Zoledroninezuur

Zoledroninezuur is een stikstofhoudend bisfosfonaat van de derde generatie. Het werkt vooral op bot, waar het de osteoclastische botresorptie remt; in langetermijnstudies bij dieren deed het dat zonder nadelige effecten op botvorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen. Dezelfde werkzame stof wordt in twee doses gebruikt: 4 mg bij patiënten met kanker met botbetrokkenheid (Zometa) en 5 mg bij osteoporose en de ziekte van Paget van het bot (Aclasta).

Werkingsmechanisme

• Gerichtheid op bot: bisfosfonaten hebben een hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot en binden aan hydroxyapatiet. Botresorptie door osteoclasten verzuurt het botoppervlak en maakt het gebonden geneesmiddel vrij, dat de osteoclast vervolgens opneemt.
• Remming van osteoclasten: stikstofhoudende bisfosfonaten remmen enzymen van de mevalonaatroute, waaronder farnesyldifosfaatsynthase. Dit voorkomt de prenylering van GTP-bindende eiwitten zoals Rap1, verstoort hun functie en kan leiden tot apoptose. In de SmPC van Zometa staat dat het precieze moleculaire mechanisme van de remming van de osteoclastactiviteit nog onduidelijk is.
• Antitumoreigenschappen (preklinisch): bij dieren verandert een geringere botresorptie het micromilieu van het beenmerg zodat het minder gunstig is voor tumorgroei, en werden anti-angiogene en pijnstillende activiteit waargenomen. In vitro remde zoledroninezuur de proliferatie van osteoblasten, had het directe cytostatische en pro-apoptotische effecten op tumorcellen, werkte het synergistisch met andere middelen tegen kanker en verminderde het de adhesie en invasie van tumorcellen.
• Klinisch effect bij kanker: in de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (prostaatkanker) verminderde 4 mg het aandeel patiënten met ten minste één skeletgerelateerd voorval (SRE), vertraagde het de mediane tijd tot het eerste SRE met meer dan 5 maanden en verlaagde het het skeletmorbiditeitscijfer. Analyse van meervoudige voorvallen toonde een verlaging van het risico op SRE’s met 36% vergeleken met placebo.

Farmacokinetiek

De onderstaande gegevens zijn afkomstig uit de SmPC van Zometa (64 patiënten met botmetastasen die 2, 4, 8 of 16 mg kregen als infusies van 5 of 15 minuten; de parameters waren onafhankelijk van de dosis).

• Absorptie en verdeling: intraveneus toegediend. De plasmaconcentraties pieken aan het einde van de infusie, dalen na 4 uur tot onder 10% van de piek en na 24 uur tot onder 1%, en blijven daarna zeer laag (niet meer dan 0,1% van de piek vóór de volgende dosis 28 dagen later). Zoledroninezuur vertoont in vitro geen noemenswaardige binding aan plasma-eiwitten; het deel van de dosis dat niet in de urine wordt uitgescheiden, is hoofdzakelijk gebonden aan botweefsel.
• Metabolisme: niet gemetaboliseerd (geen biotransformatie), en het remt in vitro geen humane cytochroom P450-enzymen.
• Eliminatie: drie fasen. Na een snelle daling in twee fasen (halfwaardetijden van 0,24 en 1,87 uur) volgt een lange terminale halfwaardetijd van 146 uur. In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden; de aan bot gebonden rest komt zeer langzaam vrij en verlaat het lichaam eveneens via de nier. De totale lichaamsklaring is 5,04 ± 2,5 l/u, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht. Er was geen accumulatie bij doses om de 28 dagen. Verlenging van de infusie van 5 naar 15 minuten verlaagde de concentratie aan het einde van de infusie met 30%, maar veranderde de oppervlakte onder de curve niet.
• Speciale populaties: de nierklaring volgt de creatinineklaring (ongeveer 75 ± 33% daarvan; gemiddelde creatinineklaring 84 ± 29 ml/min, bereik 22 tot 143, bij de 64 patiënten), en bij lichte tot matige nierfunctiestoornis worden verlaagde doses gebruikt (zie Toediening en dosering). Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij hypercalciëmie of leverinsufficiëntie; dierlijke gegevens (minder dan 3% van de dosis in de feces) wijzen erop dat de leverfunctie geen relevante rol speelt. De variabiliteit tussen patiënten is hoog.

