Kwas zoledronowy

Kwas zoledronowy jest bisfosfonianem trzeciej generacji zawierającym azot. Działa głównie na kość, gdzie hamuje osteoklastyczną resorpcję kości; w długotrwałych badaniach na zwierzętach robił to bez niekorzystnego wpływu na tworzenie kości, mineralizację ani właściwości mechaniczne. Ta sama substancja czynna jest stosowana w dwóch dawkach: 4 mg u pacjentów z nowotworem zajmującym kości (Zometa) i 5 mg w osteoporozie i chorobie Pageta kości (Aclasta).

Mechanizm działania

• Ukierunkowanie na kość: bisfosfoniany mają duże powinowactwo do zmineralizowanej kości i wiążą się z hydroksyapatytem. Resorpcja kości przez osteoklasty zakwasza powierzchnię kości i uwalnia związany lek, który następnie jest pobierany przez osteoklast.
• Hamowanie osteoklastów: bisfosfoniany zawierające azot hamują enzymy szlaku mewalonianowego, w tym syntazę difosforanu farnezylu. Zapobiega to prenylacji białek wiążących GTP, takich jak Rap1, zaburza ich funkcję i może prowadzić do apoptozy. W SmPC Zometa podano, że dokładny mechanizm molekularny hamowania aktywności osteoklastów nadal nie jest jasny.
• Właściwości przeciwnowotworowe (przedkliniczne): u zwierząt mniejsza resorpcja kości zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego tak, że jest ono mniej sprzyjające wzrostowi nowotworu, a obserwowano także działanie przeciwangiogenne i przeciwbólowe. In vitro kwas zoledronowy hamował proliferację osteoblastów, wykazywał bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, działał synergistycznie z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz zmniejszał adhezję i inwazję komórek nowotworowych.
• Działanie kliniczne w nowotworach: w pierwszym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo (rak gruczołu krokowego) dawka 4 mg zmniejszyła odsetek pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem kostnym (SRE), opóźniła o ponad 5 miesięcy medianę czasu do pierwszego SRE i obniżyła wskaźnik zachorowalności kostnej. Analiza zdarzeń wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka SRE w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka

Poniższe dane pochodzą z SmPC Zometa (64 pacjentów z przerzutami do kości, którym podawano 2, 4, 8 lub 16 mg w infuzjach trwających 5 lub 15 minut; parametry nie zależały od dawki).

• Wchłanianie i dystrybucja: podawany dożylnie. Stężenia w osoczu osiągają szczyt na końcu infuzji, spadają poniżej 10% szczytu po 4 godzinach i poniżej 1% po 24 godzinach, a następnie pozostają bardzo niskie (nie więcej niż 0,1% szczytu przed kolejną dawką 28 dni później). Kwas zoledronowy in vitro nie wykazuje istotnego wiązania z białkami osocza; część dawki niewydalona z moczem jest związana głównie z tkanką kostną.
• Metabolizm: nie ulega metabolizmowi (brak biotransformacji) i nie hamuje in vitro ludzkich enzymów cytochromu P450.
• Eliminacja: trójfazowa. Po szybkim dwufazowym spadku (okresy półtrwania 0,24 i 1,87 godziny) następuje długi końcowy okres półtrwania wynoszący 146 godzin. W ciągu pierwszych 24 godzin 39 ± 16% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; pozostała część związana z kością uwalnia się bardzo powoli i również opuszcza organizm przez nerki. Całkowity klirens ustrojowy wynosi 5,04 ± 2,5 l/h, nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem płci, wieku, rasy ani masy ciała. Nie stwierdzono kumulacji przy dawkach co 28 dni. Wydłużenie infuzji z 5 do 15 minut obniżyło stężenie na końcu infuzji o 30%, ale nie zmieniło pola pod krzywą.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens nerkowy jest zgodny z klirensem kreatyniny (około 75 ± 33% jego wartości; średni klirens kreatyniny 84 ± 29 ml/min, zakres od 22 do 143, u 64 pacjentów), a przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek stosuje się zmniejszone dawki (patrz Podawanie i dawkowanie). Brak danych farmakokinetycznych w hiperkalcemii lub niewydolności wątroby; dane ze zwierząt (poniżej 3% dawki w kale) sugerują, że czynność wątroby nie odgrywa istotnej roli. Zmienność między pacjentami jest duża.

