Золедроновая кислота

Золедроновая кислота — азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения. Она действует главным образом на кость, где подавляет остеокластическую костную резорбцию; в длительных исследованиях на животных это происходило без неблагоприятного влияния на костеобразование, минерализацию и механические свойства кости. Одно и то же действующее вещество применяется в двух дозах: 4 мг у пациентов со злокачественными опухолями, поражающими кости (Zometa), и 5 мг при остеопорозе и болезни Педжета костей (Aclasta).

Механизм действия

• Направленность на кость: бисфосфонаты обладают высоким сродством к минерализованной кости и связываются с гидроксиапатитом. Костная резорбция остеокластами подкисляет поверхность кости и высвобождает связанный препарат, который затем захватывается остеокластом.
• Подавление остеокластов: азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют ферменты мевалонатного пути, включая фарнезилдифосфатсинтазу. Это препятствует пренилированию ГТФ-связывающих белков, таких как Rap1, нарушает их функцию и может приводить к апоптозу. В SmPC Zometa указано, что точный молекулярный механизм подавления активности остеокластов до сих пор неясен.
• Противоопухолевые свойства (доклинические): у животных снижение костной резорбции изменяет микроокружение костного мозга так, что оно становится менее благоприятным для роста опухоли; также наблюдались антиангиогенная и обезболивающая активность. In vitro золедроновая кислота подавляла пролиферацию остеобластов, оказывала прямое цитостатическое и проапоптотическое действие на опухолевые клетки, действовала синергично с другими противоопухолевыми препаратами и уменьшала адгезию и инвазию опухолевых клеток.
• Клинический эффект при раке: в первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (рак предстательной железы) доза 4 мг уменьшала долю пациентов, у которых было хотя бы одно скелетное событие (SRE), более чем на 5 месяцев отсрочивала медиану времени до первого SRE и снижала частоту скелетной заболеваемости. Анализ множественных событий показал снижение риска SRE на 36 % по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Приведённые ниже данные взяты из SmPC Zometa (64 пациента с метастазами в кости, получавшие 2, 4, 8 или 16 мг в виде 5- или 15-минутных инфузий; параметры не зависели от дозы).

• Абсорбция и распределение: вводится внутривенно. Концентрации в плазме достигают пика к концу инфузии, снижаются до уровня ниже 10 % от пика через 4 часа и ниже 1 % через 24 часа, а затем остаются очень низкими (не более 0,1 % от пика перед следующей дозой через 28 дней). Золедроновая кислота in vitro не проявляет заметного связывания с белками плазмы; часть дозы, не выведенная с мочой, в основном связана с костной тканью.
• Метаболизм: не метаболизируется (биотрансформации нет) и in vitro не ингибирует ферменты цитохрома P450 человека.
• Элиминация: трёхфазная. После быстрого двухфазного снижения (периоды полувыведения 0,24 и 1,87 часа) следует длительный терминальный период полувыведения — 146 часов. В первые 24 часа 39 ± 16 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде; оставшаяся часть, связанная с костью, высвобождается очень медленно и также выводится почками. Общий клиренс организма составляет 5,04 ± 2,5 л/ч, не зависит от дозы и не меняется в зависимости от пола, возраста, расы и массы тела. При введении доз каждые 28 дней кумуляции не было. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут снизило концентрацию в конце инфузии на 30 %, но не изменило площадь под кривой.
• Особые группы пациентов: почечный клиренс соответствует клиренсу креатинина (около 75 ± 33 % от него; средний клиренс креатинина 84 ± 29 мл/мин, диапазон от 22 до 143, у 64 пациентов), и при почечной недостаточности лёгкой и средней степени применяют сниженные дозы (см. «Применение и дозировка»). Данных по фармакокинетике при гиперкальциемии или печёночной недостаточности нет; данные на животных (менее 3 % дозы в кале) позволяют предположить, что функция печени не играет существенной роли. Вариабельность между пациентами высока.

Zometa (4 мг) показан взрослым для:

• Распространённые злокачественные опухоли с поражением костей: профилактика скелетных событий (патологические переломы, компрессия спинного мозга, лучевая терапия или операция на кости либо гиперкальциемия, вызванная опухолью).
• Гиперкальциемия, вызванная опухолью (ГВО): лечение.

