Ácido zoledrónico

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato nitrogenado de tercera generación. Actúa principalmente sobre el hueso, donde inhibe la resorción ósea osteoclástica; en estudios prolongados en animales lo hizo sin afectar negativamente a la formación ósea, la mineralización ni las propiedades mecánicas. El mismo principio activo se utiliza en dos dosis: 4 mg en pacientes con cáncer que afecta al hueso (Zometa) y 5 mg en la osteoporosis y la enfermedad ósea de Paget (Aclasta).

Mecanismo de acción

• Dirección al hueso: los bisfosfonatos tienen una gran afinidad por el hueso mineralizado y se unen a la hidroxiapatita. La resorción ósea por los osteoclastos acidifica la superficie del hueso y libera el fármaco unido, que el osteoclasto capta a continuación.
• Inhibición de los osteoclastos: los bisfosfonatos nitrogenados inhiben enzimas de la vía del mevalonato, incluida la farnesil difosfato sintasa. Esto impide la prenilación de proteínas de unión a GTP como Rap1, interfiere en su función y puede conducir a la apoptosis. La ficha técnica de Zometa indica que el mecanismo molecular preciso de la inhibición de la actividad osteoclástica sigue sin estar claro.
• Propiedades antitumorales (preclínicas): en animales, una menor resorción ósea altera el microentorno de la médula ósea de modo que resulta menos favorable para el crecimiento tumoral, y se observaron actividad antiangiogénica y antiálgica. In vitro, el ácido zoledrónico inhibió la proliferación de osteoblastos, tuvo efectos citostáticos y proapoptóticos directos sobre las células tumorales, actuó de forma sinérgica con otros fármacos contra el cáncer y redujo la adhesión y la invasión de las células tumorales.
• Efecto clínico en el cáncer: en el primer estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (cáncer de próstata), 4 mg redujo la proporción de pacientes con al menos un acontecimiento relacionado con el esqueleto (ARE), retrasó en más de 5 meses la mediana del tiempo hasta el primer ARE y disminuyó la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del 36 % del riesgo de ARE en comparación con placebo.

Farmacocinética

Las cifras siguientes proceden de la ficha técnica de Zometa (64 pacientes con metástasis óseas que recibieron 2, 4, 8 o 16 mg en perfusiones de 5 o 15 minutos; los parámetros fueron independientes de la dosis).

• Absorción y distribución: se administra por vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo al final de la perfusión, descienden por debajo del 10 % del máximo a las 4 horas y por debajo del 1 % a las 24 horas, y después se mantienen muy bajas (no superiores al 0,1 % del máximo antes de la dosis siguiente, 28 días después). El ácido zoledrónico no muestra una unión apreciable a las proteínas plasmáticas in vitro; la parte de la dosis que no se excreta en la orina se une principalmente al tejido óseo.
• Metabolismo: no se metaboliza (sin biotransformación) y no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano in vitro.
• Eliminación: trifásica. Tras un descenso rápido en dos fases (semividas de 0,24 y 1,87 horas) hay una semivida terminal larga de 146 horas. En las primeras 24 horas se excreta sin cambios en la orina el 39 ± 16 % de la dosis; el resto, unido al hueso, se libera muy lentamente y también sale por el riñón. El aclaramiento corporal total es de 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis y no afectado por el sexo, la edad, la raza ni el peso corporal. No hubo acumulación con dosis cada 28 días. Alargar la perfusión de 5 a 15 minutos redujo la concentración al final de la perfusión en un 30 %, pero no modificó el área bajo la curva.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento renal sigue al aclaramiento de creatinina (aproximadamente el 75 ± 33 % de este; aclaramiento de creatinina medio de 84 ± 29 ml/min, intervalo de 22 a 143, en los 64 pacientes), y se utilizan dosis reducidas en la insuficiencia renal leve a moderada (véase Administración y posología). No hay datos farmacocinéticos en la hipercalcemia ni en la insuficiencia hepática; los datos en animales (menos del 3 % de la dosis en las heces) sugieren que la función hepática no desempeña un papel relevante. La variabilidad entre pacientes es alta.

Zometa (4 mg) está indicado en adultos para:

• Neoplasias avanzadas que afectan al hueso: prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radioterapia o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumores).
• Hipercalcemia inducida por tumores (HIT): tratamiento.

Las fichas técnicas del polvo y disolvente y del concentrado recogen estas dos indicaciones. La información del producto Zometa incluye además una ficha técnica independiente para la solución para perfusión de 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) está indicado para:

• Osteoporosis: tratamiento en mujeres posmenopáusicas y en hombres adultos con riesgo elevado de fractura, incluidos los que han sufrido recientemente una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto.
• Osteoporosis asociada al tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides: tratamiento en mujeres posmenopáusicas y en hombres adultos con riesgo elevado de fractura.
• Enfermedad ósea de Paget: tratamiento en adultos.

• Zometa: hipersensibilidad al ácido zoledrónico, a otros bisfosfonatos o a alguno de los excipientes; lactancia.
• Aclasta: hipersensibilidad al ácido zoledrónico, a cualquier bisfosfonato o a alguno de los excipientes; hipocalcemia; insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min; embarazo y lactancia.

Las fichas técnicas de Zometa y de Aclasta tienen cada una su propia tabla de reacciones adversas, resumidas por separado a continuación.

Zometa (4 mg)

En los tres días siguientes a una dosis de Zometa se notifica con frecuencia una reacción de fase aguda, con dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con inflamación articular; estos síntomas suelen resolverse en pocos días. Los riesgos importantes identificados son el deterioro de la función renal, la osteonecrosis de la mandíbula, la reacción de fase aguda, la hipocalcemia, la fibrilación auricular, la anafilaxia y la enfermedad pulmonar intersticial. Las frecuencias proceden de estudios clínicos y de notificaciones posteriores a la comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con 4 mg.

Muy frecuentes (≥1/10): hipofosfatemia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, cefalea, conjuntivitis, náuseas, vómitos, disminución del apetito, dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado, insuficiencia renal, fiebre, síndrome pseudogripal (incluidos fatiga, escalofríos, malestar y rubefacción), aumento de la creatinina y de la urea en sangre, hipocalcemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trombocitopenia, leucopenia, reacción de hipersensibilidad, ansiedad, trastorno del sueño, mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblor, somnolencia, visión borrosa, escleritis e inflamación orbitaria, hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, hipotensión que conduce a síncope o colapso circulatorio, disnea, tos, broncoconstricción, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad de boca, prurito, erupción cutánea (incluida la erupción eritematosa y macular), aumento de la sudoración, espasmos musculares, osteonecrosis de la mandíbula, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, astenia, edema periférico, reacciones en el lugar de la inyección (dolor, irritación, inflamación, induración), dolor torácico, aumento de peso, reacción o shock anafiláctico, urticaria, hipomagnesemia, hipopotasemia.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): pancitopenia, edema angioneurótico, confusión, uveítis, bradicardia, arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia), enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Fanconi adquirido, artritis e inflamación articular como síntoma de la reacción de fase aguda, hiperpotasemia, hipernatremia.

Muy raros (<1/10.000): convulsiones, hipoestesia y tetania (secundarias a hipocalcemia), epiescleritis, osteonecrosis del conducto auditivo externo (una reacción de clase de los bisfosfonatos) y de otras localizaciones, incluidos el fémur y la cadera.

Frecuencia no conocida: nefritis tubulointersticial.

Aclasta (5 mg)

Se produjeron reacciones adversas en el 44,7 %, el 16,7 % y el 10,2 % de los pacientes tras la primera, la segunda y la tercera perfusión. Tras la primera perfusión, las más frecuentes fueron pirexia (17,1 %), mialgia (7,8 %), enfermedad pseudogripal (6,7 %), cefalea (5,1 %) y artralgia (4,8 %), que son las reacciones de fase aguda descritas en Precauciones especiales.

Muy frecuentes (≥1/10): pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipocalcemia (frecuente solo en la enfermedad de Paget), cefalea, mareo, hiperemia ocular, fibrilación auricular, náuseas, vómitos, diarrea, mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en una extremidad, enfermedad pseudogripal, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar, reacción en el lugar de la perfusión, aumento de la proteína C reactiva.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): gripe, nasofaringitis, anemia, disminución del apetito, insomnio, letargo, parestesia, somnolencia, temblor, síncope, disgeusia, conjuntivitis, dolor ocular, vértigo, palpitaciones, hipertensión, rubefacción, tos, disnea, dispepsia, dolor abdominal superior, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de boca, esofagitis, dolor dental, gastritis (observada en pacientes que también tomaban glucocorticosteroides), erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema, dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, inflamación articular, espasmos musculares, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular, aumento de la creatinina en sangre, polaquiuria, proteinuria, edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico no cardíaco, disminución del calcio en sangre.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hipofosfatemia, uveítis, epiescleritis, iritis, fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias del fémur (una reacción de clase de los bisfosfonatos identificada tras la comercialización).

Muy raros (<1/10.000): osteonecrosis del conducto auditivo externo (una reacción de clase de los bisfosfonatos).

Frecuencia no conocida (notificaciones posteriores a la comercialización; la frecuencia no puede estimarse): reacciones de hipersensibilidad, incluidos casos raros de broncoespasmo, urticaria y angioedema y casos muy raros de reacción o shock anafiláctico; escleritis y parofthalmia; hipotensión (algunos de los pacientes tenían factores de riesgo subyacentes); osteonecrosis de la mandíbula; insuficiencia renal, con casos raros de fallo renal que requirió diálisis y casos mortales raros en pacientes con disfunción renal previa u otros factores de riesgo; deshidratación secundaria a reacciones de fase aguda.

Reacciones seleccionadas descritas en la ficha técnica de Aclasta:

• Reacciones de fase aguda (estudio en osteoporosis posmenopáusica): fiebre 18,1 %, mialgia 9,4 %, síntomas pseudogripales 7,8 %, artralgia 6,8 % y cefalea 6,5 %, sobre todo en los primeros 3 días, en su mayoría de intensidad leve a moderada y que se resolvían en 3 días; fueron menos frecuentes con las dosis anuales posteriores.
• Fibrilación auricular: en el ensayo pivotal de fracturas, 2,5 % (96 de 3.862) con Aclasta y 1,9 % (75 de 3.852) con placebo; fibrilación auricular grave 1,3 % frente a 0,6 %. El mecanismo es desconocido, y en el conjunto de los ensayos en osteoporosis las tasas fueron comparables (2,6 % frente a 2,1 %).
• Hipocalcemia: en los ensayos en osteoporosis, alrededor del 0,2 % de los pacientes presentó un descenso notable del calcio sérico (por debajo de 1,87 mmol/l), ninguno con síntomas; en los ensayos en la enfermedad de Paget se produjo hipocalcemia sintomática en alrededor del 1 %, y todos los casos se resolvieron. Fue mucho menos frecuente tras las perfusiones posteriores.
• Osteonecrosis de la mandíbula: en un ensayo con 7.736 pacientes se notificó en un paciente tratado con Aclasta y en uno tratado con placebo; tras la comercialización se han notificado más casos.

Zometa: en los estudios clínicos se administró junto con antineoplásicos de uso habitual, diuréticos, antibióticos y analgésicos sin interacciones clínicamente evidentes. No se han realizado estudios formales de interacción clínica. El ácido zoledrónico no muestra una unión apreciable a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano in vitro.

• Aminoglucósidos, calcitonina y diuréticos del asa: pueden sumarse al efecto de los bisfosfonatos y reducir el calcio sérico durante más tiempo del necesario. Usar con precaución.
• Otros medicamentos que causan hipocalcemia: pueden tener un efecto sinérgico y dar lugar a hipocalcemia grave.
• Otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos: usar con precaución y vigilar la hipomagnesemia.
• Talidomida: en el mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede ser mayor cuando Zometa se combina con talidomida.
• Medicamentos antiangiogénicos: precaución, ya que se ha observado más osteonecrosis de la mandíbula cuando se administran conjuntamente.
• Otros bisfosfonatos y Aclasta: los pacientes tratados con Zometa no deben recibir Aclasta ni ningún otro bisfosfonato al mismo tiempo.

Aclasta: usar con precaución con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal; el tratamiento diurético concomitante es un factor de riesgo de insuficiencia renal. A los pacientes tratados con Aclasta no se les deben administrar otros productos con ácido zoledrónico utilizados en oncología ni ningún otro bisfosfonato. La sección 4.5 de la ficha técnica de Aclasta contiene el texto completo.

Zometa debe ser prescrito y administrado únicamente por profesionales sanitarios con experiencia en la administración intravenosa de bisfosfonatos, y los pacientes deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatoria para el paciente. Aclasta para la enfermedad de Paget debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Todas las presentaciones se administran en perfusión intravenosa. Los pacientes deben estar bien hidratados antes de la perfusión y, con Zometa, también después.

Zometa: acontecimientos relacionados con el esqueleto e hipercalcemia

• Prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto (adultos y personas de edad avanzada): 4 mg cada 3 a 4 semanas, con un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día. El efecto del tratamiento comienza a los 2–3 meses, lo que debe tenerse en cuenta al decidir si se trata a pacientes con metástasis óseas.
• Hipercalcemia inducida por tumores (adultos y personas de edad avanzada): una dosis única de 4 mg cuando el calcio sérico corregido por la albúmina es de 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) o superior.
• Método: el polvo y disolvente, una vez reconstituido, y el concentrado se diluyen después en 100 ml (véase la sección 6.6 de la ficha técnica) y se administran en una única perfusión intravenosa de no menos de 15 minutos. Zometa no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y se administra como una única solución intravenosa en una línea de perfusión separada. La ficha técnica independiente de la solución de 4 mg/100 ml indica la preparación de esa presentación.

Zometa: insuficiencia renal y niños

• Hipercalcemia inducida por tumores: en la insuficiencia renal grave, solo debe considerarse el tratamiento tras sopesar los riesgos y los beneficios. Los pacientes con creatinina sérica superior a 400 µmol/l (4,5 mg/dl) fueron excluidos de los ensayos; no se necesita ajuste con una creatinina sérica inferior a ese nivel.
• Acontecimientos relacionados con el esqueleto: antes de empezar se miden la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault). No se recomienda el tratamiento en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min); los ensayos excluyeron una creatinina sérica superior a 265 µmol/l (3,0 mg/dl). En la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min) la dosis recomendada es: más de 60 ml/min, 4,0 mg; 50–60 ml/min, 3,5 mg; 40–49 ml/min, 3,3 mg; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Estas dosis buscan la exposición observada con un aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
• Dosis reducidas: extraer 4,4 ml para 3,5 mg, 4,1 ml para 3,3 mg o 3,8 ml para 3,0 mg de la solución reconstituida (4 mg/5 ml) del polvo o del concentrado. Diluir el volumen extraído en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % y administrar en no menos de 15 minutos.
• Control: se mide la creatinina sérica antes de cada dosis y se suspende el tratamiento si la función renal ha empeorado (en los ensayos, un aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l desde una creatinina basal normal, o de 1,0 mg/dl u 88 µmol/l desde una creatinina basal anormal). Solo se reanudó cuando la creatinina volvió a estar dentro del 10 % del valor basal, a la misma dosis que antes de la interrupción.
• Niños: no se han establecido la seguridad y la eficacia en niños de 1 a 17 años, y no puede hacerse ninguna recomendación posológica.

Aclasta: osteoporosis y enfermedad de Paget

• Preparación del paciente: hidratación adecuada antes de la perfusión, especialmente en personas de 65 años o más y en las que toman diuréticos. Se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.
• Osteoporosis (mujeres posmenopáusicas, hombres y osteoporosis asociada a glucocorticoides): una única perfusión intravenosa de 5 mg una vez al año. No se ha establecido la duración óptima del tratamiento; la necesidad de continuarlo debe revisarse periódicamente según los beneficios y los riesgos para cada paciente, en particular a partir de 5 o más años.
• Fractura de cadera reciente por traumatismo de bajo impacto: administrar la perfusión al menos dos semanas después de la reparación de la fractura; antes de la primera perfusión se recomienda una dosis de carga de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D, por vía oral o inyección intramuscular.
• Enfermedad de Paget: una única perfusión intravenosa de 5 mg, con al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días después. En los pacientes que recaen, el retratamiento consiste en otra perfusión de 5 mg tras un intervalo de un año o más; los datos sobre el retratamiento son limitados.
• Perfusión: una dosis única no debe superar los 5 mg y la perfusión debe durar al menos 15 minutos.
• Insuficiencia renal: contraindicado si el aclaramiento de creatinina es inferior a 35 ml/min; sin ajuste con 35 ml/min o más. Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste. La ficha técnica de Aclasta detalla lo relativo a las personas de edad avanzada y a los niños.

Mismo principio activo en ambos productos

Zometa y Aclasta contienen el mismo principio activo. A un paciente tratado con uno de ellos no se le debe administrar el otro, ni ningún otro bisfosfonato, al mismo tiempo, porque se desconocen los efectos combinados.

Hidratación y control metabólico

Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados antes de cada perfusión. Con Zometa, debe evitarse la sobrehidratación en los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, y se vigilan cuidadosamente el calcio, el fosfato y el magnesio séricos tras iniciar el tratamiento; pueden necesitarse suplementos a corto plazo para la hipocalcemia, la hipofosfatemia o la hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada suelen tener cierto grado de insuficiencia renal, por lo que debe considerarse una vigilancia cuidadosa de la función renal.

Insuficiencia renal

• Zometa: se ha notificado disfunción renal. Los factores de riesgo son la deshidratación, la insuficiencia renal previa, múltiples ciclos de Zometa o de otros bisfosfonatos y otros medicamentos nefrotóxicos. Se han notificado deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis tras la primera dosis o una dosis única de 4 mg, y la creatinina sérica puede aumentar con el uso crónico. La creatinina se evalúa antes de cada dosis y se suspende el tratamiento si la función renal empeora. No se recomienda su uso en la insuficiencia renal grave.
• Aclasta: contraindicado si el aclaramiento de creatinina es inferior a 35 ml/min. Se ha producido insuficiencia renal tras Aclasta, incluso después de una dosis única, sobre todo con disfunción renal previa o con riesgos como edad avanzada, medicamentos nefrotóxicos, tratamiento diurético o deshidratación tras la perfusión; raramente se ha producido insuficiencia renal que requirió diálisis o con desenlace mortal. El aclaramiento de creatinina se calcula a partir del peso corporal real con la fórmula de Cockcroft-Gault antes de cada dosis, y debe considerarse la vigilancia de la creatinina sérica en los pacientes en riesgo.

Insuficiencia hepática

Con Zometa solo se dispone de datos clínicos limitados en la insuficiencia hepática grave, por lo que no puede darse ninguna recomendación específica. Con Aclasta no se requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática.

Hipocalcemia

• Zometa: se ha notificado hipocalcemia; tras una hipocalcemia grave se han producido arritmias cardíacas y acontecimientos neurológicos (convulsiones, hipoestesia, tetania), que a veces requirieron ingreso hospitalario y en algunos casos pusieron en peligro la vida. Debe medirse el calcio sérico y corregirse la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento, y los pacientes deben recibir calcio y vitamina D en cantidad adecuada.
• Aclasta: la hipocalcemia previa debe tratarse con calcio y vitamina D antes del tratamiento, y también deben tratarse otras alteraciones del metabolismo mineral (por ejemplo, reserva paratiroidea reducida o malabsorción intestinal de calcio). En la enfermedad de Paget el recambio óseo es elevado y puede aparecer una hipocalcemia transitoria, a veces sintomática, que suele ser máxima en los primeros 10 días; debe medirse el calcio sérico antes de la perfusión e informar a los pacientes de los síntomas.

Osteonecrosis de la mandíbula y de otras localizaciones

• La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) se ha notificado con poca frecuencia en los ensayos clínicos de Zometa, con más notificaciones tras la comercialización en el cáncer de mama avanzado y el mieloma múltiple, y tras la comercialización de Aclasta en la osteoporosis.
• Debe retrasarse el inicio del tratamiento, o de un nuevo ciclo, en los pacientes con lesiones abiertas de tejidos blandos de la boca sin cicatrizar (con Zometa, salvo en urgencias médicas). Antes del tratamiento se recomienda un examen dental con odontología preventiva y una evaluación individual de beneficio-riesgo en los pacientes con factores de riesgo: un bisfosfonato potente administrado por vía parenteral y la dosis acumulada; cáncer, anemia, coagulopatías, infección o tabaquismo; quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello o corticosteroides; y mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, antecedentes de enfermedad dental o procedimientos dentales invasivos como la extracción dental.
• Los pacientes deben mantener una buena higiene bucal, realizar revisiones dentales periódicas y comunicar de inmediato cualquier síntoma bucal (dientes flojos, dolor, inflamación, llagas que no cicatrizan, secreción). Los procedimientos dentales invasivos solo deben realizarse tras una cuidadosa consideración y evitarse cerca de una perfusión; en la ONM, la cirugía dental puede agravar el cuadro. Si aparece una ONM, se establece un plan de manejo con un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en la ONM, y debe considerarse una interrupción temporal del tratamiento.
• Se ha notificado osteonecrosis del conducto auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente tras un tratamiento prolongado (los factores de riesgo incluyen esteroides, quimioterapia, infección o traumatismo local); debe considerarse en pacientes con síntomas óticos como infecciones crónicas de oído. Se ha notificado de forma esporádica osteonecrosis en otras localizaciones, como la cadera y el fémur, principalmente en pacientes adultos con cáncer tratados con Zometa.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias del fémur con bisfosfonatos, principalmente en personas en tratamiento prolongado de la osteoporosis. Se producen tras un traumatismo mínimo o sin él, pueden ir precedidas durante semanas o meses de dolor en el muslo o la ingle, con frecuencia son bilaterales y pueden consolidar mal. Tras una fractura de la diáfisis femoral debe examinarse el otro fémur. Los pacientes deben comunicar el dolor en el muslo, la cadera o la ingle y ser evaluados por una posible fractura femoral incompleta; debe considerarse la suspensión del bisfosfonato mientras se evalúa una fractura sospechada.

Dolor musculoesquelético

Se ha notificado con poca frecuencia dolor óseo, articular o muscular intenso y a veces incapacitante con los bisfosfonatos, incluidos Zometa y Aclasta. Con Zometa comenzó entre un día y varios meses después de iniciar el tratamiento; la mayoría de los pacientes mejoraron al suspenderlo, y algunos volvieron a tener dolor al ser tratados de nuevo con Zometa u otro bisfosfonato.

Reacción de fase aguda

Tras Aclasta pueden aparecer fiebre, mialgia, síntomas pseudogripales, artralgia y cefalea, sobre todo en los tres primeros días, y a veces pueden ser graves o prolongados. El paracetamol o el ibuprofeno poco después de la perfusión pueden reducirlos. Es aconsejable posponer Aclasta si el paciente está clínicamente inestable por una enfermedad aguda y una reacción de fase aguda pudiera ser problemática.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Zometa: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas; los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción y se desconoce el riesgo en humanos. Zometa no debe utilizarse durante el embarazo, y debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que lo eviten. No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna; Zometa está contraindicado durante la lactancia. En ratas, los efectos sobre la fertilidad quedaron enmascarados por efectos farmacológicos exagerados (hipocalcemia periparto, parto difícil, finalización temprana del estudio), por lo que no pudo determinarse un efecto sobre la fertilidad humana.
• Aclasta: no se recomienda en mujeres en edad fértil y está contraindicado en el embarazo y la lactancia. No hay datos adecuados en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones, y se desconoce el riesgo en humanos.

Sodio

Zometa contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que esencialmente está exento de sodio; si se utiliza cloruro de sodio al 0,9 % para la dilución, la dosis de sodio es mayor. Aclasta contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por frasco de 100 ml.

Efecto sobre la conducción

Con Zometa, reacciones adversas como el mareo y la somnolencia pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, por lo que se requiere precaución.

El polvo y disolvente de Zometa, el concentrado de Zometa de 4 mg/5 ml y Aclasta no requieren condiciones especiales de conservación, por lo que no es necesaria una cadena de frío. La ficha técnica independiente de la solución de Zometa de 4 mg/100 ml indica las condiciones de conservación de esa presentación. Para las soluciones reconstituidas, diluidas y abiertas, véase Período de validez.

• Polvo y disolvente de Zometa: 3 años. Tras la reconstitución y la dilución, desde el punto de vista microbiológico la solución debe usarse inmediatamente; de no ser así, los tiempos y las condiciones de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C. La solución refrigerada se lleva después a temperatura ambiente antes de administrarla.
• Concentrado de Zometa de 4 mg/5 ml: 3 años. Tras la dilución se aplica lo mismo: usar inmediatamente, o normalmente no más de 24 horas a 2–8 °C, y llevar después a temperatura ambiente antes de administrar.
• Aclasta: 3 años para el frasco sin abrir. Tras la apertura, desde el punto de vista microbiológico el producto debe usarse inmediatamente; de no ser así, los tiempos y las condiciones de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C.
• Solución de Zometa de 4 mg/100 ml: véase su ficha técnica.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). Zometa es prescrito y administrado por profesionales sanitarios con experiencia en bisfosfonatos intravenosos, y Aclasta para la enfermedad de Paget por médicos con experiencia en el tratamiento de esa enfermedad. Ambos son perfusiones intravenosas administradas por profesionales sanitarios, por lo que se suministran al hospital o la clínica que los administra. No se necesita cadena de frío.