Acide zolédronique

L’acide zolédronique est un bisphosphonate azoté de troisième génération. Il agit principalement sur l’os, où il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique ; dans des études animales à long terme, il l’a fait sans effet indésirable sur la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques. La même substance active est utilisée à deux doses : 4 mg chez les patients atteints d’un cancer avec atteinte osseuse (Zometa) et 5 mg dans l’ostéoporose et la maladie osseuse de Paget (Aclasta).

Mécanisme d’action

• Ciblage de l’os : les bisphosphonates ont une forte affinité pour l’os minéralisé et se fixent à l’hydroxyapatite. La résorption osseuse par les ostéoclastes acidifie la surface osseuse et libère le médicament fixé, que l’ostéoclaste capte ensuite.
• Inhibition des ostéoclastes : les bisphosphonates azotés inhibent des enzymes de la voie du mévalonate, notamment la farnésyl diphosphate synthase. Cela empêche la prénylation de protéines liant le GTP comme Rap1, perturbe leur fonction et peut conduire à l’apoptose. Le RCP de Zometa indique que le mécanisme moléculaire précis de l’inhibition de l’activité ostéoclastique reste incertain.
• Propriétés antitumorales (précliniques) : chez l’animal, une moindre résorption osseuse modifie le microenvironnement de la moelle osseuse de sorte qu’il est moins favorable à la croissance tumorale, et une activité anti-angiogénique et antalgique a été observée. In vitro, l’acide zolédronique a inhibé la prolifération des ostéoblastes, a eu des effets cytostatiques et pro-apoptotiques directs sur les cellules tumorales, a agi en synergie avec d’autres médicaments anticancéreux et a réduit l’adhésion et l’invasion des cellules tumorales.
• Effet clinique dans le cancer : dans la première étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (cancer de la prostate), 4 mg ont réduit la proportion de patients présentant au moins un événement osseux (SRE), retardé de plus de 5 mois le délai médian avant le premier SRE et diminué le taux de morbidité osseuse. L’analyse des événements multiples a montré une réduction de 36 % du risque de SRE par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Les chiffres ci-dessous proviennent du RCP de Zometa (64 patients ayant des métastases osseuses recevant 2, 4, 8 ou 16 mg en perfusions de 5 ou 15 minutes ; les paramètres étaient indépendants de la dose).

• Absorption et distribution : administré par voie intraveineuse. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic à la fin de la perfusion, chutent à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % après 24 heures, puis restent très basses (pas plus de 0,1 % du pic avant la dose suivante, 28 jours plus tard). L’acide zolédronique ne montre pas de liaison appréciable aux protéines plasmatiques in vitro ; la part de la dose non excrétée dans l’urine est principalement fixée au tissu osseux.
• Métabolisme : non métabolisé (pas de biotransformation), et il n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro.
• Élimination : triphasique. Après une décroissance rapide en deux phases (demi-vies de 0,24 et 1,87 heure), la demi-vie terminale est longue : 146 heures. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine ; le reste, fixé à l’os, est libéré très lentement et quitte aussi l’organisme par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, indépendante de la dose et non influencée par le sexe, l’âge, l’origine ethnique et le poids corporel. Il n’y a pas eu d’accumulation avec des doses toutes les 28 jours. Allonger la perfusion de 5 à 15 minutes a réduit de 30 % la concentration en fin de perfusion mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe.
• Populations particulières : la clairance rénale suit la clairance de la créatinine (environ 75 ± 33 % de celle-ci ; clairance de la créatinine moyenne de 84 ± 29 ml/min, intervalle de 22 à 143, chez les 64 patients), et des doses réduites sont utilisées en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (voir Administration et posologie). Il n’existe pas de données pharmacocinétiques en cas d’hypercalcémie ou d’insuffisance hépatique ; les données animales (moins de 3 % de la dose dans les fèces) suggèrent que la fonction hépatique ne joue aucun rôle pertinent. La variabilité entre patients est élevée.

Zometa (4 mg) est indiqué chez l’adulte pour :

• Tumeurs malignes avancées avec atteinte osseuse : prévention des événements osseux (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, ou hypercalcémie induite par la tumeur).
• Hypercalcémie induite par les tumeurs (HIT) : traitement.