Zometa (4 mg) jest wskazana u dorosłych w:

• Zaawansowane nowotwory złośliwe zajmujące kości: zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, napromienianie lub operacja kości albo hiperkalcemia indukowana przez nowotwór).
• Hiperkalcemia indukowana przez nowotwór (TIH): leczenie.

SmPC dla proszku i rozpuszczalnika oraz dla koncentratu podają te dwa wskazania. Informacja o produkcie Zometa zawiera także odrębną SmPC dla roztworu do infuzji 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) jest wskazana w:

• Osteoporoza: leczenie u kobiet po menopauzie i u dorosłych mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań, w tym u pacjentów z niedawnym niskoenergetycznym złamaniem biodra.
• Osteoporoza związana z długotrwałą ogólnoustrojową terapią glikokortykosteroidami: leczenie u kobiet po menopauzie i u dorosłych mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań.
• Choroba Pageta kości: leczenie u dorosłych.

• Zometa: nadwrażliwość na kwas zoledronowy, inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; karmienie piersią.
• Aclasta: nadwrażliwość na kwas zoledronowy, jakikolwiek bisfosfonian lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; hipokalcemia; ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 35 ml/min; ciąża i karmienie piersią.

SmPC Zometa i Aclasta mają osobne tabele działań niepożądanych, podsumowane poniżej oddzielnie.

Zometa (4 mg)

W ciągu trzech dni po dawce Zometa często zgłaszana jest reakcja ostrej fazy z bólem kości, gorączką, zmęczeniem, bólem stawów, bólem mięśni, dreszczami i zapaleniem stawów z obrzękiem stawów; objawy te zwykle ustępują w ciągu kilku dni. Ważne zidentyfikowane zagrożenia to zaburzenie czynności nerek, martwica kości szczęki lub żuchwy, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja i śródmiąższowa choroba płuc. Częstości pochodzą z badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, głównie po przewlekłym leczeniu dawką 4 mg.

Bardzo częste (≥1/10): hipofosfatemia.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, ból głowy, zapalenie spojówek, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, ból kości, ból mięśni, ból stawów, uogólniony ból, zaburzenia czynności nerek, gorączka, zespół grypopodobny (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i nagłe zaczerwienienie twarzy), zwiększone stężenie kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): małopłytkowość, leukopenia, reakcja nadwrażliwości, lęk, zaburzenia snu, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, nadwrażliwość czuciowa, drżenie, senność, niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie prowadzące do omdlenia lub zapaści krążeniowej, duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie się, skurcze mięśni, martwica kości szczęki lub żuchwy, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz, osłabienie, obrzęk obwodowy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, podrażnienie, obrzęk, stwardnienie), ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja lub wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, hipomagnezemia, hipokaliemia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): pancytopenia, obrzęk naczynioruchowy, splątanie, zapalenie błony naczyniowej oka, bradykardia, zaburzenia rytmu serca (wtórne do hipokalcemii), śródmiąższowa choroba płuc, nabyty zespół Fanconiego, zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy, hiperkaliemia, hipernatremia.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii), zapalenie nadtwardówki, martwica kości zewnętrznego przewodu słuchowego (działanie niepożądane typowe dla klasy bisfosfonianów) oraz innych miejsc, w tym kości udowej i biodra.

Częstość nieznana: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Aclasta (5 mg)

Działania niepożądane wystąpiły u 44,7%, 16,7% i 10,2% pacjentów po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji. Po pierwszej infuzji najczęstsze były gorączka (17,1%), ból mięśni (7,8%), choroba grypopodobna (6,7%), ból głowy (5,1%) i ból stawów (4,8%), czyli reakcje ostrej fazy opisane w części Specjalne ostrzeżenia.

Bardzo częste (≥1/10): gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): hipokalcemia (częsta tylko w chorobie Pageta), ból głowy, zawroty głowy, przekrwienie oka, migotanie przedsionków, nudności, wymioty, biegunka, ból mięśni, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból kończyny, choroba grypopodobna, dreszcze, zmęczenie, osłabienie, ból, złe samopoczucie, reakcja w miejscu infuzji, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): grypa, zapalenie nosogardła, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, bezsenność, letarg, parestezje, senność, drżenie, omdlenie, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, ból oka, zawroty głowy (vertigo), kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, kaszel, duszność, niestrawność, ból w górnej części brzucha, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, zaparcie, suchość w ustach, zapalenie przełyku, ból zęba, zapalenie żołądka (obserwowane u pacjentów przyjmujących także glikokortykosteroidy), wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, rumień, ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, częstomocz, białkomocz, obrzęk obwodowy, pragnienie, reakcja ostrej fazy, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zmniejszone stężenie wapnia we krwi.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): hipofosfatemia, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówki, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane typowe dla klasy bisfosfonianów zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): martwica kości zewnętrznego przewodu słuchowego (działanie niepożądane typowe dla klasy bisfosfonianów).

Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu; częstości nie można oszacować): reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego oraz bardzo rzadkie przypadki reakcji lub wstrząsu anafilaktycznego; zapalenie twardówki i parofthalmia; niedociśnienie tętnicze (u niektórych pacjentów występowały podstawowe czynniki ryzyka); martwica kości szczęki lub żuchwy; zaburzenia czynności nerek, z rzadkimi przypadkami niewydolności nerek wymagającej dializy i rzadkimi przypadkami zakończonymi zgonem u pacjentów z istniejącą dysfunkcją nerek lub innymi czynnikami ryzyka; odwodnienie wtórne do reakcji ostrej fazy.

Wybrane reakcje opisane w SmPC Aclasta:

• Reakcje ostrej fazy (badanie w osteoporozie pomenopauzalnej): gorączka 18,1%, ból mięśni 9,4%, objawy grypopodobne 7,8%, ból stawów 6,8% i ból głowy 6,5%, głównie w pierwszych 3 dniach, w większości łagodne do umiarkowanych i ustępujące w ciągu 3 dni; były rzadsze przy kolejnych dawkach rocznych.
• Migotanie przedsionków: w kluczowym badaniu dotyczącym złamań 2,5% (96 z 3862) w grupie Aclasta i 1,9% (75 z 3852) w grupie placebo; ciężkie migotanie przedsionków 1,3% wobec 0,6%. Mechanizm jest nieznany, a w połączonych badaniach w osteoporozie częstości były porównywalne (2,6% wobec 2,1%).
• Hipokalcemia: w badaniach w osteoporozie u około 0,2% pacjentów wystąpiło wyraźne obniżenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,87 mmol/l), przy czym u żadnego z nich nie było objawów; w badaniach w chorobie Pageta objawowa hipokalcemia wystąpiła u około 1%, wszystkie przypadki ustąpiły. Była znacznie rzadsza po kolejnych infuzjach.
• Martwica kości szczęki lub żuchwy: w badaniu z udziałem 7736 pacjentów zgłoszono ją u jednego pacjenta leczonego Aclasta i jednego pacjenta otrzymującego placebo; po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kolejne przypadki.

Zometa: w badaniach klinicznych podawano go z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi bez klinicznie widocznych interakcji. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych interakcji. Kwas zoledronowy nie wykazuje istotnego wiązania z białkami osocza i nie hamuje in vitro ludzkich enzymów cytochromu P450.

• Aminoglikozydy, kalcytonina i diuretyki pętlowe: mogą nasilać działanie bisfosfonianów, obniżając stężenie wapnia w surowicy na dłużej, niż jest to wymagane. Stosować ostrożnie.
• Inne leki powodujące hipokalcemię: mogą działać synergistycznie i prowadzić do ciężkiej hipokalcemii.
• Inne leki potencjalnie nefrotoksyczne: stosować ostrożnie i kontrolować, czy nie występuje hipomagnezemia.
• Talidomid: w szpiczaku mnogim ryzyko dysfunkcji nerek może być większe, gdy Zometa jest łączona z talidomidem.
• Leki przeciwangiogenne: ostrożność, ponieważ przy jednoczesnym podawaniu obserwowano więcej przypadków martwicy kości szczęki lub żuchwy.
• Inne bisfosfoniany i Aclasta: pacjenci leczeni Zometa nie powinni jednocześnie otrzymywać Aclasta ani żadnego innego bisfosfonianu.

Aclasta: stosować ostrożnie z innymi lekami, które mogą wpływać na czynność nerek; jednoczesne leczenie diuretykami jest czynnikiem ryzyka zaburzeń czynności nerek. Pacjentom leczonym Aclasta nie należy podawać innych produktów z kwasem zoledronowym stosowanych w onkologii ani żadnego innego bisfosfonianu. Pełny tekst podaje punkt 4.5 SmPC Aclasta.

Zometa musi być przepisywana i podawana wyłącznie przez pracowników ochrony zdrowia doświadczonych w dożylnym podawaniu bisfosfonianów, a pacjenci powinni otrzymać ulotkę i kartę przypominającą dla pacjenta. Aclasta w chorobie Pageta powinna być przepisywana wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby Pageta kości. Wszystkie postacie podaje się w infuzji dożylnej. Pacjenci muszą być dobrze nawodnieni przed infuzją, a w przypadku Zometa także po niej.

Zometa: zdarzenia kostne i hiperkalcemia

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (dorośli i osoby w podeszłym wieku): 4 mg co 3 do 4 tygodni, z doustnym suplementem wapnia 500 mg i 400 j.m. witaminy D na dobę. Efekt leczenia zaczyna się po 2–3 miesiącach, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu przerzutów do kości.
• Hiperkalcemia indukowana przez nowotwór (dorośli i osoby w podeszłym wieku): pojedyncza dawka 4 mg, gdy stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminy wynosi 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) lub więcej.
• Sposób podawania: proszek z rozpuszczalnikiem po rekonstytucji oraz koncentrat rozcieńcza się dodatkowo w 100 ml (patrz punkt 6.6 SmPC) i podaje w jednej infuzji dożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut. Zometa nie może być mieszana z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak płyn Ringera z mleczanami, i jest podawana jako pojedynczy roztwór dożylny osobnym przewodem infuzyjnym. Odrębna SmPC dla roztworu 4 mg/100 ml opisuje przygotowanie tej postaci.

Zometa: zaburzenia czynności nerek i dzieci

• Hiperkalcemia indukowana przez nowotwór: w ciężkich zaburzeniach czynności nerek leczenie należy rozważyć dopiero po rozważeniu ryzyka i korzyści. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 400 µmol/l (4,5 mg/dl) byli wykluczeni z badań; przy stężeniu kreatyniny w surowicy poniżej tego poziomu dostosowanie dawki nie jest potrzebne.
• Zdarzenia kostne: przed rozpoczęciem leczenia oznacza się stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny (Cockcrofta–Gaulta). Leczenie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min); z badań wykluczano stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 265 µmol/l (3,0 mg/dl). W łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka wynosi: powyżej 60 ml/min — 4,0 mg; 50–60 ml/min — 3,5 mg; 40–49 ml/min — 3,3 mg; 30–39 ml/min — 3,0 mg. Dawki te mają zapewnić ekspozycję obserwowaną przy klirensie kreatyniny 75 ml/min.
• Zmniejszone dawki: pobrać 4,4 ml dla 3,5 mg, 4,1 ml dla 3,3 mg lub 3,8 ml dla 3,0 mg ze zrekonstytuowanego roztworu (4 mg/5 ml) proszku lub z koncentratu. Pobraną objętość rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu chlorku sodu 0,9% lub roztworu glukozy 5% i podawać nie krócej niż 15 minut.
• Monitorowanie: stężenie kreatyniny w surowicy oznacza się przed każdą dawką, a leczenie wstrzymuje się, jeśli czynność nerek uległa pogorszeniu (w badaniach wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l od prawidłowego wyjściowego stężenia kreatyniny albo o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l od nieprawidłowego wyjściowego stężenia). Leczenie wznawiano dopiero wtedy, gdy stężenie kreatyniny wróciło do zakresu 10% wartości wyjściowej, w tej samej dawce co przed przerwą.
• Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku od 1 do 17 lat nie zostały ustalone i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Aclasta: osteoporoza i choroba Pageta

• Przygotowanie pacjenta: odpowiednie nawodnienie przed infuzją, zwłaszcza u osób w wieku 65 lat lub starszych oraz przyjmujących diuretyki. Zalecane jest odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D.
• Osteoporoza (kobiety po menopauzie, mężczyźni i osteoporoza związana z glikokortykosteroidami): pojedyncza infuzja dożylna 5 mg raz w roku. Optymalny czas leczenia nie został ustalony; potrzebę kontynuacji należy regularnie oceniać na podstawie korzyści i ryzyka dla danego pacjenta, zwłaszcza po 5 latach lub dłużej.
• Niedawne niskoenergetyczne złamanie biodra: infuzję podać co najmniej dwa tygodnie po zespoleniu złamania; przed pierwszą infuzją zaleca się dawkę nasycającą 50 000 do 125 000 j.m. witaminy D, doustnie lub we wstrzyknięciu domięśniowym.
• Choroba Pageta: pojedyncza infuzja dożylna 5 mg, a następnie co najmniej 500 mg wapnia elementarnego dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. U pacjentów, u których wystąpi nawrót, ponowne leczenie polega na kolejnej infuzji 5 mg po odstępie co najmniej roku; dane dotyczące ponownego leczenia są ograniczone.
• Infuzja: pojedyncza dawka nie może przekraczać 5 mg, a infuzja musi trwać co najmniej 15 minut.
• Zaburzenia czynności nerek: przeciwwskazane, jeśli klirens kreatyniny jest poniżej 35 ml/min; bez dostosowania dawki przy 35 ml/min lub więcej. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest wymagane. SmPC Aclasta podaje szczegóły dla osób w podeszłym wieku i dla dzieci.

Ta sama substancja czynna w obu produktach

Zometa i Aclasta zawierają tę samą substancję czynną. Pacjentowi leczonemu jednym z nich nie należy jednocześnie podawać drugiego ani żadnego innego bisfosfonianu, ponieważ skutki łącznego stosowania nie są znane.

Nawodnienie i kontrola metaboliczna

Pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni przed każdą infuzją. W przypadku Zometa należy unikać przewodnienia u pacjentów zagrożonych niewydolnością serca, a stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy są dokładnie monitorowane po rozpoczęciu leczenia; w hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii mogą być potrzebne krótkotrwałe suplementy. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają zwykle pewne zaburzenia czynności nerek, dlatego należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek

• Zometa: zgłaszano dysfunkcję nerek. Czynniki ryzyka to odwodnienie, istniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle Zometa lub innych bisfosfonianów oraz inne leki nefrotoksyczne. Pogorszenie czynności nerek, postęp do niewydolności nerek i dializę zgłaszano po pierwszej lub pojedynczej dawce 4 mg, a stężenie kreatyniny w surowicy może rosnąć przy przewlekłym stosowaniu. Stężenie kreatyniny ocenia się przed każdą dawką, a leczenie wstrzymuje się, jeśli czynność nerek się pogarsza. Stosowanie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek.
• Aclasta: przeciwwskazana, jeśli klirens kreatyniny jest poniżej 35 ml/min. Zaburzenia czynności nerek występowały po Aclasta, nawet po pojedynczej dawce, zwłaszcza przy istniejącej dysfunkcji nerek lub takich zagrożeniach jak podeszły wiek, leki nefrotoksyczne, leczenie diuretykami lub odwodnienie po infuzji; niewydolność nerek wymagająca dializy lub zakończona zgonem występowała rzadko. Klirens kreatyniny oblicza się z rzeczywistej masy ciała wzorem Cockcrofta–Gaulta przed każdą dawką, a u pacjentów zagrożonych należy rozważyć monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy.

Niewydolność wątroby

W przypadku Zometa dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące ciężkiej niewydolności wątroby, więc nie można podać szczegółowego zalecenia. W przypadku Aclasta dostosowanie dawki nie jest wymagane przy zaburzeniach czynności wątroby.

Hipokalcemia

• Zometa: zgłaszano hipokalcemię; po ciężkiej hipokalcemii występowały zaburzenia rytmu serca i zdarzenia neurologiczne (drgawki, niedoczulica, tężyczka), czasem wymagające hospitalizacji, a w niektórych przypadkach zagrażające życiu. Przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać hipokalcemię, a pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość wapnia i witaminy D.
• Aclasta: istniejącą hipokalcemię należy leczyć wapniem i witaminą D przed rozpoczęciem leczenia, a także należy leczyć inne zaburzenia metabolizmu mineralnego (na przykład zmniejszoną rezerwę przytarczyc lub zaburzone wchłanianie wapnia w jelitach). W chorobie Pageta obrót kostny jest duży i może rozwinąć się przemijająca, czasem objawowa hipokalcemia, zwykle największa w ciągu pierwszych 10 dni; stężenie wapnia w surowicy należy zmierzyć przed infuzją, a pacjentów poinformować o objawach.

Martwica kości szczęki lub żuchwy i innych miejsc

• Martwicę kości szczęki lub żuchwy (ONJ) zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych Zometa, z większą liczbą zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu w zaawansowanym raku piersi i szpiczaku mnogim oraz po wprowadzeniu do obrotu Aclasta w osteoporozie.
• Rozpoczęcie leczenia lub nowego cyklu należy opóźnić u pacjentów z niezagojonymi otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej (w przypadku Zometa, z wyjątkiem nagłych przypadków medycznych). U pacjentów z czynnikami ryzyka przed leczeniem zaleca się badanie stomatologiczne z profilaktyką stomatologiczną oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka: silny bisfosfonian podawany pozajelitowo i dawka skumulowana; nowotwór, niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie lub palenie tytoniu; chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi lub kortykosteroidy; oraz zła higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie lub inwazyjne zabiegi stomatologiczne, takie jak usunięcie zęba.
• Pacjenci powinni dbać o dobrą higienę jamy ustnej, regularnie kontrolować stan uzębienia i natychmiast zgłaszać wszelkie objawy w jamie ustnej (rozchwiane zęby, ból, obrzęk, niegojące się owrzodzenia, wydzielina). Inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać tylko po starannym rozważeniu i unikać ich w pobliżu infuzji; w ONJ zabieg stomatologiczny może pogorszyć stan. Jeśli rozwinie się ONJ, ustala się plan postępowania z dentystą lub chirurgiem szczękowym doświadczonym w ONJ i należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia.
• Martwicę kości zewnętrznego przewodu słuchowego zgłaszano w związku z bisfosfonianami, głównie po długotrwałej terapii (czynniki ryzyka obejmują steroidy, chemioterapię, miejscowe zakażenie lub uraz); należy ją rozważyć u pacjentów z objawami ze strony ucha, takimi jak przewlekłe zakażenia ucha. Martwicę kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszano sporadycznie, głównie u dorosłych pacjentów z nowotworem leczonych Zometa.

Nietypowe złamania kości udowej

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej zgłaszano w związku z bisfosfonianami, głównie u osób leczonych długotrwale z powodu osteoporozy. Występują po minimalnym urazie lub bez urazu, mogą być poprzedzone przez tygodnie lub miesiące bólem uda lub pachwiny, często są obustronne i mogą słabo się goić. Po złamaniu trzonu kości udowej należy zbadać drugą kość udową. Pacjenci powinni zgłaszać ból uda, biodra lub pachwiny i być oceniani pod kątem niepełnego złamania kości udowej; podczas oceny podejrzewanego złamania należy rozważyć odstawienie bisfosfonianu.

Ból mięśniowo-szkieletowy

W przypadku bisfosfonianów, w tym Zometa i Aclasta, niezbyt często zgłaszano silny i czasem uniemożliwiający funkcjonowanie ból kości, stawów lub mięśni. W przypadku Zometa zaczynał się od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia; u większości pacjentów następowała poprawa po odstawieniu, a u niektórych ból powracał po ponownym leczeniu Zometa lub innym bisfosfonianem.

Reakcja ostrej fazy

Gorączka, ból mięśni, objawy grypopodobne, ból stawów i ból głowy mogą wystąpić po Aclasta, głównie w ciągu trzech dni, i czasem mogą być ciężkie lub przedłużone. Paracetamol lub ibuprofen podany krótko po infuzji może je zmniejszyć. Zaleca się odroczenie Aclasta, jeśli pacjent jest klinicznie niestabilny z powodu ostrego stanu chorobowego i reakcja ostrej fazy mogłaby stanowić problem.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Zometa: brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na reprodukcję, a ryzyko dla ludzi jest nieznane. Zometa nie powinna być stosowana w ciąży, a kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie jej. Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka kobiecego; Zometa jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. U szczurów wpływ na płodność został zamaskowany przez nadmierne działania farmakologiczne (hipokalcemia okołoporodowa, trudny poród, wczesne zakończenie badania), więc nie udało się określić wpływu na płodność u ludzi.
• Aclasta: niezalecana u kobiet w wieku rozrodczym i przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią. Brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe, a ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Sód

Zometa zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli jest zasadniczo wolna od sodu; jeśli do rozcieńczenia użyto chlorku sodu 0,9%, dawka sodu jest większa. Aclasta zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w butelce 100 ml.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

W przypadku Zometa działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dlatego konieczna jest ostrożność.

Zometa proszek i rozpuszczalnik, Zometa koncentrat 4 mg/5 ml oraz Aclasta nie wymagają specjalnych warunków przechowywania, więc łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Odrębna SmPC dla roztworu Zometa 4 mg/100 ml podaje warunki przechowywania tej postaci. Dla roztworów zrekonstytuowanych, rozcieńczonych i otwartych patrz Okres ważności.

• Zometa proszek i rozpuszczalnik: 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy zużyć natychmiast z mikrobiologicznego punktu widzenia; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Schłodzony roztwór przed podaniem doprowadza się do temperatury pokojowej.
• Zometa koncentrat 4 mg/5 ml: 3 lata. Po rozcieńczeniu obowiązuje to samo: zużyć natychmiast lub zwykle nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, następnie przed podaniem doprowadzić do temperatury pokojowej.
• Aclasta: 3 lata dla nieotwartej butelki. Po otwarciu z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.
• Zometa roztwór 4 mg/100 ml: patrz jego SmPC.

Wyłącznie na receptę (Rx). Zometa jest przepisywana i podawana przez pracowników ochrony zdrowia doświadczonych w dożylnych bisfosfonianach, a Aclasta w chorobie Pageta przez lekarzy doświadczonych w leczeniu tej choroby. Oba leki są infuzjami dożylnymi podawanymi przez pracowników ochrony zdrowia, więc są dostarczane do szpitala lub przychodni, które je podają. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny.