Ácido levofolínico

O ácido levofolínico (L-5-formiltetra-hidrofolato, sob a forma de levofolinato de cálcio) é o isómero farmacologicamente ativo do ácido folínico e uma coenzima essencial para a síntese de ácidos nucleicos na terapêutica citotóxica. Não precisa de ser reduzido pela di-hidrofolato redutase (DHFR) antes de participar nas reações que utilizam folatos como fonte de unidades de um carbono.

Mecanismo de ação

• Resgate dos antagonistas do ácido fólico: o metotrexato e medicamentos semelhantes bloqueiam a DHFR. O ácido levofolínico é uma fonte pré-reduzida de tetra-hidrofolato, pelo que contorna o bloqueio e fornece as formas coenzimáticas do folato, «resgatando» as células normais e prevenindo a toxicidade.
• Competição pelo transporte: a forma L do ácido folínico e os antagonistas do folato partilham o mesmo sistema de transporte membranar e competem pela captação nas células, o que favorece o efluxo do antagonista. Também protege as células ao repor a sua reserva esgotada de folato.
• Modulação do 5-fluorouracilo: o 5-fluorouracilo inibe a timidilato sintetase, uma enzima fundamental na síntese de pirimidinas. O ácido levofolínico aumenta a reserva intracelular de folato, o que estabiliza o complexo do 5-fluorouracilo com a timidilato sintetase e aumenta a atividade citotóxica.
• Ativação intracelular: no organismo, é convertido em L-5-metiltetra-hidrofolato (5-metil-THF), o principal folato reduzido ativo em circulação. Ambas as formas são poliglutamadas no interior das células pela folilpoliglutamato sintetase, e os folilpoliglutamatos são ativos em reações que necessitam de folatos reduzidos.

Farmacocinética

• Absorção: após injeção intramuscular da solução aquosa, a disponibilidade sistémica é comparável à da injeção intravenosa, embora as concentrações máximas sejam mais baixas. A biodisponibilidade absoluta após injeção intravenosa é de 100 %; a da injeção intramuscular não foi estabelecida. A absorção entérica é saturável.
• Distribuição: o volume de distribuição e a ligação às proteínas plasmáticas não foram determinados no RCM; o DrugBank não refere ligação à albumina sérica. Após uma dose intravenosa rápida de 15 mg em homens saudáveis, a concentração máxima de tetra-hidrofolato total foi de 1722 ng/ml e a de L-5-metil-THF de 275 ng/ml, às 0,9 horas aproximadamente.
• Metabolismo: o principal metabolito é o L-5-metil-THF, formado sobretudo no fígado e na mucosa intestinal.
• Eliminação: a semivida do levofolinato ativo é de 32–35 minutos, e a semivida terminal dos metabolitos ativos de cerca de 6 horas (THF total 5,1 horas, L-5-metil-THF 6,8 horas) após administração intravenosa ou intramuscular. 80–90 % são excretados na urina, sob a forma de 5- e 10-formil-tetra-hidrofolatos inativos, e 5–8 % nas fezes.

Indicações dos dois medicamentos nacionais espanhóis aqui abordados:

• Isovorin 175 mg pó para solução injetável e para perfusão:
  • para reduzir a toxicidade e neutralizar a ação dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapêutica citotóxica, e na sobredosagem (na terapêutica citotóxica, isto é vulgarmente conhecido como resgate com folinato de cálcio);
  • em associação com o 5-fluorouracilo na terapêutica citotóxica.
• Isovorin 5 mg e 7,5 mg comprimidos:
  • tratamento da anemia megaloblástica por deficiência de folato;
  • para reduzir a toxicidade e neutralizar a ação dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapêutica citotóxica, e na sobredosagem (resgate com folinato de cálcio).

• Hipersensibilidade ao ácido levofolínico ou a qualquer um dos excipientes.
• Anemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas secundárias a deficiência de vitamina B12.
• A utilização de ácido levofolínico com metotrexato ou 5-fluorouracilo na gravidez e na amamentação é, em geral, contraindicada (ver Gravidez, amamentação e fertilidade, e os RCM desses medicamentos).

As reações ao próprio ácido levofolínico são pouco frequentes a muito raras. Quando é administrado com 5-fluorouracilo, o perfil de segurança reflete principalmente a toxicidade do 5-fluorouracilo, que o ácido levofolínico potencia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pirexia (assim indicada no RCM da injeção; o RCM dos comprimidos indica-a com frequência desconhecida).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): insónia, agitação e depressão (após doses elevadas), convulsões e/ou síncope, e perturbações gastrointestinais (após doses elevadas).

Muito raros (<1/10 000): reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas e choque anafilático, e urticária.

Foram notificados síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, alguns mortais, em doentes que receberam levofolinato de cálcio juntamente com outros medicamentos conhecidos por estarem associados a estas doenças; não se pode excluir uma contribuição do levofolinato.

Com 5-fluorouracilo (reações adicionais)

Muito frequentes (≥1/10): náuseas, vómitos, diarreia, estomatite e queilite; insuficiência da medula óssea (incluindo casos mortais) com anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia; mucosite (ocorreram casos mortais).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): eritrodisestesia palmo-plantar.

Desconhecido: hiperamonemia.

Ocorreram mortes por toxicidade gastrointestinal (principalmente mucosite e diarreia) e mielossupressão. Em doentes com diarreia, pode ocorrer uma deterioração clínica rápida que conduz à morte.

• Antagonistas do ácido fólico (cotrimoxazol, pirimetamina): o efeito do antagonista pode ser reduzido ou completamente neutralizado.
• Antiepiléticos (fenobarbital, fenitoína, succinimidas, primidona): doses elevadas de folatos podem contrariar em parte o efeito antiepilético e aumentar a frequência das crises; as concentrações plasmáticas dos anticonvulsivantes indutores enzimáticos podem diminuir devido ao aumento do metabolismo hepático. Vigiar clinicamente durante e após o tratamento com ácido levofolínico, verificar as concentrações plasmáticas sempre que possível e ajustar a dose do antiepilético, se necessário.
• Cloranfenicol: quando administrado com ácido fólico em doentes com deficiência de folato, pode antagonizar a resposta hematopoiética ao ácido fólico.
• Metotrexato intratecal: com metotrexato intratecal e ácido d,l-folínico em conjunto, as concentrações de metotrexato no líquido cefalorraquidiano foram 1 a 3 vezes inferiores ao habitual (dados preliminares em animais e humanos), porque pequenas quantidades de 5-metiltetra-hidrofolato entram no líquido. Doses elevadas de ácido levofolínico podem, por isso, reduzir a eficácia do metotrexato intratecal.
• 5-Fluorouracilo, tegafur e capecitabina: o ácido levofolínico aumenta tanto a eficácia como a toxicidade destes medicamentos.
• Outros medicamentos que interagem com o metotrexato (por exemplo, os que prejudicam a sua eliminação ou se ligam à albumina sérica) devem ser sempre considerados quando surgem anomalias laboratoriais ou toxicidade clínica.
• Incompatibilidade farmacêutica: não misturar o ácido levofolínico com 5-fluorouracilo na mesma perfusão ou injeção, pois pode formar-se um precipitado.

Os dois medicamentos utilizam-se de forma diferente. A injeção (pó para solução) destina-se exclusivamente a uso intravenoso e intramuscular, nunca intratecal, e é utilizada com metotrexato ou 5-fluorouracilo sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia antineoplásica. Os comprimidos são tomados por via oral.

Injeção: modo de administração

• Apenas por via intravenosa ou intramuscular; nunca por via intratecal.
• Na injeção intravenosa, não administrar mais de 160 mg de levofolinato de cálcio por minuto devido ao teor de cálcio da solução.
• Para a perfusão intravenosa, a solução reconstituída pode ser diluída antes da utilização; ver as secções 6.3 e 6.6 do RCM para a reconstituição e a diluição.

Injeção: resgate após metotrexato

• Protocolo: o esquema de resgate depende em grande parte da dose e da forma do protocolo de metotrexato em dose intermédia ou elevada, que determina, por isso, o esquema de ácido levofolínico.
• Quando: o resgate é necessário quando o metotrexato excede 500 mg/m² de superfície corporal, e deve ser considerado com 100–500 mg/m².
• Esquema habitual (ilustrativo dos esquemas utilizados em adultos, idosos e crianças): uma primeira dose de 7,5 mg (3 a 6 mg/m²) 12–24 horas (no máximo 24 horas) após o início da perfusão de metotrexato, seguida da mesma dose a cada 6 horas durante 72 horas. Após várias doses parentéricas, o tratamento pode ser substituído pela forma oral.
• Via parentérica: o resgate tem de ser administrado por via parentérica nas síndromes de má absorção ou noutras doenças gastrointestinais quando a absorção entérica não está assegurada. As doses acima de 12,5 a 25 mg devem ser administradas por via parentérica porque a absorção entérica é saturável.
• Medidas de suporte: a excreção rápida do metotrexato (diurese elevada e urina alcalinizada) faz parte integrante do resgate; a função renal é vigiada com a creatinina sérica diária.
• Nível residual de metotrexato: medido 48 horas após o início da perfusão de metotrexato. Se for superior a 0,5 µmol/l, administra-se ácido levofolínico adicional a cada 6 horas durante 48 horas ou até os níveis descerem abaixo de 0,05 µmol/l: 7,5 mg/m² com 0,5 µmol/l ou mais, 50 mg/m² com 1,0 µmol/l ou mais e 100 mg/m² com 2,0 µmol/l ou mais.

Injeção: associação com o 5-fluorouracilo

São utilizados diferentes esquemas e doses, e nenhum demonstrou ser o ideal. Os seguintes foram utilizados em adultos e idosos com cancro colorretal avançado ou metastático e são dados como exemplos; não existem dados em crianças.

• Esquema a cada duas semanas: ácido levofolínico 100 mg/m² em perfusão intravenosa durante 2 horas, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg/m² em bólus intravenoso e uma perfusão de 22 horas de 5-fluorouracilo 600 mg/m², nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas.
• Esquema semanal: 10 mg/m² em bólus intravenoso, ou 100 a 250 mg/m² em perfusão intravenosa durante 2 horas, mais 5-fluorouracilo 500 mg/m² em bólus intravenoso a meio ou no fim da perfusão.
• Esquema mensal: 10 mg/m² em bólus intravenoso, ou 100 a 250 mg/m² em perfusão intravenosa durante 2 horas, seguidos imediatamente de 5-fluorouracilo 425 ou 370 mg/m² em bólus intravenoso durante 5 dias consecutivos.

A dose de 5-fluorouracilo e o intervalo sem tratamento podem ter de ser alterados de acordo com o estado do doente, a resposta clínica e a toxicidade limitante da dose; a dose de ácido levofolínico não precisa de ser reduzida. O número de ciclos fica ao critério do médico.

Injeção: outros antagonistas do ácido fólico

• Toxicidade do trimetoprim: após a suspensão do trimetoprim, 1,5 a 5 mg de ácido levofolínico por dia até o hemograma ser normal.
• Toxicidade da pirimetamina: com doses elevadas ou tratamento prolongado com doses baixas, 2,5 a 25 mg de ácido levofolínico em simultâneo, orientando-se pelos hemogramas periféricos.
• Trimetrexato: para prevenir a toxicidade, administrar ácido levofolínico todos os dias durante o trimetrexato e durante 72 horas após a última dose, quer por via intravenosa a 10 mg/m² durante 5 a 10 minutos a cada 6 horas até 40 mg/m² por dia, quer por via oral em quatro doses de 20 mg/m² a intervalos iguais. Ajustar a dose diária à toxicidade hematológica do trimetrexato. Após uma sobredosagem (possivelmente com trimetrexato acima de 90 mg/m² sem folinato), administrar 20 mg/m² a cada 6 horas durante 3 dias após a suspensão do trimetrexato.

Comprimidos (5 mg e 7,5 mg)

• Anemia megaloblástica por deficiência de folato: 2,5 a 5 mg a cada 24 horas (geralmente um comprimido por dia), habitualmente durante 10–15 dias.
• Dose oral única máxima: 22,5 mg, porque a absorção intestinal é saturável.
• Resgate após metotrexato: o protocolo de metotrexato define o esquema, com os mesmos princípios que para a injeção (resgate necessário acima de 500 mg/m² de metotrexato e a considerar com 100–500 mg/m²; primeira dose habitual de 7,5 mg (3 a 6 mg/m²) 12–24 horas após o início da perfusão de metotrexato, repetida a cada 6 horas durante 72 horas; administração parentérica na má absorção ou acima de 12,5 a 25 mg). O RCM dos comprimidos fornece mais pormenores.

Populações especiais

• Crianças: os esquemas de resgate ilustram a utilização em adultos, idosos e crianças; não existem dados sobre a associação com o 5-fluorouracilo em crianças.
• Idosos e doentes debilitados: correm um risco particular de toxicidade do 5-fluorouracilo; começar com uma dose reduzida de 5-fluorouracilo nos idosos e nos que fizeram radioterapia.
• Compromisso renal: o compromisso renal existente ou induzido pelo metotrexato pode atrasar a excreção do metotrexato e aumentar a necessidade de doses mais elevadas ou de uma utilização mais prolongada de ácido levofolínico.

Nunca administrar por via intratecal

O ácido levofolínico (sob a forma de levofolinato de cálcio) deve ser administrado apenas por via intramuscular ou intravenosa e não deve ser administrado por via intratecal. Foram registadas mortes quando o levofolinato de cálcio foi administrado por via intratecal após uma sobredosagem intratecal de metotrexato.

Supervisão e deficiência de vitamina B12

A injeção deve ser utilizada com metotrexato ou 5-fluorouracilo apenas sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia antineoplásica. O ácido levofolínico pode mascarar a anemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas causadas por deficiência de vitamina B12. A macrocitose causada por agentes citotóxicos (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) não deve ser tratada com ácido folínico.

Resgate após metotrexato

• A sobredosagem acidental de antagonistas do folato, como o metotrexato, tem de ser tratada de imediato como uma emergência médica. Quanto maior o intervalo entre o metotrexato e o resgate com ácido levofolínico, menos eficaz é o resgate.
• O ácido levofolínico não afeta a toxicidade não hematológica do metotrexato, como a lesão renal por precipitação do metotrexato ou do seu metabolito. Os doentes com eliminação retardada do metotrexato são propensos a insuficiência renal reversível e a todas as toxicidades relacionadas com o metotrexato.
• Deve evitar-se um excesso de ácido levofolínico, porque pode enfraquecer a atividade antitumoral do metotrexato, especialmente nos tumores do sistema nervoso central, onde o ácido levofolínico se acumula após tratamento repetido.
• A resistência ao metotrexato causada por um transporte membranar reduzido significa também resistência ao resgate com ácido folínico, porque ambos utilizam o mesmo sistema de transporte.
• Verificar a creatinina sérica e os níveis de metotrexato pelo menos uma vez por dia. Na sobredosagem de metotrexato ou na excreção retardada, vigiar o pH da urina para o manter em 7,0 ou acima.

Associação com o 5-fluorouracilo

• O ácido levofolínico pode aumentar a toxicidade do 5-fluorouracilo, em particular em doentes idosos ou debilitados. Os efeitos mais comuns são leucopenia, mucosite, estomatite e/ou diarreia, que podem limitar a dose. Quando os dois são administrados em conjunto, a dose de 5-fluorouracilo deve ser inferior à utilizada quando é administrado isoladamente.
• Não iniciar nem continuar a associação num doente com qualquer sintoma de toxicidade gastrointestinal até todos esses sintomas terem desaparecido por completo. A diarreia pode sinalizar toxicidade gastrointestinal, e pode ocorrer uma deterioração rápida que conduz à morte, pelo que os doentes com diarreia necessitam de vigilância cuidadosa. Se ocorrerem diarreia e/ou estomatite, reduzir a dose de 5-fluorouracilo.
• Verificar um hemograma completo com plaquetas antes de cada ciclo, semanalmente durante os dois primeiros ciclos e depois uma vez por ciclo; verificar os eletrólitos e a função hepática antes de cada ciclo. Reduzir o 5-fluorouracilo em 20 % na diarreia e/ou estomatite moderadas (nadir de leucócitos 1000–1900/mm³, nadir de plaquetas 25 000–75 000/mm³) e em 30 % nas graves (nadir de leucócitos abaixo de 1000/mm³, nadir de plaquetas abaixo de 25 000/mm³).
• Adiar o ciclo seguinte se os leucócitos estiverem abaixo de 4000/mm³ ou as plaquetas abaixo de 130 000/mm³; iniciar apenas quando ambos estiverem iguais ou acima destes valores e suspender o tratamento se não forem atingidos no prazo de duas semanas. Se não houver toxicidade, a dose de 5-fluorouracilo pode ser aumentada em 10 %.
• Vigiar os níveis de cálcio; administrar suplementos de cálcio se estiverem baixos.

Tratamento antiepilético

Doses elevadas de folatos podem antagonizar em parte o fenobarbital, a fenitoína, as succinimidas e a primidona. Vigiar clinicamente durante e após o tratamento com ácido levofolínico e ajustar a dose do antiepilético, se necessário.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, e os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva; não há indicação de que o ácido fólico seja prejudicial na gravidez. O metotrexato só deve ser administrado na gravidez em condições estritas que ponderem o benefício para a mãe face ao perigo para o feto. O 5-fluorouracilo e o metotrexato são, em geral, contraindicados na gravidez e na amamentação, tal como a utilização combinada de ácido levofolínico com qualquer um deles.
• Amamentação: não se sabe se o folinato de cálcio passa para o leite humano. O levofolinato de cálcio pode ser utilizado durante a amamentação, se necessário para as suas indicações terapêuticas.
• Fertilidade: o ácido folínico é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e ocorre naturalmente no organismo. Não foram realizados estudos de fertilidade em animais com folinato de cálcio.

Sódio e lactose

A injeção contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Os comprimidos contêm lactose anidra (211,3 mg no comprimido de 5 mg e 316 mg no comprimido de 7,5 mg); os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeitos sobre a condução

A influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou insignificante.

• Pó para solução (Isovorin 175 mg): não conservar acima de 30 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para o proteger da luz. Apresentado em frascos para injetáveis de vidro transparente do tipo I com rolhas de borracha de bromobutilo e cápsulas flip-off verdes de alumínio/plástico, um frasco para injetáveis por embalagem.
• Comprimidos (Isovorin 5 mg e 7,5 mg): conservar abaixo de 25 °C e proteger da luz.
• Não é necessária refrigeração para os medicamentos por abrir.

• Pó para solução: 2 anos por abrir.
• Após reconstituição: com cloreto de sódio a 0,9 % bacteriostático contendo álcool benzílico, quimicamente e fisicamente estável durante uma semana à temperatura ambiente ou quatro semanas no frigorífico. Com cloreto de sódio a 0,9 %, glucose a 5 % ou solução de glucose e cloreto de sódio, utilizar no prazo de 24 horas, mantido no frigorífico, por razões de esterilidade. Ver as secções 6.3 e 6.6 do RCM para mais pormenores sobre a diluição.
• Comprimidos: 2 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx). A injeção é utilizada com metotrexato ou 5-fluorouracilo sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia antineoplásica e é administrada num hospital ou clínica, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Os comprimidos são tomados pelo doente e são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.