Zometa (4 mg) is bij volwassenen geïndiceerd voor:

• Gevorderde maligniteiten met botbetrokkenheid: preventie van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische fracturen, wervelcompressie, bestraling of operatie aan bot, of tumorgeïnduceerde hypercalciëmie).
• Tumorgeïnduceerde hypercalciëmie (TIH): behandeling.

De SmPC’s voor het poeder en oplosmiddel en voor het concentraat noemen deze twee indicaties. De productinformatie van Zometa bevat ook een afzonderlijke SmPC voor de oplossing voor infusie van 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) is geïndiceerd voor:

• Osteoporose: behandeling bij postmenopauzale vrouwen en bij volwassen mannen met een verhoogd risico op fracturen, waaronder patiënten met een recente heupfractuur na licht trauma.
• Osteoporose in verband met langdurige systemische behandeling met glucocorticoïden: behandeling bij postmenopauzale vrouwen en bij volwassen mannen met een verhoogd risico op fracturen.
• Ziekte van Paget van het bot: behandeling bij volwassenen.

• Zometa: overgevoeligheid voor zoledroninezuur, voor andere bisfosfonaten of voor een van de hulpstoffen; borstvoeding.
• Aclasta: overgevoeligheid voor zoledroninezuur, voor een bisfosfonaat of voor een van de hulpstoffen; hypocalciëmie; ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring lager dan 35 ml/min; zwangerschap en borstvoeding.

De SmPC’s van Zometa en Aclasta hebben elk een eigen tabel met bijwerkingen, hieronder afzonderlijk samengevat.

Zometa (4 mg)

Binnen drie dagen na een dosis Zometa wordt vaak een acutefasereactie gemeld, met botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, rillingen en artritis met gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen meestal binnen enkele dagen. De belangrijke vastgestelde risico’s zijn verminderde nierfunctie, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrilleren, anafylaxie en interstitiële longziekte. De frequenties zijn afkomstig uit klinische studies en meldingen na het in de handel brengen, vooral na chronische behandeling met 4 mg.

Zeer vaak (≥1/10): hypofosfatemie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, hoofdpijn, conjunctivitis, misselijkheid, braken, verminderde eetlust, botpijn, myalgie, artralgie, gegeneraliseerde pijn, nierfunctiestoornis, koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, rillingen, malaise en blozen), verhoogd bloedcreatinine en bloedureum, hypocalciëmie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): trombocytopenie, leukopenie, overgevoeligheidsreactie, angst, slaapstoornis, duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, tremor, somnolentie, wazig zien, scleritis en orbitale ontsteking, hypertensie, hypotensie, atriumfibrilleren, hypotensie leidend tot syncope of circulatoire collaps, dyspneu, hoesten, bronchoconstrictie, diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond, pruritus, huiduitslag (inclusief erythemateuze en maculaire uitslag), toegenomen transpiratie, spierspasmen, osteonecrose van de kaak, acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie, asthenie, perifeer oedeem, reacties op de injectieplaats (pijn, irritatie, zwelling, induratie), pijn op de borst, gewichtstoename, anafylactische reactie of shock, urticaria, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pancytopenie, angioneurotisch oedeem, verwardheid, uveïtis, bradycardie, hartritmestoornis (secundair aan hypocalciëmie), interstitiële longziekte, verworven syndroom van Fanconi, artritis en gewrichtszwelling als symptoom van de acutefasereactie, hyperkaliëmie, hypernatriëmie.

Zeer zelden (<1/10.000): convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie), episcleritis, osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (een klasse-effect van bisfosfonaten) en van andere plaatsen, waaronder het femur en de heup.

Niet bekend: tubulo-interstitiële nefritis.

Aclasta (5 mg)

Bijwerkingen traden op bij 44,7%, 16,7% en 10,2% van de patiënten na de eerste, tweede en derde infusie. Na de eerste infusie waren de meest voorkomende pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige ziekte (6,7%), hoofdpijn (5,1%) en artralgie (4,8%), de acutefasereacties die onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen worden beschreven.

Zeer vaak (≥1/10): pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypocalciëmie (alleen bij de ziekte van Paget vaak), hoofdpijn, duizeligheid, oculaire hyperemie, atriumfibrilleren, misselijkheid, braken, diarree, myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteit, griepachtige ziekte, koude rillingen, vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise, reactie op de infusieplaats, verhoogd C-reactief proteïne.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): influenza, nasofaryngitis, anemie, verminderde eetlust, slapeloosheid, lethargie, paresthesie, somnolentie, tremor, syncope, dysgeusie, conjunctivitis, oogpijn, vertigo, hartkloppingen, hypertensie, blozen, hoesten, dyspneu, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, buikpijn, gastro-oesofagale refluxziekte, constipatie, droge mond, oesofagitis, kiespijn, gastritis (waargenomen bij patiënten die ook glucocorticosteroïden gebruikten), huiduitslag, hyperhidrose, pruritus, erytheem, nekpijn, musculoskeletale stijfheid, gewrichtszwelling, spierspasmen, musculoskeletale pijn op de borst, musculoskeletale pijn, gewrichtsstijfheid, artritis, spierzwakte, verhoogd bloedcreatinine, pollakisurie, proteïnurie, perifeer oedeem, dorst, acutefasereactie, niet-cardiale pijn op de borst, verlaagd bloedcalcium.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): hypofosfatemie, uveïtis, episcleritis, iritis, atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen (een klasse-effect van bisfosfonaten dat na het in de handel brengen is vastgesteld).

Zeer zelden (<1/10.000): osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (een klasse-effect van bisfosfonaten).

Niet bekend (meldingen na het in de handel brengen; de frequentie kan niet worden geschat): overgevoeligheidsreacties, waaronder zeldzame gevallen van bronchospasme, urticaria en angio-oedeem en zeer zeldzame gevallen van anafylactische reactie of shock; scleritis en parofthalmie; hypotensie (sommige patiënten hadden onderliggende risicofactoren); osteonecrose van de kaak; nierfunctiestoornis, met zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig was en zeldzame fatale gevallen bij patiënten met bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren; dehydratie secundair aan acutefasereacties.

Geselecteerde reacties beschreven in de SmPC van Aclasta:

• Acutefasereacties (studie naar postmenopauzale osteoporose): koorts 18,1%, myalgie 9,4%, griepachtige symptomen 7,8%, artralgie 6,8% en hoofdpijn 6,5%, meestal in de eerste 3 dagen, meestal licht tot matig en binnen 3 dagen verdwenen; ze kwamen minder vaak voor bij latere jaarlijkse doses.
• Atriumfibrilleren: in de pivotale fractuurstudie 2,5% (96 van 3.862) met Aclasta en 1,9% (75 van 3.852) met placebo; ernstig atriumfibrilleren 1,3% tegenover 0,6%. Het mechanisme is onbekend, en in de gepoolde osteoporosestudies waren de percentages vergelijkbaar (2,6% tegenover 2,1%).
• Hypocalciëmie: in osteoporosestudies had ongeveer 0,2% van de patiënten een opvallende daling van het serumcalcium (lager dan 1,87 mmol/l), bij niemand met symptomen; in studies bij de ziekte van Paget trad symptomatische hypocalciëmie op bij ongeveer 1%, allemaal verdwenen. Het kwam veel minder vaak voor na latere infusies.
• Osteonecrose van de kaak: in een studie met 7.736 patiënten werd het gemeld bij één met Aclasta behandelde en één met placebo behandelde patiënt; na het in de handel brengen zijn meer gevallen gemeld.

Zometa: in klinische studies werd het gegeven met veelgebruikte middelen tegen kanker, diuretica, antibiotica en analgetica zonder klinisch zichtbare interacties. Er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd. Zoledroninezuur vertoont geen noemenswaardige binding aan plasma-eiwitten en remt in vitro geen humane cytochroom P450-enzymen.