В SmPC для порошка и растворителя и для концентрата указаны эти два показания. В информации о препарате Zometa есть также отдельный SmPC для раствора для инфузий 4 мг/100 мл.

Aclasta (5 мг) показан для:

• Остеопороз: лечение у женщин в постменопаузе и у взрослых мужчин с повышенным риском переломов, включая пациентов с недавним переломом бедра при малой травме.
• Остеопороз, связанный с длительной системной терапией глюкокортикоидами: лечение у женщин в постменопаузе и у взрослых мужчин с повышенным риском переломов.
• Болезнь Педжета костей: лечение у взрослых.

• Zometa: гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любому из вспомогательных веществ; грудное вскармливание.
• Aclasta: гиперчувствительность к золедроновой кислоте, любому бисфосфонату или любому из вспомогательных веществ; гипокальциемия; тяжёлая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 35 мл/мин; беременность и грудное вскармливание.

В SmPC Zometa и Aclasta есть отдельные таблицы нежелательных реакций; ниже они кратко изложены по отдельности.

Zometa (4 мг)

В течение трёх дней после введения Zometa часто сообщают о реакции острой фазы: боль в костях, лихорадка, утомляемость, артралгия, миалгия, озноб и артрит с отёком суставов; эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней. Важные выявленные риски — нарушение функции почек, остеонекроз челюсти, реакция острой фазы, гипокальциемия, фибрилляция предсердий, анафилаксия и интерстициальное заболевание лёгких. Частоты получены в клинических исследованиях и из сообщений в пострегистрационный период, главным образом после хронического лечения дозой 4 мг.

Очень частые (≥1/10): гипофосфатемия.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, головная боль, конъюнктивит, тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, нарушение функции почек, лихорадка, гриппоподобный синдром (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы), повышение креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): тромбоцитопения, лейкопения, реакция гиперчувствительности, тревога, нарушение сна, головокружение, парестезия, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость, нечёткость зрения, склерит и воспаление глазницы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, приводящая к обмороку или циркуляторному коллапсу, одышка, кашель, бронхоконстрикция, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту, зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение, мышечные спазмы, остеонекроз челюсти, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, астения, периферические отёки, реакции в месте инъекции (боль, раздражение, отёк, уплотнение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактическая реакция или шок, крапивница, гипомагниемия, гипокалиемия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): панцитопения, ангионевротический отёк, спутанность сознания, увеит, брадикардия, сердечная аритмия (вторичная по отношению к гипокальциемии), интерстициальное заболевание лёгких, приобретённый синдром Фанкони, артрит и отёк суставов как симптом реакции острой фазы, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Очень редкие (<1/10 000): судороги, гипестезия и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии), эписклерит, остеонекроз наружного слухового прохода (классовая реакция бисфосфонатов) и других локализаций, включая бедренную кость и тазобедренный сустав.

Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит.

Aclasta (5 мг)

Нежелательные реакции возникали у 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % пациентов после первой, второй и третьей инфузии. После первой инфузии чаще всего отмечались пирексия (17,1 %), миалгия (7,8 %), гриппоподобное заболевание (6,7 %), головная боль (5,1 %) и артралгия (4,8 %) — это реакции острой фазы, описанные в разделе «Особые указания».

Очень частые (≥1/10): пирексия.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипокальциемия (часто — только при болезни Педжета), головная боль, головокружение, гиперемия глаз, фибрилляция предсердий, тошнота, рвота, диарея, миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечности, гриппоподобное заболевание, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте инфузии, повышение С-реактивного белка.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): грипп, назофарингит, анемия, снижение аппетита, бессонница, вялость, парестезия, сонливость, тремор, обморок, дисгевзия, конъюнктивит, боль в глазу, вертиго, сердцебиение, артериальная гипертензия, приливы, кашель, одышка, диспепсия, боль в верхней части живота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит (наблюдался у пациентов, также получавших глюкокортикостероиды), сыпь, гипергидроз, зуд, эритема, боль в шее, скованность в мышцах и костях, отёк суставов, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль в груди, скелетно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость, повышение креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия, периферические отёки, жажда, реакция острой фазы, боль в груди некардиального происхождения, снижение кальция в крови.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гипофосфатемия, увеит, эписклерит, ирит, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (классовая реакция бисфосфонатов, выявленная после регистрации).

Очень редкие (<1/10 000): остеонекроз наружного слухового прохода (классовая реакция бисфосфонатов).

Частота неизвестна (сообщения в пострегистрационный период; частоту оценить невозможно): реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отёка и очень редкие случаи анафилактической реакции или шока; склерит и парофтальмия; артериальная гипотензия (у некоторых пациентов были сопутствующие факторы риска); остеонекроз челюсти; нарушение функции почек, с редкими случаями почечной недостаточности, потребовавшей диализа, и редкими летальными случаями у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска; дегидратация вследствие реакций острой фазы.

Выбранные реакции, описанные в SmPC Aclasta:

• Реакции острой фазы (исследование при постменопаузальном остеопорозе): лихорадка 18,1 %, миалгия 9,4 %, гриппоподобные симптомы 7,8 %, артралгия 6,8 % и головная боль 6,5 %, в основном в первые 3 дня, в основном лёгкие или умеренные и проходившие в течение 3 дней; при последующих ежегодных дозах они возникали реже.
• Фибрилляция предсердий: в ключевом исследовании переломов — 2,5 % (96 из 3 862) на Aclasta и 1,9 % (75 из 3 852) на плацебо; серьёзная фибрилляция предсердий — 1,3 % против 0,6 %. Механизм неизвестен, а в объединённых исследованиях при остеопорозе частота была сопоставимой (2,6 % против 2,1 %).
• Гипокальциемия: в исследованиях при остеопорозе заметное снижение кальция в сыворотке (ниже 1,87 ммоль/л) отмечалось примерно у 0,2 % пациентов, ни у одного из них не было симптомов; в исследованиях при болезни Педжета симптоматическая гипокальциемия развилась примерно у 1 %, во всех случаях прошла. После последующих инфузий она была значительно реже.
• Остеонекроз челюсти: в исследовании с участием 7 736 пациентов о нём сообщили у одного пациента, получавшего Aclasta, и у одного, получавшего плацебо; в пострегистрационный период сообщалось о других случаях.

Zometa: в клинических исследованиях его применяли вместе с обычно используемыми противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками без клинически выраженных взаимодействий. Формальных клинических исследований взаимодействия не проводилось. Золедроновая кислота не проявляет заметного связывания с белками плазмы и in vitro не ингибирует ферменты цитохрома P450 человека.

• Аминогликозиды, кальцитонин и петлевые диуретики: могут усиливать действие бисфосфонатов, снижая кальций в сыворотке на более длительное время, чем требуется. Применять с осторожностью.
• Другие препараты, вызывающие гипокальциемию: могут оказывать синергическое действие и приводить к тяжёлой гипокальциемии.
• Другие потенциально нефротоксичные препараты: применять с осторожностью и следить за гипомагниемией.
• Талидомид: при множественной миеломе риск почечной дисфункции может быть выше при сочетании Zometa с талидомидом.
• Антиангиогенные препараты: осторожность, так как при их совместном применении наблюдалось больше случаев остеонекроза челюсти.
• Другие бисфосфонаты и Aclasta: пациенты, получающие Zometa, не должны одновременно получать Aclasta или любой другой бисфосфонат.

Aclasta: применять с осторожностью с другими препаратами, которые могут влиять на функцию почек; сопутствующая диуретическая терапия — фактор риска нарушения функции почек. Пациентам, получающим Aclasta, не следует назначать другие препараты золедроновой кислоты, применяемые в онкологии, или любой другой бисфосфонат. Полный текст приведён в разделе 4.5 SmPC Aclasta.

Zometa должны назначать и вводить только медицинские работники, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов, а пациенты должны получить листок-вкладыш и памятку для пациента. Aclasta при болезни Педжета должны назначать только врачи, имеющие опыт лечения болезни Педжета костей. Все лекарственные формы вводят в виде внутривенной инфузии. Перед инфузией пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а при применении Zometa — и после неё.

Zometa: скелетные события и гиперкальциемия

• Профилактика скелетных событий (взрослые и пожилые): 4 мг каждые 3–4 недели, с пероральной добавкой кальция 500 мг и 400 МЕ витамина D ежедневно. Эффект лечения начинается через 2–3 месяца, что следует учитывать при решении о лечении метастазов в кости.
• Гиперкальциемия, вызванная опухолью (взрослые и пожилые): однократно 4 мг, когда скорректированный по альбумину кальций в сыворотке составляет 12,0 мг/дл (3,0 ммоль/л) или выше.
• Способ введения: порошок с растворителем после восстановления и концентрат дополнительно разводят в 100 мл (см. раздел 6.6 SmPC) и вводят однократной внутривенной инфузией не менее чем за 15 минут. Zometa нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и вводят в виде одного внутривенного раствора по отдельной инфузионной линии. Отдельный SmPC для раствора 4 мг/100 мл описывает приготовление этой лекарственной формы.

Zometa: почечная недостаточность и дети

• Гиперкальциемия, вызванная опухолью: при тяжёлой почечной недостаточности лечение следует рассматривать только после оценки рисков и пользы. Пациенты с креатинином в сыворотке выше 400 мкмоль/л (4,5 мг/дл) были исключены из исследований; при креатинине в сыворотке ниже этого уровня коррекция не требуется.
• Скелетные события: перед началом лечения измеряют креатинин в сыворотке и клиренс креатинина (по формуле Кокрофта–Голта). Лечение не рекомендуется при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); из исследований исключали пациентов с креатинином в сыворотке выше 265 мкмоль/л (3,0 мг/дл). При лёгкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуемая доза такова: выше 60 мл/мин — 4,0 мг; 50–60 мл/мин — 3,5 мг; 40–49 мл/мин — 3,3 мг; 30–39 мл/мин — 3,0 мг. Эти дозы рассчитаны на экспозицию, наблюдаемую при клиренсе креатинина 75 мл/мин.
• Сниженные дозы: набрать 4,4 мл для 3,5 мг, 4,1 мл для 3,3 мг или 3,8 мл для 3,0 мг из восстановленного раствора (4 мг/5 мл) порошка или из концентрата. Набранный объём развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и вводить не менее 15 минут.
• Контроль: креатинин в сыворотке измеряют перед каждой дозой, и лечение приостанавливают при ухудшении функции почек (в исследованиях — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л от нормального исходного уровня креатинина либо на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л от изменённого исходного уровня). Лечение возобновляли только после возвращения креатинина в пределы 10 % от исходного значения, в той же дозе, что и до перерыва.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 1 до 17 лет не установлены, и рекомендаций по дозе дать нельзя.

Aclasta: остеопороз и болезнь Педжета

• Подготовка пациента: достаточное поступление жидкости перед инфузией, особенно у людей в возрасте 65 лет и старше и у принимающих диуретики. Рекомендуется достаточное потребление кальция и витамина D.
• Остеопороз (женщины в постменопаузе, мужчины и остеопороз, связанный с глюкокортикоидами): однократная внутривенная инфузия 5 мг один раз в год. Оптимальная продолжительность лечения не установлена; необходимость продолжения следует регулярно пересматривать с учётом пользы и рисков для конкретного пациента, особенно после 5 лет и более.
• Недавний перелом бедра при малой травме: инфузию проводят не ранее чем через две недели после операции по поводу перелома; перед первой инфузией рекомендуется нагрузочная доза витамина D от 50 000 до 125 000 МЕ внутрь или внутримышечно.
• Болезнь Педжета: однократная внутривенная инфузия 5 мг, затем не менее 500 мг элементарного кальция дважды в день в течение не менее 10 дней. При рецидиве повторное лечение — ещё одна инфузия 5 мг через год или более; данные о повторном лечении ограничены.
• Инфузия: однократная доза не должна превышать 5 мг, а инфузия должна длиться не менее 15 минут.
• Почечная недостаточность: противопоказан при клиренсе креатинина менее 35 мл/мин; коррекция не нужна при 35 мл/мин и выше. Печёночная недостаточность: коррекция не требуется. Подробности для пожилых и для детей приведены в SmPC Aclasta.

Одно и то же действующее вещество в обоих препаратах

Zometa и Aclasta содержат одно и то же действующее вещество. Пациенту, получающему один из них, не следует одновременно назначать другой или любой другой бисфосфонат, поскольку совместное действие неизвестно.

Гидратация и метаболический контроль

Перед каждой инфузией пациенты должны получать достаточное количество жидкости. При применении Zometa следует избегать гипергидратации у пациентов с риском сердечной недостаточности, а кальций, фосфаты и магний в сыворотке тщательно контролируют после начала лечения; при гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии могут потребоваться краткосрочные добавки. У пациентов с нелеченой гиперкальциемией обычно есть некоторое нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть тщательный контроль функции почек.

Почечная недостаточность

• Zometa: сообщалось о почечной дисфункции. Факторы риска — обезвоживание, существующая почечная недостаточность, несколько циклов Zometa или других бисфосфонатов и другие нефротоксичные препараты. О ухудшении функции почек, прогрессировании до почечной недостаточности и диализе сообщали после первой или однократной дозы 4 мг, а креатинин в сыворотке может повышаться при длительном применении. Креатинин оценивают перед каждой дозой, и лечение приостанавливают при ухудшении функции почек. Применение при тяжёлой почечной недостаточности не рекомендуется.
• Aclasta: противопоказан при клиренсе креатинина менее 35 мл/мин. Нарушение функции почек развивалось после Aclasta, даже после однократной дозы, особенно при существующей почечной дисфункции или таких рисках, как пожилой возраст, нефротоксичные препараты, диуретическая терапия или обезвоживание после инфузии; почечная недостаточность, потребовавшая диализа, или с летальным исходом, развивалась редко. Клиренс креатинина рассчитывают по фактической массе тела по формуле Кокрофта–Голта перед каждой дозой, а у пациентов группы риска следует рассмотреть контроль креатинина в сыворотке.

Печёночная недостаточность

При применении Zometa имеются лишь ограниченные клинические данные при тяжёлой печёночной недостаточности, поэтому конкретных рекомендаций дать нельзя. При применении Aclasta коррекции дозы при печёночной недостаточности не требуется.

Гипокальциемия

• Zometa: сообщалось о гипокальциемии; после тяжёлой гипокальциемии развивались сердечные аритмии и неврологические явления (судороги, гипестезия, тетания), иногда требовавшие госпитализации, а в некоторых случаях угрожавшие жизни. Перед началом лечения необходимо измерить кальций в сыворотке и скорректировать гипокальциемию, а пациенты должны получать достаточное количество кальция и витамина D.
• Aclasta: существующую гипокальциемию необходимо лечить кальцием и витамином D до начала лечения, а также необходимо лечить другие нарушения минерального обмена (например, сниженный резерв паращитовидных желёз или нарушение кишечного всасывания кальция). При болезни Педжета костный обмен высок, и может развиться преходящая, иногда симптоматическая гипокальциемия, обычно наиболее выраженная в первые 10 дней; кальций в сыворотке следует измерить перед инфузией, а пациентов — предупредить о симптомах.

Остеонекроз челюсти и других локализаций

• Об остеонекрозе челюсти (ОНЧ) нечасто сообщалось в клинических исследованиях Zometa, а в пострегистрационный период — чаще, при распространённом раке молочной железы и множественной миеломе, а при применении Aclasta — при остеопорозе.
• Начало лечения или нового курса следует отложить у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта (для Zometa — кроме неотложных медицинских ситуаций). Пациентам с факторами риска перед лечением рекомендуется стоматологическое обследование с профилактической стоматологией и индивидуальная оценка пользы и риска: сильный бисфосфонат, вводимый парентерально, и кумулятивная доза; рак, анемия, коагулопатии, инфекция или курение; химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи или кортикостероиды; а также плохая гигиена полости рта, заболевание пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, стоматологические заболевания в анамнезе или инвазивные стоматологические процедуры, такие как удаление зуба.
• Пациентам следует поддерживать хорошую гигиену полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любом симптоме в полости рта (шатающиеся зубы, боль, отёк, незаживающие язвы, выделения). Инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного взвешивания и избегать вблизи инфузии; при ОНЧ стоматологическая операция может ухудшить состояние. Если развивается ОНЧ, составляется план ведения со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт работы с ОНЧ, и следует рассмотреть временный перерыв в лечении.
• Об остеонекрозе наружного слухового прохода сообщалось при применении бисфосфонатов, главным образом после длительной терапии (факторы риска включают стероиды, химиотерапию, местную инфекцию или травму); о нём следует помнить у пациентов с симптомами со стороны уха, такими как хронические инфекции уха. Об остеонекрозе других локализаций, включая тазобедренный сустав и бедренную кость, сообщалось в единичных случаях, главным образом у взрослых онкологических пациентов, получавших Zometa.

Атипичные переломы бедренной кости

При применении бисфосфонатов сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости, главным образом у людей, длительно получающих лечение остеопороза. Они возникают после минимальной травмы или без неё, им могут за недели или месяцы предшествовать боли в бедре или паху, они часто двусторонние и могут плохо срастаться. После перелома диафиза бедренной кости следует обследовать вторую бедренную кость. Пациентам следует сообщать о боли в бедре, тазобедренном суставе или паху и пройти обследование на неполный перелом бедренной кости; пока оценивается предполагаемый перелом, следует рассмотреть прекращение приёма бисфосфоната.

Скелетно-мышечная боль

При применении бисфосфонатов, включая Zometa и Aclasta, нечасто сообщалось о сильной и иногда лишающей трудоспособности боли в костях, суставах или мышцах. При применении Zometa она начиналась от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения; у большинства пациентов состояние улучшалось после отмены, а у некоторых боль возобновлялась при повторном лечении Zometa или другим бисфосфонатом.

Реакция острой фазы

После Aclasta могут возникать лихорадка, миалгия, гриппоподобные симптомы, артралгия и головная боль, в основном в течение трёх дней, иногда тяжёлые или длительные. Парацетамол или ибупрофен вскоре после инфузии могут их уменьшить. Целесообразно отложить Aclasta, если пациент клинически нестабилен из-за острого заболевания и реакция острой фазы могла бы быть проблемой.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Zometa: адекватных данных о беременных женщинах нет; исследования на животных показывают репродуктивную токсичность, а риск для человека неизвестен. Zometa не следует применять при беременности, а женщинам, которые могут забеременеть, следует рекомендовать избегать его. Неизвестно, переходит ли золедроновая кислота в грудное молоко; Zometa противопоказан при грудном вскармливании. У крыс влияние на фертильность было замаскировано чрезмерными фармакологическими эффектами (гипокальциемия в периродовой период, затруднённые роды, раннее прекращение исследования), поэтому влияние на фертильность у человека определить не удалось.
• Aclasta: не рекомендуется женщинам детородного возраста и противопоказан при беременности и грудном вскармливании. Адекватных данных о беременных женщинах нет; исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития, а риск для человека неизвестен.

Натрий

Zometa содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия; если для разведения используется 0,9 % раствор натрия хлорида, доза натрия выше. Aclasta содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на бутылку 100 мл.

Влияние на управление транспортными средствами

При применении Zometa нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому необходима осторожность.

Порошок и растворитель Zometa, концентрат Zometa 4 мг/5 мл и Aclasta не требуют особых условий хранения, поэтому холодовая цепь не нужна. Отдельный SmPC для раствора Zometa 4 мг/100 мл содержит условия хранения этой лекарственной формы. О восстановленных, разведённых и вскрытых растворах см. «Срок годности».

• Порошок и растворитель Zometa: 3 года. После восстановления и разведения раствор с микробиологической точки зрения следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C. Охлаждённый раствор перед введением доводят до комнатной температуры.
• Концентрат Zometa 4 мг/5 мл: 3 года. После разведения действует то же правило: использовать немедленно или обычно не дольше 24 часов при температуре 2–8 °C, затем довести до комнатной температуры перед введением.
• Aclasta: 3 года для невскрытой бутылки. После вскрытия с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании — ответственность пользователя, и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C.
• Раствор Zometa 4 мг/100 мл: см. его SmPC.

Только по рецепту (Rx). Zometa назначают и вводят медицинские работники, имеющие опыт применения внутривенных бисфосфонатов, а Aclasta при болезни Педжета — врачи, имеющие опыт лечения этого заболевания. Оба препарата представляют собой внутривенные инфузии, вводимые медицинскими работниками, поэтому они поставляются в больницу или клинику, где их вводят. Холодовая цепь не нужна.