Ácido ibandrónico

O ácido ibandrónico é um bifosfonato, um composto que atua especificamente no osso devido à sua elevada afinidade para o mineral ósseo. Ao inibir a atividade dos osteoclastos, reduz a reabsorção óssea excessiva da doença maligna, que não é compensada pela formação de osso novo, e assim diminui as complicações esqueléticas e, na hipercalcemia maligna, o cálcio sérico.

Mecanismo de ação

• Direcionamento para o osso: após entrar na circulação, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina.
• Inibição dos osteoclastos: os bifosfonatos inibem a atividade dos osteoclastos, embora o RCM refira que o mecanismo preciso não é claro. Em animais, o ácido ibandrónico impediu a destruição óssea causada pela perda da função gonadal, por retinoides, por tumores ou por extratos de tumores.
• Captação pelos osteoclastos e via do mevalonato: os bifosfonatos são libertados do osso durante a reabsorção e captados pelos osteoclastos, onde perturbam as estruturas em anel (podossomas) que fixam a célula ao osso, de modo que esta se solta. Os bifosfonatos azotados, como o ácido ibandrónico, também inibem enzimas da via do mevalonato (farnesil difosfato sintase), o que bloqueia a prenilação de pequenas proteínas de ligação ao GTP, como a Rap1, e pode levar à apoptose.
• Hipercalcemia maligna: a inibição da destruição óssea induzida pelo tumor traduz-se numa descida do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.
• Mineralização óssea: com doses muito superiores às eficazes, o ácido ibandrónico não teve efeito na mineralização.

Farmacocinética

• Administração intravenosa: após uma perfusão de 2 horas de 2, 4 e 6 mg, os parâmetros farmacocinéticos são proporcionais à dose.
• Absorção (oral): muito baixa, com uma biodisponibilidade de cerca de 0,6%, e ainda mais reduzida pelos alimentos e pelo cálcio e outros catiões multivalentes, daí as regras rigorosas de jejum.
• Distribuição: liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. O volume de distribuição terminal aparente é de, pelo menos, 90 l, e estima-se que 40–50% da dose circulante chegue ao osso. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 87% às concentrações terapêuticas, pelo que as interações por deslocamento são improváveis.
• Metabolismo: não há evidência de que o ácido ibandrónico seja metabolizado em animais ou em humanos. Não inibe as principais enzimas hepáticas do citocromo P450 humano.
• Eliminação: a semivida terminal aparente é geralmente de 10–60 horas, consoante a dose e o ensaio. Os níveis plasmáticos iniciais descem rapidamente, para 10% do pico em 3 horas (intravenoso) ou 8 horas (oral). A depuração total é baixa (84–160 ml/min); a depuração renal, de cerca de 60 ml/min em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, representa 50–60% da mesma e acompanha a depuração da creatinina. Não houve acumulação sistémica com a administração intravenosa a cada 4 semanas durante 48 semanas.
• Populações especiais: a farmacocinética é semelhante em homens e mulheres, e não se encontraram diferenças clinicamente relevantes entre asiáticos e caucasianos. Na insuficiência renal grave (depuração média da creatinina de 21,2 ml/min), a AUC ajustada à dose aumentou 110% em comparação com voluntários saudáveis.

Bondronat concentrado para solução para perfusão (frascos para injetáveis de 2 mg e 6 mg), em adultos:

• Prevenção de acontecimentos ósseos (fraturas patológicas, complicações ósseas que requerem radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.
• Tratamento da hipercalcemia induzida por tumores, com ou sem metástases.

Bondronat 50 mg comprimidos revestidos por película, em adultos:

• Prevenção de acontecimentos ósseos (fraturas patológicas, complicações ósseas que requerem radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

Osteoporose: Bonviva 150 mg comprimidos revestidos por película e genéricos de 150 mg autorizados a nível nacional

• Tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco aumentado de fratura. Foi demonstrada uma redução do risco de fraturas vertebrais; a eficácia nas fraturas do colo do fémur não foi estabelecida.

Bondronat concentrado para solução para perfusão

• Hipersensibilidade ao ácido ibandrónico ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipocalcemia.

Comprimidos (Bondronat 50 mg, Bonviva e genéricos de 150 mg)

• Hipersensibilidade ao ácido ibandrónico ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipocalcemia.
• Anomalias do esófago que atrasam o esvaziamento esofágico, como estenose ou acalasia.
• Incapacidade de permanecer em pé ou sentado na posição vertical durante, pelo menos, 60 minutos.

As reações mais graves são a reação/choque anafilático, as fraturas atípicas do fémur, a osteonecrose da mandíbula e a inflamação ocular. Quando a forma intravenosa é utilizada na hipercalcemia induzida por tumores, o aumento da temperatura corporal é o efeito mais frequente e uma descida do cálcio sérico abaixo do normal é menos frequente; na prevenção de acontecimentos ósseos, a astenia é a mais frequente, seguida de aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção; doença das paratiroides; hipocalcemia; cefaleias, tonturas e alteração do paladar; cataratas; bloqueio de ramo; faringite; diarreia, vómitos, dispepsia, dor gastrointestinal e doença dentária; doença da pele e equimose; osteoartrite, mialgia, artralgia, doença articular e dor óssea; pirexia, doença do tipo gripal, edema periférico, astenia e sede; gama-GT e creatinina aumentadas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): cistite, vaginite e candidíase oral; neoplasia benigna da pele; anemia e discrasia sanguínea; hipofosfatemia; alteração do sono, ansiedade e labilidade afetiva; doença cerebrovascular, lesão de raiz nervosa, amnésia, enxaqueca, nevralgia, hipertonia, hiperestesia, parestesia perioral e parosmia; surdez; isquemia do miocárdio, doença cardiovascular e palpitações; edema pulmonar e estridor; gastroenterite, gastrite, ulceração da boca, disfagia e queilite; colelitíase; erupção cutânea e alopecia; retenção urinária e quisto renal; dor pélvica; hipotermia; fosfatase alcalina aumentada e perda de peso; lesão e dor no local da injeção.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): inflamação ocular (uveíte, episclerite, esclerite); fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur.

Muito raros (<1/10 000): hipersensibilidade, broncospasmo, angioedema e reação/choque anafilático; síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bolhosa; osteonecrose da mandíbula e do canal auditivo externo.

Desconhecido: exacerbação da asma; fraturas atípicas de ossos longos que não o fémur.

Foram notificadas reações anafiláticas, incluindo casos fatais, com a utilização intravenosa. Os sintomas do tipo gripal (febre, arrepios, dor óssea e muscular) resolveram-se habitualmente em horas ou dias sem tratamento. Em alguns doentes, a inflamação ocular não se resolveu até o ácido ibandrónico ser suspenso.

Comprimidos orais para a osteoporose: com o Bonviva, as reações mais frequentes são artralgia e sintomas do tipo gripal, tipicamente com a primeira dose, de curta duração e de intensidade ligeira a moderada; as graves são as indicadas acima e ainda a irritação gastrointestinal. O RCM espanhol dos comprimidos de 150 mg enumera como frequentes cefaleias, esofagite, gastrite, refluxo, dispepsia, diarreia, dor abdominal, náuseas, erupção cutânea, artralgia, mialgia, dor musculosquelética, cãibras e rigidez musculares e doença do tipo gripal; como pouco frequentes tonturas, esofagite com úlceras ou estenoses, disfagia, vómitos, flatulência, dorsalgia, fadiga e hipocalcemia; e como raras reações de hipersensibilidade, duodenite, angioedema, edema facial e urticária. O comprimido de 50 mg tem a sua própria tabela no RCM do Bondronat.

• Aminoglicosídeos: precaução, porque ambos podem baixar o cálcio sérico durante períodos prolongados. Deve também prestar-se atenção a uma possível hipomagnesemia simultânea.
• As interações metabólicas são consideradas improváveis: o ácido ibandrónico não inibe nem induz as principais enzimas hepáticas do citocromo P450, é eliminado apenas por excreção renal e não sofre biotransformação.
• Alimentos, cálcio e outros catiões (comprimidos): os alimentos reduzem a biodisponibilidade oral, e os produtos que contêm cálcio, incluindo o leite, e outros catiões multivalentes (alumínio, magnésio, ferro) interferem com a absorção. É provável que os suplementos de cálcio, os antiácidos e outros medicamentos orais que contenham esses catiões interfiram, pelo que nenhum outro medicamento oral é tomado desde, pelo menos, 6 horas antes até 1 hora depois do comprimido de 150 mg. Com o comprimido toma-se apenas água simples.
• Anti-inflamatórios não esteroides (comprimidos): precaução, porque tanto estes como os bifosfonatos orais irritam o trato gastrointestinal.

O tratamento com Bondronat só é iniciado por médicos com experiência no tratamento do cancro. Os doentes recebem o folheto informativo e o cartão de lembrete do doente.

Concentrado de Bondronat para perfusão

• Prevenção de acontecimentos ósseos (cancro da mama com metástases ósseas): 6 mg por via intravenosa a cada 3–4 semanas, adicionados a 100 ml de cloreto de sódio isotónico ou a 100 ml de dextrose a 5% e perfundidos durante, pelo menos, 15 minutos. A perfusão de 15 minutos destina-se apenas à função renal normal ou à insuficiência renal ligeira; não existem dados para uma depuração da creatinina inferior a 50 ml/min.
• Hipercalcemia induzida por tumores: reidratar primeiro com cloreto de sódio a 0,9%. A dose depende da gravidade e do tipo de tumor: na maioria dos doentes com hipercalcemia grave, 4 mg é uma dose única adequada e, na hipercalcemia moderada (cálcio sérico corrigido para a albumina inferior a 3 mmol/l), 2 mg é eficaz. 6 mg não acrescentou benefício adicional. Os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam geralmente de doses mais baixas do que os que têm hipercalcemia humoral. A dose é adicionada a 500 ml de cloreto de sódio isotónico ou de dextrose a 5% e perfundida durante 2 horas. O cálcio sérico normaliza habitualmente em 7 dias; o tempo mediano até à recidiva foi de 18–19 dias com 2 mg e 4 mg e de 26 dias com 6 mg. Pode ser considerado o retratamento em caso de hipercalcemia recorrente ou eficácia insuficiente.
• Método: apenas por via intravenosa, de utilização única, solução límpida sem partículas. Evitar a administração intra-arterial ou paravenosa, que poderia lesar os tecidos.

Insuficiência renal (acontecimentos ósseos, via intravenosa)

• Depuração da creatinina de 50 a menos de 80 ml/min: 6 mg em 100 ml durante 15 minutos (sem ajuste).
• Depuração da creatinina de 30 a menos de 50 ml/min: 4 mg em 500 ml durante 1 hora.
• Depuração da creatinina inferior a 30 ml/min: 2 mg em 500 ml durante 1 hora.
• Cada dose é administrada a cada 3–4 semanas em cloreto de sódio a 0,9% ou glicose a 5%. Não foi estudada uma perfusão de 15 minutos em doentes oncológicos com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min. A insuficiência hepática (a secção 4.4 refere que não existem dados clínicos na insuficiência hepática grave) e a idade superior a 65 anos não requerem ajuste. A segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Bondronat 50 mg comprimidos

• Dose: um comprimido de 50 mg por dia. Na insuficiência renal moderada (depuração da creatinina de 30 a menos de 50 ml/min) um comprimido em dias alternados; na insuficiência grave (inferior a 30 ml/min) um comprimido uma vez por semana; sem ajuste na insuficiência ligeira, na insuficiência hepática ou nos idosos.
• Como tomar: após jejum noturno de, pelo menos, 6 horas e antes do primeiro alimento ou bebida do dia; evitar previamente outros medicamentos e suplementos (incluindo cálcio) e manter o jejum durante, pelo menos, 30 minutos depois. Engolir inteiro com um copo cheio (180–240 ml) de água simples, sentado ou de pé na posição vertical, e não se deitar durante 60 minutos. Não mastigar, chupar nem esmagar o comprimido, devido ao risco de ulceração orofaríngea. Evitar água com elevado teor de cálcio.

Bonviva 150 mg comprimidos (osteoporose)

• Dose: um comprimido de 150 mg uma vez por mês, de preferência na mesma data, após jejum noturno de, pelo menos, 6 horas e 1 hora antes do primeiro alimento ou bebida (exceto água) ou de qualquer outro medicamento oral ou suplemento, incluindo cálcio.
• Dose esquecida: tomar um comprimido na manhã seguinte à recordação, a menos que a dose seguinte seja devida nos 7 dias seguintes; nesse caso, esperar pela dose seguinte. Nunca tomar dois comprimidos na mesma semana.
• Outros pontos: engolir inteiro com 180–240 ml de água, na posição vertical, e não se deitar durante 1 hora. Administrar cálcio e/ou vitamina D se a ingestão alimentar for inadequada e reavaliar periodicamente a necessidade de tratamento, em especial após 5 ou mais anos. Não recomendado abaixo de uma depuração da creatinina de 30 ml/min; sem ajuste nos restantes casos, na insuficiência hepática ou nos idosos. Não existe utilização relevante em crianças com menos de 18 anos.

Hipocalcemia e metabolismo mineral

A hipocalcemia e outras perturbações do metabolismo ósseo e mineral têm de ser tratadas eficazmente antes de iniciar a terapêutica da doença óssea metastática. A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante para todos os doentes, com suplementos se a dieta for inadequada. A função renal e o cálcio, o fosfato e o magnésio séricos devem ser monitorizados conforme clinicamente apropriado.

Reações anafiláticas

Foram notificados reação/choque anafilático, incluindo casos fatais, com o ácido ibandrónico intravenoso. Durante a administração intravenosa, devem estar prontamente disponíveis apoio e monitorização médicos; se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave, interromper imediatamente a injeção e iniciar tratamento. Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi notificada muito raramente após a comercialização em doentes a receber Bondronat em indicações oncológicas.

• Adiar o início do tratamento, ou de um novo ciclo, em doentes com lesões abertas dos tecidos moles da boca por cicatrizar.
• Antes do tratamento, recomendam-se um exame dentário com medicina dentária preventiva e uma avaliação individual do benefício-risco nos doentes com fatores de risco: terapêutica potente, parentérica e de dose cumulativa elevada contra a reabsorção óssea; cancro, anemia, coagulopatia, infeção ou tabagismo; corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese ou radioterapia da cabeça e do pescoço; má higiene oral, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, doença dentária ou procedimentos dentários invasivos.
• Os doentes devem manter uma boa higiene oral, realizar as consultas dentárias de rotina e comunicar sintomas orais como dentes soltos, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou secreções. Os procedimentos dentários invasivos durante o tratamento exigem ponderação cuidadosa e devem ser evitados perto de uma administração.
• Se se desenvolver, um dentista ou cirurgião oral com experiência nesta situação deve ajudar a planear o tratamento, devendo ser considerada uma interrupção temporária do tratamento.

Osteonecrose do canal auditivo externo e fraturas atípicas

• A osteonecrose do canal auditivo externo foi notificada com bifosfonatos, principalmente após terapêutica prolongada; a utilização de esteroides, a quimioterapia, a infeção e o traumatismo são possíveis fatores de risco. Deve ser considerada em doentes com sintomas no ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.
• As fraturas atípicas subtrocantéricas e diafisárias do fémur ocorrem após traumatismo mínimo ou nulo, sobretudo no tratamento prolongado da osteoporose, e são frequentemente bilaterais; a dor na coxa ou na virilha pode precedê-las em semanas a meses. Os doentes devem comunicar dor na coxa, na anca ou na virilha; avaliar a existência de uma fratura incompleta do fémur, examinar o outro fémur e considerar a suspensão do bifosfonato até à avaliação. Foram também notificadas fraturas atípicas de outros ossos longos, como o cúbito e a tíbia.

Rim, fígado e coração

• Os estudos clínicos não mostraram deterioração da função renal com Bondronat a longo prazo; monitorizar a função renal, o cálcio, o fosfato e o magnésio conforme clinicamente indicado.
• Não podem ser dadas recomendações de dose na insuficiência hepática grave, por falta de dados clínicos.
• Evitar a sobre-hidratação em doentes com risco de insuficiência cardíaca.

Comprimidos orais: esófago e estômago

Os bifosfonatos orais podem irritar a mucosa do trato gastrointestinal superior, pelo que os comprimidos de 150 mg são utilizados com precaução na doença ativa do trato gastrointestinal superior (por exemplo, esófago de Barrett, disfagia, outra doença do esófago, gastrite, duodenite ou úlceras). Foram notificadas esofagite, úlceras e erosões esofágicas, por vezes suficientemente graves para necessitarem de cuidados hospitalares; o risco parece ser maior quando as instruções de dosagem não são seguidas ou o tratamento continua após o aparecimento de sintomas. Os doentes devem parar os comprimidos e procurar aconselhamento médico se desenvolverem dificuldade ou dor ao engolir, dor retroesternal, ou azia nova ou agravada. Foram também notificadas úlceras gástricas e duodenais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, pelo que o Bondronat não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Amamentação: não se sabe se o ácido ibandrónico passa para o leite humano (foram encontrados níveis baixos em ratos lactantes), pelo que o Bondronat não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: não existem dados em humanos; a fertilidade estava reduzida em ratos, por via oral e com doses intravenosas diárias elevadas.

Excipientes e condução

O comprimido de 50 mg contém lactose (88,1 mg); o concentrado é praticamente isento de sódio. Espera-se que o Bondronat não tenha influência ou tenha influência desprezível na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

• Concentrado para perfusão: sem condições especiais de conservação antes da diluição. Após a diluição, conservar a 2–8 °C e utilizar imediatamente; se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas. Fornecido num frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 2 ml com rolha de borracha de bromobutilo por embalagem.
• Comprimidos: os comprimidos de Bondronat 50 mg são conservados na embalagem de origem para os proteger da humidade; o Bonviva e os genéricos de 150 mg não necessitam de condições especiais de conservação.
• Não é necessária cadeia de frio para os produtos por abrir.

5 anos para o concentrado e os comprimidos. Após a diluição, 24 horas a 2–8 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Bondronat é iniciado por médicos com experiência no tratamento do cancro. O concentrado é administrado por perfusão intravenosa com apoio médico disponível, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. Os comprimidos (Bondronat 50 mg; Bonviva e os genéricos de 150 mg) são tomados em casa e fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.