• Aminoglycosiden, calcitonine en lisdiuretica: deze kunnen het effect van bisfosfonaten versterken, waardoor het serumcalcium langer dan nodig wordt verlaagd. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Andere geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken: kunnen een synergistisch effect hebben en tot ernstige hypocalciëmie leiden.
• Andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen: met voorzichtigheid gebruiken, en letten op hypomagnesiëmie.
• Thalidomide: bij multipel myeloom kan het risico op nierdisfunctie hoger zijn wanneer Zometa met thalidomide wordt gecombineerd.
• Anti-angiogene geneesmiddelen: voorzichtigheid, omdat meer osteonecrose van de kaak is gezien wanneer ze samen worden gegeven.
• Andere bisfosfonaten en Aclasta: patiënten die Zometa gebruiken mogen niet tegelijkertijd Aclasta of een ander bisfosfonaat krijgen.

Aclasta: met voorzichtigheid gebruiken met andere geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden; gelijktijdige behandeling met diuretica is een risicofactor voor nierfunctiestoornis. Patiënten die Aclasta gebruiken mogen geen andere zoledroninezuurproducten krijgen die in de oncologie worden gebruikt, of een ander bisfosfonaat. Rubriek 4.5 van de SmPC van Aclasta geeft de volledige tekst.

Zometa mag alleen worden voorgeschreven en toegediend door zorgprofessionals met ervaring in het intraveneus toedienen van bisfosfonaten, en patiënten moeten de bijsluiter en de herinneringskaart voor de patiënt krijgen. Aclasta voor de ziekte van Paget mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de ziekte van Paget van het bot. Alle presentaties worden als intraveneus infuus toegediend. Patiënten moeten vóór de infusie goed gehydrateerd zijn, en bij Zometa ook erna.

Zometa: skeletgerelateerde voorvallen en hypercalciëmie

• Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (volwassenen en ouderen): 4 mg om de 3 tot 4 weken, met een orale calciumsuppletie van 500 mg en dagelijks 400 IE vitamine D. Het effect van de behandeling begint na 2–3 maanden, wat in overweging moet worden genomen bij de beslissing om botmetastasen te behandelen.
• Tumorgeïnduceerde hypercalciëmie (volwassenen en ouderen): een enkele dosis van 4 mg wanneer het voor albumine gecorrigeerde serumcalcium 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) of hoger is.
• Wijze van toediening: het poeder en oplosmiddel, na reconstitutie, en het concentraat worden elk verder verdund in 100 ml (zie rubriek 6.6 van de SmPC) en toegediend als één intraveneus infuus gedurende niet minder dan 15 minuten. Zometa mag niet worden gemengd met infusie-oplossingen die calcium of andere tweewaardige kationen bevatten, zoals Ringerlactaatoplossing, en wordt als één intraveneuze oplossing in een aparte infuuslijn gegeven. De afzonderlijke SmPC voor de oplossing van 4 mg/100 ml beschrijft de bereiding van die presentatie.

Zometa: nierfunctiestoornis en kinderen

• Tumorgeïnduceerde hypercalciëmie: bij ernstige nierfunctiestoornis moet behandeling pas worden overwogen na afweging van risico’s en voordelen. Patiënten met een serumcreatinine boven 400 µmol/l (4,5 mg/dl) waren uitgesloten van de studies; bij een serumcreatinine onder dat niveau is geen aanpassing nodig.
• Skeletgerelateerde voorvallen: serumcreatinine en creatinineklaring (Cockcroft–Gault) worden vóór de start gemeten. Behandeling wordt niet aanbevolen bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min); de studies sloten een serumcreatinine boven 265 µmol/l (3,0 mg/dl) uit. Bij lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–60 ml/min) is de aanbevolen dosis: boven 60 ml/min, 4,0 mg; 50–60 ml/min, 3,5 mg; 40–49 ml/min, 3,3 mg; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Deze doses beogen de blootstelling te bereiken die wordt gezien bij een creatinineklaring van 75 ml/min.
• Verlaagde doses: neem 4,4 ml voor 3,5 mg, 4,1 ml voor 3,3 mg of 3,8 ml voor 3,0 mg uit de gereconstitueerde oplossing (4 mg/5 ml) van het poeder of uit het concentraat. Verdun het opgetrokken volume in 100 ml steriele natriumchlorideoplossing 0,9% of glucoseoplossing 5% en dien toe gedurende niet minder dan 15 minuten.
• Controle: serumcreatinine wordt vóór elke dosis gemeten, en de behandeling wordt uitgesteld als de nierfunctie is verslechterd (in de studies een stijging van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l ten opzichte van een normaal uitgangscreatinine, of van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l ten opzichte van een afwijkend uitgangscreatinine). De behandeling werd pas hervat wanneer het creatinine weer binnen 10% van de uitgangswaarde lag, met dezelfde dosis als vóór de onderbreking.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 1 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld, en er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Aclasta: osteoporose en ziekte van Paget

• Voorbereiding van de patiënt: voldoende hydratie vóór de infusie, vooral bij mensen van 65 jaar of ouder en bij diegenen die diuretica gebruiken. Een adequate inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen.
• Osteoporose (postmenopauzale vrouwen, mannen en glucocorticoïdgeassocieerde osteoporose): één intraveneus infuus van 5 mg eenmaal per jaar. De optimale behandelduur is niet vastgesteld; de noodzaak om door te gaan moet regelmatig worden heroverwogen op basis van de voordelen en risico’s voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar of langer.
• Recente heupfractuur na licht trauma: dien het infuus ten minste twee weken na het herstel van de fractuur toe; vóór het eerste infuus wordt een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of als intramusculaire injectie, aanbevolen.
• Ziekte van Paget: één intraveneus infuus van 5 mg, met daarna ten minste 500 mg elementair calcium tweemaal daags gedurende ten minste 10 dagen. Bij patiënten met een recidief bestaat herbehandeling uit nog een infuus van 5 mg na een interval van een jaar of langer; gegevens over herbehandeling zijn beperkt.
• Infusie: een enkele dosis mag niet meer dan 5 mg bedragen en het infuus moet ten minste 15 minuten duren.
• Nierfunctiestoornis: gecontra-indiceerd als de creatinineklaring lager is dan 35 ml/min; geen aanpassing bij 35 ml/min of hoger. Leverfunctiestoornis: geen aanpassing vereist. De SmPC van Aclasta geeft de details voor ouderen en voor kinderen.

Dezelfde werkzame stof in beide producten

Zometa en Aclasta bevatten dezelfde werkzame stof. Een patiënt die met het ene wordt behandeld, mag niet tegelijkertijd het andere of een ander bisfosfonaat krijgen, omdat de gecombineerde effecten onbekend zijn.

Hydratie en metabole controle

Patiënten moeten vóór elke infusie adequaat gehydrateerd zijn. Bij Zometa moet overhydratie worden vermeden bij patiënten met een risico op hartfalen, en worden serumcalcium, -fosfaat en -magnesium zorgvuldig gecontroleerd nadat de behandeling is gestart; kortdurende suppletie kan nodig zijn bij hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie. Patiënten met onbehandelde hypercalciëmie hebben over het algemeen een zekere nierfunctiestoornis, dus zorgvuldige controle van de nierfunctie moet worden overwogen.

Nierfunctiestoornis

• Zometa: nierdisfunctie is gemeld. Risicofactoren zijn dehydratie, bestaande nierfunctiestoornis, meerdere cycli van Zometa of andere bisfosfonaten, en andere nefrotoxische geneesmiddelen. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld na de eerste of een enkele dosis van 4 mg, en het serumcreatinine kan stijgen bij chronisch gebruik. Het creatinine wordt vóór elke dosis beoordeeld, en de behandeling wordt uitgesteld als de nierfunctie verslechtert. Gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige nierfunctiestoornis.
• Aclasta: gecontra-indiceerd als de creatinineklaring lager is dan 35 ml/min. Nierfunctiestoornis is opgetreden na Aclasta, zelfs na een enkele dosis, vooral bij bestaande nierdisfunctie of risico’s zoals hoge leeftijd, nefrotoxische geneesmiddelen, behandeling met diuretica of dehydratie na de infusie; nierfalen waarvoor dialyse nodig was, of met fatale afloop, is zelden opgetreden. De creatinineklaring wordt vóór elke dosis berekend uit het werkelijke lichaamsgewicht met de formule van Cockcroft–Gault, en bij patiënten met een risico moet controle van het serumcreatinine worden overwogen.

Leverinsufficiëntie

Bij Zometa zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar bij ernstige leverinsufficiëntie, dus er kan geen specifieke aanbeveling worden gedaan. Bij Aclasta is geen dosisaanpassing nodig bij leverfunctiestoornis.

Hypocalciëmie

• Zometa: hypocalciëmie is gemeld; hartritmestoornissen en neurologische voorvallen (convulsies, hypo-esthesie, tetanie) zijn opgetreden na ernstige hypocalciëmie, soms met ziekenhuisopname en in sommige gevallen levensbedreigend. Het serumcalcium moet worden gemeten en hypocalciëmie gecorrigeerd voordat de behandeling start, en patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D krijgen.
• Aclasta: bestaande hypocalciëmie moet vóór de behandeling worden behandeld met calcium en vitamine D, en ook andere stoornissen van het mineraalmetabolisme (bijvoorbeeld verminderde bijschildklierreserve of intestinale calciummalabsorptie) moeten worden behandeld. Bij de ziekte van Paget is de botombouw hoog en kan zich een voorbijgaande, soms symptomatische hypocalciëmie ontwikkelen, meestal het grootst binnen de eerste 10 dagen; het serumcalcium moet vóór het infuus worden gemeten en patiënten moeten over de symptomen worden geïnformeerd.

Osteonecrose van de kaak en van andere plaatsen

• Osteonecrose van de kaak (ONJ) is soms gemeld in klinische studies met Zometa, met meer meldingen na het in de handel brengen bij gevorderde borstkanker en multipel myeloom, en na het in de handel brengen van Aclasta bij osteoporose.
• Het starten van de behandeling, of van een nieuwe kuur, moet worden uitgesteld bij patiënten met niet-genezen open wonden van de weke delen in de mond (bij Zometa, behalve in medische noodgevallen). Bij patiënten met risicofactoren worden vóór de behandeling een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele beoordeling van voordeel en risico aanbevolen: een krachtig, parenteraal gegeven bisfosfonaat en cumulatieve dosis; kanker, anemie, coagulopathieën, infectie of roken; chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie van hoofd en hals of corticosteroïden; en slechte mondhygiëne, parodontale ziekte, slecht passende gebitsprothesen, een voorgeschiedenis van gebitsziekte of invasieve tandheelkundige ingrepen zoals het trekken van een tand.
• Patiënten moeten een goede mondhygiëne houden, routinematige tandheelkundige controles laten uitvoeren en elk mondsymptoom onmiddellijk melden (loszittende tanden, pijn, zwelling, zweren die niet genezen, afscheiding). Invasieve tandheelkundige ingrepen mogen alleen na zorgvuldige overweging worden gedaan en moeten dicht bij een infusie worden vermeden; bij ONJ kan een tandheelkundige operatie de aandoening verergeren. Als ONJ ontstaat, wordt een behandelplan opgesteld met een tandarts of kaakchirurg met ervaring met ONJ, en moet een tijdelijke onderbreking van de behandeling worden overwogen.
• Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij bisfosfonaten, vooral na langdurige behandeling (risicofactoren zijn onder meer steroïden, chemotherapie, lokale infectie of trauma); overweeg het bij patiënten met oorklachten zoals chronische oorontstekingen. Osteonecrose op andere plaatsen, waaronder de heup en het femur, is sporadisch gemeld, vooral bij volwassen kankerpatiënten die met Zometa werden behandeld.