Les RCP de la poudre et solvant et de la solution à diluer donnent ces deux indications. Les informations sur le produit Zometa comportent aussi un RCP distinct pour la solution pour perfusion de 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) est indiqué pour :

• Ostéoporose : traitement chez les femmes ménopausées et chez les hommes adultes présentant un risque accru de fracture, y compris ceux ayant une fracture de la hanche récente après un traumatisme de faible énergie.
• Ostéoporose associée à un traitement systémique prolongé par glucocorticoïdes : traitement chez les femmes ménopausées et chez les hommes adultes présentant un risque accru de fracture.
• Maladie osseuse de Paget : traitement chez l’adulte.

• Zometa : hypersensibilité à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients ; allaitement.
• Aclasta : hypersensibilité à l’acide zolédronique, à tout bisphosphonate ou à l’un des excipients ; hypocalcémie ; insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min ; grossesse et allaitement.

Les RCP de Zometa et d’Aclasta comportent chacun leur propre tableau d’effets indésirables, résumés séparément ci-dessous.

Zometa (4 mg)

Dans les trois jours suivant une dose de Zometa, une réaction de phase aiguë est fréquemment rapportée, avec douleurs osseuses, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, frissons et arthrite avec gonflement articulaire ; ces symptômes disparaissent généralement en quelques jours. Les risques importants identifiés sont l’altération de la fonction rénale, l’ostéonécrose de la mâchoire, la réaction de phase aiguë, l’hypocalcémie, la fibrillation auriculaire, l’anaphylaxie et la pneumopathie interstitielle. Les fréquences proviennent d’études cliniques et de notifications après commercialisation, principalement après un traitement chronique par 4 mg.

Très fréquents (≥1/10) : hypophosphatémie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, céphalées, conjonctivite, nausées, vomissements, diminution de l’appétit, douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée, insuffisance rénale, fièvre, syndrome pseudo-grippal (dont fatigue, frissons, malaise et bouffées vasomotrices), augmentation de la créatinine et de l’urée sanguines, hypocalcémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombocytopénie, leucopénie, réaction d’hypersensibilité, anxiété, troubles du sommeil, sensations vertigineuses, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence, vision floue, sclérite et inflammation orbitaire, hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension entraînant une syncope ou un collapsus circulatoire, dyspnée, toux, bronchoconstriction, diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie, stomatite, bouche sèche, prurit, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse et maculaire), hypersudation, spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire, insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (douleur, irritation, gonflement, induration), douleur thoracique, prise de poids, réaction ou choc anaphylactique, urticaire, hypomagnésémie, hypokaliémie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pancytopénie, œdème angioneurotique, confusion, uvéite, bradycardie, arythmie cardiaque (secondaire à l’hypocalcémie), pneumopathie interstitielle, syndrome de Fanconi acquis, arthrite et gonflement articulaire comme symptôme de la réaction de phase aiguë, hyperkaliémie, hypernatrémie.

Très rares (<1/10 000) : convulsions, hypoesthésie et tétanie (secondaires à l’hypocalcémie), épisclérite, ostéonécrose du conduit auditif externe (une réaction de classe des bisphosphonates) et d’autres sites, dont le fémur et la hanche.

Fréquence indéterminée : néphrite tubulo-interstitielle.

Aclasta (5 mg)

Des effets indésirables sont survenus chez 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % des patients après la première, la deuxième et la troisième perfusion. Après la première perfusion, les plus fréquents ont été la pyrexie (17,1 %), la myalgie (7,8 %), le syndrome pseudo-grippal (6,7 %), les céphalées (5,1 %) et l’arthralgie (4,8 %), qui sont les réactions de phase aiguë décrites dans Précautions particulières.

Très fréquents (≥1/10) : pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypocalcémie (fréquente dans la maladie de Paget uniquement), céphalées, sensations vertigineuses, hyperémie oculaire, fibrillation auriculaire, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, arthralgie, douleurs osseuses, dorsalgie, douleur dans un membre, syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleur, malaise, réaction au site de perfusion, augmentation de la protéine C-réactive.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : grippe, rhinopharyngite, anémie, diminution de l’appétit, insomnie, léthargie, paresthésie, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie, conjonctivite, douleur oculaire, vertiges, palpitations, hypertension, bouffées vasomotrices, toux, dyspnée, dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, constipation, bouche sèche, œsophagite, mal de dents, gastrite (observée chez des patients prenant également des glucocorticoïdes), éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, érythème, cervicalgie, raideur musculo-squelettique, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, augmentation de la créatinine sanguine, pollakiurie, protéinurie, œdème périphérique, soif, réaction de phase aiguë, douleur thoracique non cardiaque, diminution du calcium sanguin.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hypophosphatémie, uvéite, épisclérite, iritis, fractures atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur (une réaction de classe des bisphosphonates identifiée après commercialisation).

