Ácido folínico

O folinato de cálcio é o sal de cálcio do ácido 5-formiltetra-hidrofólico (ácido folínico). É um metabolito ativo do folato e uma coenzima essencial na síntese de ácidos nucleicos durante a quimioterapia citotóxica. É um racemato em que a forma L (L-5-formiltetra-hidrofolato) é o enantiómero ativo.

Mecanismo de ação

• Resgate dos antagonistas do folato: o folinato de cálcio e os antagonistas do folato, como o metotrexato, partilham a mesma proteína transportadora de membrana e competem pelo transporte para o interior das células, o que favorece a saída do antagonista das mesmas. O folinato de cálcio também protege as células ao repor o conjunto de folatos reduzidos: é uma fonte pré-reduzida de tetra-hidrofolato, pelo que contorna o bloqueio causado pelo antagonista e fornece as várias formas coenzimáticas do ácido fólico.
• Modulação do 5-fluorouracilo: o 5-fluorouracilo inibe a timidilato sintetase, uma enzima fundamental na síntese de pirimidinas. O folinato de cálcio aumenta o conjunto intracelular de folatos, o que estabiliza o complexo 5-fluorouracilo–timidilato sintetase e aumenta a inibição e a atividade citotóxica.
• Resistência: a resistência ao metotrexato causada por um transporte de membrana reduzido implica também resistência ao resgate com ácido folínico, porque ambos utilizam o mesmo sistema de transporte.

Farmacocinética

• Absorção: após administração oral, o pico plasmático é atingido após cerca de 2 horas. A absorção é rápida mas saturável acima de 25 mg; a biodisponibilidade é de 97 % para 25 mg, 75 % para 50 mg e 37 % para 100 mg. Após injeção intramuscular de uma solução aquosa, a disponibilidade sistémica é comparável à da administração intravenosa, com um pico mais baixo.
• Distribuição: o volume de distribuição dos folatos totais após uma dose oral de 25 mg é de 44 l. Os picos séricos da substância original ocorrem 10 minutos após a administração intravenosa e 28 minutos após a intramuscular. O isómero D inativo está presente numa concentração mais elevada do que a forma L. O folato concentra-se no fígado e no líquido cefalorraquidiano, com distribuição por todos os tecidos do organismo.
• Metabolismo: o principal produto metabólico é o ácido 5-metiltetra-hidrofólico, formado sobretudo no fígado e na mucosa intestinal; os seus picos ocorrem 1,5 horas após a administração intravenosa e 2,8 horas após a intramuscular. A semivida terminal dos folatos reduzidos totais é referida como sendo de 6,2 horas.
• Eliminação: a semivida é de 32–35 minutos para a forma L ativa e de 352–485 minutos para a forma D inativa. A semivida terminal do metabolito ativo é de cerca de 6 horas; 80–90 % são excretados na urina (sob a forma de 5- e 10-formiltetra-hidrofolatos inativos) e 5–8 % nas fezes.

• Comprimidos, anemia megaloblástica: anemia megaloblástica por deficiência de folato.
• Comprimidos, antagonistas do folato: para diminuir a toxicidade e contrariar a ação dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapêutica citotóxica e na sobredosagem. Na terapêutica citotóxica, isto é habitualmente designado por «resgate com folinato de cálcio».
• Solução injetável, antagonistas do folato: para diminuir a toxicidade e contrariar a ação dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapêutica citotóxica e na sobredosagem, em adultos e crianças («resgate com folinato de cálcio»).
• Solução injetável, com 5-fluorouracilo: em associação com o 5-fluorouracilo na terapêutica citotóxica.

• Hipersensibilidade ao folinato de cálcio ou a qualquer um dos excipientes.
• Anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas devidas a deficiência de vitamina B12.
• Quando é utilizado com metotrexato ou 5-fluorouracilo, aplicam-se também as contraindicações desses medicamentos (ver os respetivos RCM, incluindo no que respeita à gravidez e à amamentação).

As reações enumeradas nos dois RCM são na sua maioria raras. Em associação com o 5-fluorouracilo, o perfil de segurança reflete principalmente o aumento da toxicidade do 5-fluorouracilo e depende do seu esquema.

Muito frequentes (≥1/10): com 5-fluorouracilo (injeção): insuficiência da medula óssea, incluindo casos fatais; mucosite, incluindo estomatite e queilite, com mortes por mucosite; vómitos e náuseas (esquema mensal); diarreia com toxicidade de grau elevado e desidratação, levando a hospitalização e até à morte (esquema semanal).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): com 5-fluorouracilo (injeção): eritrodisestesia palmo-plantar.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): febre após a solução injetável.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): convulsões e/ou síncope (comprimidos); aumento da frequência das crises em doentes epiléticos; insónia, agitação e depressão após doses elevadas; perturbações gastrointestinais após doses elevadas (injeção).

Muito raros (<1/10 000): reações alérgicas, incluindo reações anafilactoides e anafiláticas (e choque anafilático), e urticária.

Desconhecido: hipersensibilidade, urticária e pirexia (comprimidos); hiperamonemia (com 5-fluorouracilo, injeção).

Foram notificados casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, alguns fatais, em doentes que receberam levofolinato (a forma L ativa do folinato de cálcio) em associação com outros agentes conhecidos por estarem associados a estas perturbações; não se pode excluir uma contribuição do levofolinato.

• Antagonistas do ácido fólico (por exemplo, cotrimoxazol, pirimetamina, metotrexato, antibióticos com efeito antifolato): o seu efeito pode ser reduzido ou completamente neutralizado pelo folinato de cálcio se as doses recomendadas não forem respeitadas.
• Antiepiléticos (fenobarbital, primidona, fenitoína, succinimidas): o folinato de cálcio pode enfraquecer o seu efeito e aumentar a frequência das crises em doentes epiléticos, porque os níveis plasmáticos dos antiepiléticos indutores enzimáticos diminuem quando os folatos aumentam o seu metabolismo hepático como cofatores.
• Cloranfenicol com ácido fólico: em doentes com deficiência de folato, tomar ambos em conjunto pode antagonizar a resposta hematopoiética ao ácido fólico.
• 5-Fluorouracilo: o folinato de cálcio pode aumentar tanto a eficácia como a toxicidade do 5-fluorouracilo.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados em jejum ou após as refeições, embora os estudos de biodisponibilidade tenham sido realizados apenas após as refeições.

O folinato de cálcio é utilizado com metotrexato ou 5-fluorouracilo apenas sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia do cancro. Os comprimidos são tomados por via oral. A solução injetável é administrada apenas por injeção intramuscular ou intravenosa e nunca é administrada por via intratecal.

Comprimidos (15 mg)

• Anemia megaloblástica por deficiência de folato: o tratamento oral mais comum é um comprimido de 15 mg por dia, geralmente durante 10–15 dias. A dose máxima é de 25 mg, porque a absorção é saturável.
• Resgate após metotrexato: o protocolo do metotrexato define o esquema de resgate. O resgate é necessário quando as doses de metotrexato excedem 500 mg/m² de superfície corporal e deve ser considerado com 100–500 mg/m². Começa 24 horas após o início da perfusão intravenosa de metotrexato; em geral, são administrados 15 mg de ácido folínico (cerca de 10 mg/m²) a cada 6 horas, num total de 10 doses.
• Monitorização e medidas de suporte: a creatinina sérica e os níveis de metotrexato são medidos pelo menos uma vez por dia. O ácido folínico é continuado até o nível de metotrexato ser inferior a 0,05 µmol/l, com boa hidratação (3 litros por dia) e alcalinização da urina até um pH de 7 ou superior com bicarbonato de sódio. Evitam-se os alimentos, as bebidas e os medicamentos que aumentam a acidez urinária.
• Depuração normal do metotrexato: o nível sérico deve ser inferior a 10 µM às 24 horas, inferior a 1 µM às 48 horas e inferior a 0,1 µM às 72 horas.
• Atraso tardio da depuração (nível ainda superior a 0,1 µM às 72 horas, ou superior a 0,1 µM às 96 horas): a dose inicial é continuada, com 15 mg a cada 6 horas, até o nível ser inferior a 0,05 µM.
• Atraso precoce da depuração (nível de 10 µM ou mais às 24 horas ou de 1 µM ou mais às 48 horas, ou um aumento de 100 % ou mais da creatinina sérica às 24 horas): recomenda-se folinato de cálcio por via intravenosa (ver o RCM da injeção). Deve também ser administrado por via parentérica se houver toxicidade gastrointestinal, náuseas ou vómitos.
• Antídoto de outros antagonistas do folato: para o trimetrexato, o folinato de cálcio é administrado todos os dias durante o tratamento e durante 72 horas após a última dose, por via oral em quatro doses de 20 mg/m² a intervalos iguais, ajustadas à toxicidade hematológica; aconselha-se folinato por via intravenosa na sobredosagem de trimetrexato. Para a toxicidade do trimetoprim, 7,5 mg por dia por via oral após a suspensão do trimetoprim até o hemograma ser normal. Para a pirimetamina em dose elevada ou em dose baixa prolongada, 7,5 mg a 45 mg por dia consoante os hemogramas; como a absorção satura acima de 25 mg, a via parentérica é aconselhável nestes casos.

Solução injetável (10 mg/ml)

• Modo de administração: apenas por via intramuscular ou intravenosa. Não se injetam por via intravenosa mais de 160 mg por minuto, devido ao teor de cálcio. Para perfusão intravenosa, pode ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9 % ou de glucose a 5 %.
• Resgate após metotrexato: o resgate tem de ser administrado por via parentérica em doentes com síndromes de má absorção ou outras perturbações gastrointestinais em que a absorção entérica não está assegurada; as doses acima de 25–50 mg são administradas por via parentérica porque a absorção entérica é saturável. O resgate é necessário com doses de metotrexato superiores a 500 mg/m² e deve ser considerado com 100–500 mg/m². A dose e a duração dependem principalmente do tipo e da dose da terapêutica com metotrexato, do aparecimento de toxicidade e da capacidade individual de excretar o metotrexato. Por regra, a primeira dose é de 15 mg (6–12 mg/m²), administrada 12–24 horas (no máximo 24 horas) após o início da perfusão de metotrexato, e a mesma dose é repetida a cada 6 horas durante 72 horas. Após várias doses parentéricas, o tratamento pode passar para a forma oral.
• Medidas de suporte: uma diurese elevada e a alcalinização da urina, para assegurar a excreção rápida do metotrexato, fazem parte integrante do resgate, e a função renal é monitorizada com a creatinina sérica diária. O nível residual de metotrexato é medido 48 horas após o início da perfusão. Se for de 0,5 µmol/l ou mais, é administrado folinato de cálcio adicional a cada 6 horas durante 48 horas ou até o nível ser inferior a 0,05 µmol/l: 15 mg/m² com 0,5 µmol/l ou mais, 100 mg/m² com 1,0 µmol/l ou mais e 200 mg/m² com 2,0 µmol/l ou mais.
• Com 5-fluorouracilo: são utilizados diferentes esquemas e doses, e nenhum demonstrou ser o melhor. O RCM dá estes exemplos do tratamento do cancro colorretal avançado ou metastático em adultos e doentes idosos (não existem dados em crianças):
  • Quinzenal: 200 mg/m² por perfusão intravenosa durante 2 horas, com um bólus de 5-fluorouracilo de 400 mg/m² e uma perfusão de 22 horas de 5-fluorouracilo (600 mg/m²) durante 2 dias consecutivos, a cada 2 semanas nos dias 1 e 2 (ver o RCM para a ordem de administração).
  • Semanal: 20 mg/m² em bólus intravenoso, ou 200–500 mg/m² por perfusão intravenosa durante 2 horas, seguidos de 5-fluorouracilo 500 mg/m² em bólus a meio ou no final da perfusão.
  • Mensal: 20 mg/m² em bólus intravenoso, ou 200–500 mg/m² por perfusão durante 2 horas, seguidos de 5-fluorouracilo 425 ou 370 mg/m² em bólus durante 5 dias consecutivos.
  • A dose de 5-fluorouracilo e o intervalo sem tratamento podem ter de ser ajustados ao estado do doente, à resposta e à toxicidade limitante da dose; a dose de folinato de cálcio não tem de ser reduzida. O número de ciclos fica ao critério do médico.
• Antídoto de outros antagonistas do folato: para o trimetrexato, 20 mg/m² por via intravenosa durante 5–10 minutos a cada 6 horas (80 mg/m² por dia), ou por via oral em quatro doses de 20 mg/m² a intervalos iguais, durante o tratamento e durante 72 horas após a última dose; para a sobredosagem de trimetrexato (possivelmente acima de 90 mg/m² sem folinato de cálcio), 40 mg/m² por via intravenosa a cada 6 horas durante 3 dias após a suspensão do trimetrexato. Para o trimetoprim, 3–10 mg por dia por via intravenosa até o hemograma recuperar. Para a pirimetamina, 5–50 mg por dia em simultâneo, com base nos hemogramas do sangue periférico.

Populações especiais

• Compromisso renal: o compromisso renal preexistente ou induzido pelo metotrexato pode atrasar a excreção do metotrexato e pode aumentar a necessidade de doses mais elevadas ou de utilização mais prolongada de folinato de cálcio.
• Crianças: a injeção está indicada para o resgate após metotrexato e a sobredosagem em adultos e crianças; não existem dados sobre a sua utilização com 5-fluorouracilo em crianças.

Sem utilização intratecal

A solução injetável deve ser administrada apenas por injeção intramuscular ou intravenosa e não deve ser administrada por via intratecal. Ocorreram mortes quando o ácido folínico foi administrado por via intratecal após uma sobredosagem intratecal de metotrexato.

Supervisão e anemia

• O folinato de cálcio pode ser utilizado com metotrexato (e, no caso da injeção, com 5-fluorouracilo) apenas sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia do cancro.
• Pode mascarar a anemia perniciosa e outras anemias resultantes de deficiência de vitamina B12.
• Muitos medicamentos citotóxicos que inibem a síntese de ADN, direta ou indiretamente (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina), causam macrocitose. Esta macrocitose não deve ser tratada com ácido folínico.

Epilepsia

Em doentes epiléticos tratados com fenobarbital, fenitoína, primidona ou succinimidas, as crises podem tornar-se mais frequentes porque os níveis plasmáticos do antiepilético diminuem. Recomendam-se a vigilância clínica, eventualmente a monitorização das concentrações plasmáticas e, se necessário, o ajuste da dose do antiepilético durante o tratamento com folinato de cálcio e após a sua suspensão.

Resgate após metotrexato

• O folinato de cálcio não tem efeito sobre a toxicidade não hematológica do metotrexato, como a lesão renal ou a precipitação do metabolito no rim. Os doentes com eliminação atrasada do metotrexato podem desenvolver insuficiência renal reversível e outras toxicidades relacionadas com o metotrexato.
• Devem evitar-se doses excessivas de folinato de cálcio porque podem prejudicar a atividade antitumoral do metotrexato, especialmente nos tumores do sistema nervoso central, onde o folinato de cálcio se acumula após tratamento repetido.
• Uma sobredosagem acidental de um antagonista do folato, como o metotrexato, é uma emergência médica. Quanto maior o intervalo entre o metotrexato e o resgate com folinato de cálcio, menos eficaz é o folinato de cálcio a contrariar a toxicidade.
• A creatinina sérica e o metotrexato são monitorizados pelo menos uma vez por dia, e o pH da urina é mantido em 7,0 ou mais na sobredosagem de metotrexato ou na excreção atrasada. Se surgirem anomalias laboratoriais ou toxicidade clínica, considera-se a possibilidade de o doente tomar outros medicamentos que interagem com o metotrexato (por exemplo, interferindo com a sua eliminação ou ligação à albumina).

Associação com o 5-fluorouracilo

• O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade do 5-fluorouracilo, particularmente em doentes idosos e debilitados. Os sinais mais frequentes são leucopenia, mucosite, estomatite e/ou diarreia, que podem limitar a dose. Se ocorrer toxicidade na associação, a dose de 5-fluorouracilo tem de ser reduzida mais do que seria para o 5-fluorouracilo isolado.
• A associação não é iniciada nem continuada em doentes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, qualquer que seja a sua gravidade, até que todos os sintomas tenham desaparecido completamente.
• A diarreia pode sinalizar toxicidade gastrointestinal e deterioração clínica rápida levando à morte. Os doentes com diarreia são monitorizados cuidadosamente até esta ter desaparecido completamente, e com diarreia e/ou estomatite a dose de 5-fluorouracilo é reduzida até os sintomas terem desaparecido completamente.
• Recomenda-se uma dose inicial reduzida de 5-fluorouracilo em doentes idosos e naqueles que tenham feito radioterapia anteriormente.
• O folinato de cálcio não deve ser misturado com 5-fluorouracilo na mesma injeção ou perfusão intravenosa. Os níveis de cálcio são monitorizados, e é administrado cálcio se estiverem baixos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

As afirmações seguintes provêm do RCM dos comprimidos. O RCM da injeção remete para os RCM do metotrexato e do 5-fluorouracilo quanto à sua utilização na gravidez e na amamentação.

• Gravidez: não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, e os estudos em animais são insuficientes quanto à toxicidade reprodutiva; não há indicação de que o ácido fólico cause danos na gravidez. O metotrexato deve ser administrado na gravidez apenas em indicações estritas, ponderando o benefício para a mãe em relação ao risco para o feto. Se for necessário administrar metotrexato ou outro antagonista do folato na gravidez ou durante a amamentação, não existem limites à utilização de folinato de cálcio para reduzir a toxicidade ou contrariar os efeitos. Os RCM desses medicamentos devem ser consultados.
• Amamentação: não se sabe se o folinato de cálcio passa para o leite humano. Pode ser utilizado durante a amamentação quando necessário para as indicações terapêuticas.
• Fertilidade: o folinato de cálcio é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e ocorre naturalmente no organismo. Não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Excipientes

• Lactose (comprimidos): cada comprimido contém 114 mg de lactose. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Os comprimidos contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, são praticamente isentos de sódio.
• Sódio (injeção): cada ml contém 0,14 mmol (3,22 mg) de sódio. Um frasco de 5 ml contém menos de 1 mmol (23 mg), um frasco de 10 ml 32,2 mg, um frasco de 20 ml 64,4 mg, um frasco de 30 ml 96,6 mg e um frasco de 50 ml 161 mg de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não existem indícios de que o folinato de cálcio afete a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (RCM dos comprimidos).

• Comprimidos: não conservar acima de 30 °C. Apresentam-se em blisters de PVC/alumínio, em embalagens de 10.
• Solução injetável: conservar no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem, e tratá-la como um produto da cadeia de frio. Não utilizar após o prazo de validade. Para a conservação após a diluição, ver Prazo de validade.

• Comprimidos: 2 anos.
• Solução injetável: 2 anos nos frascos para injetáveis fechados. O frasco é de utilização única, e qualquer solução restante é eliminada imediatamente após a primeira utilização. Diluída com solução para perfusão de cloreto de sódio a 0,9 % ou de glucose a 5 %, a solução diluída foi física e quimicamente estável durante 72 horas à temperatura ambiente (abaixo de 25 °C). Do ponto de vista microbiológico, é utilizada imediatamente após a diluição; o RCM indica outras condições de utilização.

Apenas mediante receita médica (Rx). Quando utilizado com metotrexato ou 5-fluorouracilo, é utilizado apenas sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia do cancro. Os comprimidos de 15 mg são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. A solução injetável é administrada por injeção intramuscular ou intravenosa por profissionais de saúde, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Nunca deve ser administrada por via intratecal.