Atypische femurfracturen

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen zijn gemeld bij bisfosfonaten, vooral bij mensen die langdurig voor osteoporose worden behandeld. Ze treden op na minimaal of zonder trauma, kunnen weken tot maanden worden voorafgegaan door pijn in het bovenbeen of de lies, zijn vaak bilateraal en kunnen slecht genezen. Na een fractuur van de femurschacht moet het andere femur worden onderzocht. Patiënten moeten pijn in het bovenbeen, de heup of de lies melden en worden beoordeeld op een onvolledige femurfractuur; het stoppen van het bisfosfonaat moet worden overwogen terwijl een vermoede fractuur wordt beoordeeld.

Musculoskeletale pijn

Ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- of spierpijn is niet vaak gemeld bij bisfosfonaten, waaronder Zometa en Aclasta. Bij Zometa begon het van één dag tot enkele maanden na de start van de behandeling; de meeste patiënten knapten op na het stoppen, en sommigen kregen de pijn opnieuw wanneer ze opnieuw met Zometa of een ander bisfosfonaat werden behandeld.

Acutefasereactie

Koorts, myalgie, griepachtige symptomen, artralgie en hoofdpijn kunnen op Aclasta volgen, meestal binnen drie dagen, en kunnen soms ernstig of langdurig zijn. Paracetamol of ibuprofen kort na het infuus kan ze verminderen. Het is raadzaam Aclasta uit te stellen als de patiënt klinisch onstabiel is door een acute medische aandoening en een acutefasereactie problematisch zou kunnen zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zometa: er zijn onvoldoende gegevens over zwangere vrouwen; dierstudies tonen reproductietoxiciteit en het risico voor mensen is onbekend. Zometa mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, en vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd het te vermijden. Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk terechtkomt; Zometa is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Bij ratten werden effecten op de vruchtbaarheid gemaskeerd door overdreven farmacologische effecten (peripartum hypocalciëmie, moeilijke bevalling, vroegtijdig einde van de studie), waardoor een effect op de vruchtbaarheid bij mensen niet kon worden bepaald.
• Aclasta: niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden, en gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens over zwangere vrouwen; dierstudies toonden reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, en het risico voor mensen is onbekend.

Natrium

Zometa bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dus is in wezen natriumvrij; als natriumchloride 0,9% voor de verdunning wordt gebruikt, is de natriumdosis hoger. Aclasta bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per fles van 100 ml.

Effect op het rijden

Bij Zometa kunnen bijwerkingen zoals duizeligheid en somnolentie het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen beïnvloeden, dus voorzichtigheid is geboden.

Zometa poeder en oplosmiddel, Zometa concentraat van 4 mg/5 ml en Aclasta vereisen geen speciale bewaarcondities, dus er is geen koude keten nodig. De afzonderlijke SmPC voor Zometa oplossing van 4 mg/100 ml geeft de bewaarcondities van die presentatie. Zie Houdbaarheid voor gereconstitueerde, verdunde en geopende oplossingen.

• Zometa poeder en oplosmiddel: 3 jaar. Na reconstitutie en verdunning moet de oplossing uit microbiologisch oogpunt onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden die normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C. De gekoelde oplossing wordt daarna op kamertemperatuur gebracht voordat ze wordt toegediend.
• Zometa concentraat van 4 mg/5 ml: 3 jaar. Na verdunning geldt hetzelfde: onmiddellijk gebruiken, of normaal niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C, en dan op kamertemperatuur brengen vóór toediening.
• Aclasta: 3 jaar voor de ongeopende fles. Na opening moet het product uit microbiologisch oogpunt onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden die normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C.
• Zometa oplossing van 4 mg/100 ml: zie de bijbehorende SmPC.

Alleen op recept (Rx). Zometa wordt voorgeschreven en toegediend door zorgprofessionals met ervaring in intraveneuze bisfosfonaten, en Aclasta voor de ziekte van Paget door artsen met ervaring in de behandeling van die ziekte. Beide zijn intraveneuze infusen die door zorgprofessionals worden toegediend, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient. Er is geen koude keten nodig.