Très rares (<1/10 000) : ostéonécrose du conduit auditif externe (une réaction de classe des bisphosphonates).

Fréquence indéterminée (notifications après commercialisation ; la fréquence ne peut être estimée) : réactions d’hypersensibilité, dont de rares cas de bronchospasme, d’urticaire et d’angiœdème et de très rares cas de réaction ou de choc anaphylactique ; sclérite et parophtalmie ; hypotension (certains patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents) ; ostéonécrose de la mâchoire ; insuffisance rénale, avec de rares cas d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse et de rares cas d’issue fatale chez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante ou d’autres facteurs de risque ; déshydratation secondaire aux réactions de phase aiguë.

Effets sélectionnés décrits dans le RCP d’Aclasta :

• Réactions de phase aiguë (étude dans l’ostéoporose post-ménopausique) : fièvre 18,1 %, myalgie 9,4 %, symptômes pseudo-grippaux 7,8 %, arthralgie 6,8 % et céphalées 6,5 %, principalement dans les 3 premiers jours, le plus souvent d’intensité légère à modérée et disparaissant en 3 jours ; elles étaient moins fréquentes avec les doses annuelles suivantes.
• Fibrillation auriculaire : dans l’essai pivot sur les fractures, 2,5 % (96 sur 3 862) avec Aclasta et 1,9 % (75 sur 3 852) avec le placebo ; fibrillation auriculaire grave 1,3 % contre 0,6 %. Le mécanisme est inconnu, et dans les essais groupés dans l’ostéoporose, les taux étaient comparables (2,6 % contre 2,1 %).
• Hypocalcémie : dans les essais dans l’ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont eu une baisse notable de la calcémie (inférieure à 1,87 mmol/l), aucun avec des symptômes ; dans les essais dans la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique est survenue chez environ 1 %, toutes résolutives. Elle était beaucoup moins fréquente après les perfusions suivantes.
• Ostéonécrose de la mâchoire : dans un essai portant sur 7 736 patients, elle a été rapportée chez un patient traité par Aclasta et chez un patient sous placebo ; d’autres cas ont été rapportés après commercialisation.

Zometa : dans les études cliniques, il a été administré avec des anticancéreux, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans interaction cliniquement apparente. Aucune étude clinique formelle d’interaction n’a été réalisée. L’acide zolédronique ne montre pas de liaison appréciable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro.

• Aminosides, calcitonine et diurétiques de l’anse : ils peuvent s’ajouter à l’effet des bisphosphonates et abaisser la calcémie plus longtemps que nécessaire. À utiliser avec prudence.
• Autres médicaments provoquant une hypocalcémie : peuvent avoir un effet synergique et conduire à une hypocalcémie sévère.
• Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques : à utiliser avec prudence, en surveillant l’hypomagnésémie.
• Thalidomide : dans le myélome multiple, le risque de dysfonction rénale peut être plus élevé lorsque Zometa est associé au thalidomide.
• Médicaments anti-angiogéniques : prudence, car davantage d’ostéonécroses de la mâchoire ont été observées lorsqu’ils sont administrés ensemble.
• Autres bisphosphonates et Aclasta : les patients sous Zometa ne doivent pas recevoir Aclasta ni aucun autre bisphosphonate en même temps.

Aclasta : à utiliser avec prudence avec d’autres médicaments pouvant affecter la fonction rénale ; un traitement diurétique concomitant est un facteur de risque d’insuffisance rénale. Les patients sous Aclasta ne doivent pas recevoir d’autres produits à base d’acide zolédronique utilisés en oncologie, ni aucun autre bisphosphonate. La rubrique 4.5 du RCP d’Aclasta donne le texte complet.

Zometa doit être prescrit et administré uniquement par des professionnels de santé expérimentés dans l’administration intraveineuse de bisphosphonates, et les patients doivent recevoir la notice et la carte de rappel pour le patient. Aclasta dans la maladie de Paget ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la maladie osseuse de Paget. Toutes les présentations sont administrées en perfusion intraveineuse. Les patients doivent être bien hydratés avant la perfusion et, avec Zometa, également après.

Zometa : événements osseux et hypercalcémie

• Prévention des événements osseux (adultes et personnes âgées) : 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, avec un supplément oral de calcium de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour. L’effet du traitement commence après 2–3 mois, ce qu’il faut prendre en compte pour décider de traiter des métastases osseuses.
• Hypercalcémie induite par les tumeurs (adultes et personnes âgées) : une dose unique de 4 mg lorsque la calcémie corrigée par l’albumine est de 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) ou plus.
• Mode d’administration : la poudre et solvant, une fois reconstituée, et la solution à diluer sont chacune diluées davantage dans 100 ml (voir rubrique 6.6 du RCP) et administrées en une seule perfusion intraveineuse d’au moins 15 minutes. Zometa ne doit pas être mélangé avec du calcium ni avec d’autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents, comme la solution de Ringer lactate, et il est administré en solution intraveineuse unique dans une tubulure de perfusion séparée. Le RCP distinct de la solution de 4 mg/100 ml indique la préparation de cette présentation.

Zometa : insuffisance rénale et enfants

• Hypercalcémie induite par les tumeurs : en cas d’insuffisance rénale sévère, le traitement ne doit être envisagé qu’après avoir évalué les risques et les bénéfices. Les patients dont la créatininémie dépassait 400 µmol/l (4,5 mg/dl) ont été exclus des essais ; aucun ajustement n’est nécessaire en dessous de ce niveau.
• Événements osseux : la créatininémie et la clairance de la créatinine (Cockcroft–Gault) sont mesurées avant de commencer. Le traitement n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ; les essais ont exclu une créatininémie supérieure à 265 µmol/l (3,0 mg/dl). En cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30–60 ml/min), la dose recommandée est : plus de 60 ml/min, 4,0 mg ; 50–60 ml/min, 3,5 mg ; 40–49 ml/min, 3,3 mg ; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Ces doses visent l’exposition observée pour une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• Doses réduites : prélever 4,4 ml pour 3,5 mg, 4,1 ml pour 3,3 mg ou 3,8 ml pour 3,0 mg de la solution reconstituée (4 mg/5 ml) de la poudre ou de la solution à diluer. Diluer le volume prélevé dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % et administrer en au moins 15 minutes.
• Surveillance : la créatininémie est mesurée avant chaque dose, et le traitement est suspendu si la fonction rénale s’est détériorée (dans les essais, une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l par rapport à une créatininémie initiale normale, ou de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l par rapport à une créatininémie initiale anormale). Il n’a été repris que lorsque la créatininémie était revenue à moins de 10 % de la valeur initiale, à la même dose qu’avant l’interruption.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de 1 à 17 ans n’ont pas été établies, et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Aclasta : ostéoporose et maladie de Paget

• Préparation du patient : hydratation appropriée avant la perfusion, en particulier chez les personnes âgées de 65 ans ou plus et chez celles qui prennent des diurétiques. Un apport suffisant en calcium et en vitamine D est recommandé.
• Ostéoporose (femmes ménopausées, hommes et ostéoporose associée aux glucocorticoïdes) : une seule perfusion intraveineuse de 5 mg une fois par an. La durée optimale du traitement n’a pas été établie ; la nécessité de poursuivre doit être réévaluée régulièrement en fonction des bénéfices et des risques pour chaque patient, en particulier après 5 ans ou plus.
• Fracture de la hanche récente après un traumatisme de faible énergie : administrer la perfusion au moins deux semaines après la réparation de la fracture ; une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D, par voie orale ou par injection intramusculaire, est recommandée avant la première perfusion.
• Maladie de Paget : une seule perfusion intraveineuse de 5 mg, avec au moins 500 mg de calcium élément deux fois par jour pendant au moins 10 jours ensuite. Chez les patients qui rechutent, le retraitement consiste en une nouvelle perfusion de 5 mg après un intervalle d’un an ou plus ; les données sur le retraitement sont limitées.
• Perfusion : une dose unique ne doit pas dépasser 5 mg et la perfusion doit durer au moins 15 minutes.
• Insuffisance rénale : contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml/min ; aucun ajustement à partir de 35 ml/min. Insuffisance hépatique : aucun ajustement n’est nécessaire. Le RCP d’Aclasta donne les détails pour les personnes âgées et pour les enfants.

Même substance active dans les deux produits

Zometa et Aclasta contiennent la même substance active. Un patient traité par l’un ne doit pas recevoir l’autre, ni aucun autre bisphosphonate, en même temps, car les effets combinés sont inconnus.

Hydratation et surveillance métabolique

Les patients doivent être correctement hydratés avant chaque perfusion. Avec Zometa, il faut éviter l’hyperhydratation chez les patients à risque d’insuffisance cardiaque, et la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie sont soigneusement surveillées après le début du traitement ; des suppléments à court terme peuvent être nécessaires en cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une certaine insuffisance rénale ; une surveillance attentive de la fonction rénale doit donc être envisagée.

Insuffisance rénale

• Zometa : une dysfonction rénale a été rapportée. Les facteurs de risque sont la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de Zometa ou d’autres bisphosphonates, et d’autres médicaments néphrotoxiques. Une détérioration rénale, une évolution vers l’insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées après la première dose ou une dose unique de 4 mg, et la créatininémie peut augmenter lors d’une utilisation chronique. La créatininémie est évaluée avant chaque dose, et le traitement est suspendu si la fonction rénale se détériore. L’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère.
• Aclasta : contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml/min. Une insuffisance rénale a suivi Aclasta, même après une dose unique, en particulier en cas de dysfonction rénale préexistante ou de risques tels que l’âge avancé, les médicaments néphrotoxiques, le traitement diurétique ou la déshydratation après la perfusion ; une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou d’issue fatale, est survenue rarement. La clairance de la créatinine est calculée à partir du poids corporel réel avec la formule de Cockcroft–Gault avant chaque dose, et une surveillance de la créatininémie doit être envisagée chez les patients à risque.

Insuffisance hépatique

Avec Zometa, seules des données cliniques limitées sont disponibles en cas d’insuffisance hépatique sévère, de sorte qu’aucune recommandation spécifique ne peut être donnée. Avec Aclasta, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique.

Hypocalcémie

• Zometa : une hypocalcémie a été rapportée ; des arythmies cardiaques et des événements neurologiques (convulsions, hypoesthésie, tétanie) ont suivi une hypocalcémie sévère, nécessitant parfois une hospitalisation et, dans certains cas, mettant la vie en danger. La calcémie doit être mesurée et l’hypocalcémie corrigée avant le début du traitement, et les patients doivent recevoir suffisamment de calcium et de vitamine D.
• Aclasta : une hypocalcémie préexistante doit être traitée par du calcium et de la vitamine D avant le traitement, et les autres troubles du métabolisme minéral (par exemple une réserve parathyroïdienne réduite ou une malabsorption intestinale du calcium) doivent également être traités. Dans la maladie de Paget, le renouvellement osseux est élevé et une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se développer, généralement maximale dans les 10 premiers jours ; la calcémie doit être mesurée avant la perfusion et les patients informés des symptômes.

Ostéonécrose de la mâchoire et d’autres sites

• Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée peu fréquemment dans les essais cliniques de Zometa, avec davantage de notifications après commercialisation dans le cancer du sein avancé et le myélome multiple, et après commercialisation d’Aclasta dans l’ostéoporose.
• Le début du traitement, ou d’une nouvelle cure, doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la bouche (pour Zometa, sauf urgence médicale). Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice et du risque sont recommandés avant le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque : un bisphosphonate puissant administré par voie parentérale et la dose cumulée ; cancer, anémie, coagulopathies, infection ou tabagisme ; chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou ou corticoïdes ; et mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire ou actes dentaires invasifs tels qu’une extraction dentaire.
• Les patients doivent maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, passer des contrôles dentaires réguliers et signaler immédiatement tout symptôme buccal (dents mobiles, douleur, gonflement, plaies qui ne cicatrisent pas, écoulement). Les actes dentaires invasifs ne doivent être réalisés qu’après mûre réflexion et être évités à proximité d’une perfusion ; en cas d’ONM, la chirurgie dentaire peut aggraver l’état. Si une ONM survient, un plan de prise en charge est établi avec un dentiste ou un chirurgien buccal expérimenté dans l’ONM, et une interruption temporaire du traitement doit être envisagée.
• Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement après un traitement à long terme (les facteurs de risque comprennent les corticoïdes, la chimiothérapie, une infection ou un traumatisme local) ; elle doit être envisagée chez les patients présentant des symptômes auriculaires tels que des otites chroniques. Une ostéonécrose à d’autres sites, notamment la hanche et le fémur, a été rapportée de façon sporadique, principalement chez des patients adultes atteints de cancer traités par Zometa.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur ont été rapportées avec les bisphosphonates, principalement chez des personnes sous traitement prolongé de l’ostéoporose. Elles surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, peuvent être précédées pendant des semaines à des mois d’une douleur de la cuisse ou de l’aine, sont souvent bilatérales et peuvent mal consolider. Après une fracture de la diaphyse fémorale, l’autre fémur doit être examiné. Les patients doivent signaler une douleur de la cuisse, de la hanche ou de l’aine et être évalués pour une fracture fémorale incomplète ; l’arrêt du bisphosphonate doit être envisagé pendant l’évaluation d’une fracture suspectée.

Douleurs musculo-squelettiques

Des douleurs osseuses, articulaires ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées peu fréquemment avec les bisphosphonates, dont Zometa et Aclasta. Avec Zometa, elles ont débuté d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement ; la plupart des patients se sont améliorés à l’arrêt, et certains ont eu de nouveau la douleur lorsqu’ils ont été traités à nouveau par Zometa ou un autre bisphosphonate.

Réaction de phase aiguë

De la fièvre, une myalgie, des symptômes pseudo-grippaux, une arthralgie et des céphalées peuvent suivre Aclasta, le plus souvent dans les trois jours, et peuvent parfois être sévères ou prolongés. Le paracétamol ou l’ibuprofène peu après la perfusion peut les réduire. Il est conseillé de reporter Aclasta si le patient est cliniquement instable en raison d’une affection médicale aiguë et qu’une réaction de phase aiguë pourrait poser problème.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Zometa : il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte ; les études animales montrent une toxicité pour la reproduction et le risque pour l’homme est inconnu. Zometa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, et il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de l’éviter. On ignore si l’acide zolédronique passe dans le lait maternel ; Zometa est contre-indiqué pendant l’allaitement. Chez le rat, les effets sur la fertilité ont été masqués par des effets pharmacologiques exagérés (hypocalcémie péripartum, mise bas difficile, arrêt précoce de l’étude), de sorte qu’un effet sur la fertilité humaine n’a pas pu être déterminé.
• Aclasta : non recommandé chez les femmes en âge de procréer, et contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement. Il n’existe pas de données adéquates chez la femme enceinte ; les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations, et le risque pour l’homme est inconnu.

Sodium

Zometa contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc essentiellement sans sodium ; si du chlorure de sodium à 0,9 % est utilisé pour la dilution, la dose de sodium est plus élevée. Aclasta contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 100 ml.

Effet sur la conduite

Avec Zometa, des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ; la prudence est donc nécessaire.

La poudre et solvant de Zometa, la solution à diluer de Zometa 4 mg/5 ml et Aclasta ne nécessitent aucune condition particulière de conservation ; aucune chaîne du froid n’est donc nécessaire. Le RCP distinct de la solution de Zometa 4 mg/100 ml indique les conditions de conservation de cette présentation. Pour les solutions reconstituées, diluées et ouvertes, voir Durée de conservation.

• Zometa poudre et solvant : 3 ans. Après reconstitution et dilution, la solution doit être utilisée immédiatement d’un point de vue microbiologique ; à défaut, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C. La solution réfrigérée est ensuite ramenée à température ambiante avant d’être administrée.
• Zometa solution à diluer 4 mg/5 ml : 3 ans. Après dilution, la même règle s’applique : utiliser immédiatement ou, normalement, pas plus de 24 heures à 2–8 °C, puis ramener à température ambiante avant l’administration.
• Aclasta : 3 ans pour le flacon non ouvert. Après ouverture, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; à défaut, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C.
• Zometa solution 4 mg/100 ml : voir son RCP.

Sur prescription uniquement (Rx). Zometa est prescrit et administré par des professionnels de santé expérimentés dans les bisphosphonates intraveineux, et Aclasta dans la maladie de Paget par des médecins expérimentés dans le traitement de cette maladie. Tous deux sont des perfusions intraveineuses administrées par des professionnels de santé ; ils sont donc fournis à l’hôpital ou à la clinique qui les administre. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire.