: foi notificada disfunção renal. Os fatores de risco são a desidratação, a compromissão renal existente, múltiplos ciclos de Zometa ou de outros bifosfonatos e outros medicamentos nefrotóxicos. Foram notificados agravamento renal, progressão para insuficiência renal e diálise após a primeira dose ou uma dose única de 4 mg, e a creatinina sérica pode aumentar com a utilização crónica. A creatinina é avaliada antes de cada dose, e o tratamento é suspenso se a função renal piorar. A utilização não é recomendada na compromissão renal grave.
• Aclasta: contraindicado se a depuração da creatinina for inferior a 35 ml/min. Ocorreu compromissão renal após Aclasta, mesmo após uma dose única, especialmente com disfunção renal existente ou riscos como idade avançada, medicamentos nefrotóxicos, terapêutica diurética ou desidratação após a perfusão; ocorreu raramente insuficiência renal que necessitou de diálise, ou fatal. A depuração da creatinina é calculada a partir do peso corporal real com a fórmula de Cockcroft–Gault antes de cada dose, e deve considerar-se a monitorização da creatinina sérica em doentes em risco.

Insuficiência hepática

Com Zometa, estão disponíveis apenas dados clínicos limitados na insuficiência hepática grave, pelo que não pode ser dada nenhuma recomendação específica. Com Aclasta, não é necessário ajuste da dose na compromissão hepática.

Hipocalcemia

• Zometa: foi notificada hipocalcemia; arritmias cardíacas e acontecimentos neurológicos (convulsões, hipoestesia, tetania) seguiram-se a hipocalcemia grave, por vezes exigindo internamento hospitalar e, em alguns casos, com risco de vida. O cálcio sérico tem de ser medido e a hipocalcemia corrigida antes de iniciar o tratamento, e os doentes devem receber cálcio e vitamina D adequados.
• Aclasta: a hipocalcemia existente tem de ser tratada com cálcio e vitamina D antes do tratamento, e outras perturbações do metabolismo mineral (por exemplo, reserva paratiroideia reduzida ou malabsorção intestinal de cálcio) também têm de ser tratadas. Na doença de Paget, a renovação óssea é elevada e pode desenvolver-se uma hipocalcemia transitória, por vezes sintomática, geralmente máxima nos primeiros 10 dias; o cálcio sérico deve ser medido antes da perfusão e os doentes informados sobre os sintomas.

Osteonecrose da mandíbula e de outros locais

• A osteonecrose da mandíbula (ONM) foi notificada pouco frequentemente nos ensaios clínicos de Zometa, com mais notificações após a comercialização no cancro da mama avançado e no mieloma múltiplo, e após a comercialização de Aclasta na osteoporose.
• O início do tratamento, ou de um novo ciclo, deve ser adiado em doentes com lesões abertas dos tecidos moles da boca não cicatrizadas (para Zometa, exceto em emergências médicas). Antes do tratamento recomenda-se um exame dentário com medicina dentária preventiva e uma avaliação individual do benefício-risco em doentes com fatores de risco: um bifosfonato potente administrado por via parentérica e dose cumulativa; cancro, anemia, coagulopatias, infeção ou tabagismo; quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e do pescoço ou corticosteroides; e má higiene oral, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, antecedentes de doença dentária ou procedimentos dentários invasivos como a extração dentária.
• Os doentes devem manter uma boa higiene oral, fazer controlos dentários de rotina e comunicar imediatamente qualquer sintoma oral (dentes soltos, dor, tumefação, feridas que não cicatrizam, secreção). Os procedimentos dentários invasivos só devem ser feitos após cuidadosa consideração e ser evitados perto de uma perfusão; na ONM, a cirurgia dentária pode agravar a situação. Se surgir ONM, é estabelecido um plano de gestão com um dentista ou cirurgião oral com experiência em ONM, e deve considerar-se uma interrupção temporária do tratamento.
• Foi notificada osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente após terapêutica prolongada (os fatores de risco incluem esteroides, quimioterapia, infeção ou trauma local); deve ser considerada em doentes com sintomas do ouvido, como infeções crónicas do ouvido. Foi notificada esporadicamente osteonecrose noutros locais, incluindo a anca e o fémur, principalmente em doentes adultos com cancro tratados com Zometa.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur com bifosfonatos, principalmente em pessoas sob tratamento prolongado da osteoporose. Ocorrem após trauma mínimo ou sem trauma, podem ser precedidas durante semanas a meses de dor na coxa ou na virilha, são frequentemente bilaterais e podem cicatrizar mal. Após uma fratura da diáfise femoral, deve examinar-se o outro fémur. Os doentes devem comunicar dor na coxa, na anca ou na virilha e ser avaliados quanto a uma fratura femoral incompleta; deve considerar-se a suspensão do bifosfonato enquanto se avalia uma fratura suspeita.

Dor musculosquelética

Foi notificada pouco frequentemente dor óssea, articular ou muscular intensa e ocasionalmente incapacitante com bifosfonatos, incluindo Zometa e Aclasta. Com Zometa, começou entre um dia e vários meses após o início do tratamento; a maioria dos doentes melhorou após a suspensão, e alguns voltaram a ter dor quando foram tratados novamente com Zometa ou outro bifosfonato.

Reação de fase aguda

Febre, mialgia, sintomas gripais, artralgia e cefaleia podem seguir-se a Aclasta, sobretudo nos primeiros três dias, e podem por vezes ser graves ou prolongados. O paracetamol ou o ibuprofeno logo após a perfusão pode reduzi-los. É aconselhável adiar Aclasta se o doente estiver clinicamente instável devido a uma doença aguda e uma reação de fase aguda puder ser problemática.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Zometa: não existem dados adequados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva e o risco para o ser humano é desconhecido. Zometa não deve ser utilizado na gravidez, e deve aconselhar-se as mulheres com potencial para engravidar a evitá-lo. Desconhece-se se o ácido zoledrónico passa para o leite humano; Zometa está contraindicado durante a amamentação. Em ratos, os efeitos na fertilidade foram mascarados por efeitos farmacológicos exagerados (hipocalcemia periparto, parto difícil, fim precoce do estudo), pelo que não foi possível determinar um efeito na fertilidade humana.
• Aclasta: não recomendado em mulheres com potencial para engravidar e contraindicado na gravidez e na amamentação. Não existem dados adequados em mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações, e o risco para o ser humano é desconhecido.

Sódio

Zometa contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, pelo que é praticamente isento de sódio; se for utilizado cloreto de sódio a 0,9% para a diluição, a dose de sódio é mais elevada. Aclasta contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco de 100 ml.

Efeito sobre a condução

Com Zometa, reações adversas como tonturas e sonolência podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, pelo que é necessária precaução.

O pó e solvente de Zometa, o concentrado de Zometa de 4 mg/5 ml e Aclasta não requerem condições especiais de conservação, pelo que não é necessária cadeia de frio. O RCM separado da solução de Zometa de 4 mg/100 ml indica as condições de conservação dessa apresentação. Para as soluções reconstituídas, diluídas e abertas, ver Prazo de validade.

• Zometa pó e solvente: 3 anos. Após reconstituição e diluição, do ponto de vista microbiológico a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C. A solução refrigerada é depois levada à temperatura ambiente antes de ser administrada.
• Zometa concentrado de 4 mg/5 ml: 3 anos. Após diluição aplica-se o mesmo: utilizar imediatamente ou, normalmente, não mais de 24 horas a 2–8 °C, e depois levar à temperatura ambiente antes de administrar.
• Aclasta: 3 anos para o frasco fechado. Após a abertura, do ponto de vista microbiológico o medicamento deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C.
• Zometa solução de 4 mg/100 ml: ver o respetivo RCM.

Apenas mediante receita médica (Rx). Zometa é prescrito e administrado por profissionais de saúde com experiência em bifosfonatos intravenosos, e Aclasta para a doença de Paget por médicos com experiência no tratamento dessa doença. Ambos são perfusões intravenosas administradas por profissionais de saúde, pelo que são fornecidos ao hospital ou à clínica que os administra. Não é necessária cadeia de frio.