Золедронова кислота

Золедронова кислота — азотовмісний бісфосфонат третього покоління. Вона діє переважно на кістку, де пригнічує остеокластичну кісткову резорбцію; у довготривалих дослідженнях на тваринах це відбувалося без несприятливого впливу на кісткоутворення, мінералізацію та механічні властивості кістки. Одна й та сама діюча речовина застосовується у двох дозах: 4 мг у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, що уражають кістки (Zometa), і 5 мг при остеопорозі та хворобі Педжета кісток (Aclasta).

Механізм дії

• Спрямованість на кістку: бісфосфонати мають високу спорідненість до мінералізованої кістки та зв’язуються з гідроксиапатитом. Кісткова резорбція остеокластами підкислює поверхню кістки та вивільняє зв’язаний препарат, який потім захоплюється остеокластом.
• Пригнічення остеокластів: азотовмісні бісфосфонати інгібують ферменти мевалонатного шляху, включно з фарнезилдифосфатсинтазою. Це перешкоджає пренілуванню ГТФ-зв’язувальних білків, таких як Rap1, порушує їхню функцію й може призводити до апоптозу. В SmPC Zometa зазначено, що точний молекулярний механізм пригнічення активності остеокластів досі незрозумілий.
• Протипухлинні властивості (доклінічні): у тварин зниження кісткової резорбції змінює мікрооточення кісткового мозку так, що воно стає менш сприятливим для росту пухлини; також спостерігалися антиангіогенна та знеболювальна активність. In vitro золедронова кислота пригнічувала проліферацію остеобластів, чинила пряму цитостатичну та проапоптотичну дію на пухлинні клітини, діяла синергічно з іншими протипухлинними препаратами та зменшувала адгезію й інвазію пухлинних клітин.
• Клінічний ефект при раку: у першому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (рак передміхурової залози) доза 4 мг зменшувала частку пацієнтів, у яких була щонайменше одна скелетна подія (SRE), більш ніж на 5 місяців відтерміновувала медіану часу до першої SRE та знижувала частоту скелетної захворюваності. Аналіз множинних подій показав зниження ризику SRE на 36 % порівняно з плацебо.

Фармакокінетика

Наведені нижче дані взято з SmPC Zometa (64 пацієнти з метастазами в кістки, які отримували 2, 4, 8 або 16 мг у вигляді 5- або 15-хвилинних інфузій; параметри не залежали від дози).

• Абсорбція та розподіл: вводиться внутрішньовенно. Концентрації в плазмі досягають піку наприкінці інфузії, знижуються нижче 10 % від піку через 4 години та нижче 1 % через 24 години, а потім залишаються дуже низькими (не більше 0,1 % від піку перед наступною дозою через 28 днів). Золедронова кислота in vitro не виявляє помітного зв’язування з білками плазми; частина дози, яка не виводиться із сечею, переважно зв’язана з кістковою тканиною.
• Метаболізм: не метаболізується (біотрансформації немає) та in vitro не інгібує ферменти цитохрому P450 людини.
• Елімінація: трифазна. Після швидкого двофазного зниження (періоди напіввиведення 0,24 та 1,87 години) настає тривалий термінальний період напіввиведення — 146 годин. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді; решта, зв’язана з кісткою, вивільняється дуже повільно й також виводиться нирками. Загальний кліренс організму становить 5,04 ± 2,5 л/год, не залежить від дози та не змінюється залежно від статі, віку, раси й маси тіла. За введення доз кожні 28 днів кумуляції не було. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин знизило концентрацію наприкінці інфузії на 30 %, але не змінило площу під кривою.
• Особливі групи пацієнтів: нирковий кліренс відповідає кліренсу креатиніну (приблизно 75 ± 33 % від нього; середній кліренс креатиніну 84 ± 29 мл/хв, діапазон від 22 до 143, у 64 пацієнтів), а при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня застосовують знижені дози (див. «Застосування та дозування»). Фармакокінетичних даних при гіперкальціємії або печінковій недостатності немає; дані на тваринах (менше 3 % дози в калі) дають підстави припускати, що функція печінки не відіграє суттєвої ролі. Варіабельність між пацієнтами висока.

Zometa (4 мг) показаний дорослим для:

• Поширені злоякісні пухлини з ураженням кісток: профілактика скелетних подій (патологічні переломи, компресія спинного мозку, променева терапія або операція на кістці чи гіперкальціємія, спричинена пухлиною).
• Гіперкальціємія, спричинена пухлиною (ГСП): лікування.

В SmPC для порошку та розчинника і для концентрату наведено ці два показання. В інформації про препарат Zometa є також окремий SmPC для розчину для інфузій 4 мг/100 мл.

Aclasta (5 мг) показаний для:

• Остеопороз: лікування в жінок у постменопаузі та дорослих чоловіків із підвищеним ризиком переломів, включно з пацієнтами з нещодавнім переломом стегна внаслідок малої травми.
• Остеопороз, пов’язаний з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами: лікування в жінок у постменопаузі та дорослих чоловіків із підвищеним ризиком переломів.
• Хвороба Педжета кісток: лікування в дорослих.

• Zometa: гіперчутливість до золедронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-якої з допоміжних речовин; грудне вигодовування.
• Aclasta: гіперчутливість до золедронової кислоти, будь-якого бісфосфонату або будь-якої з допоміжних речовин; гіпокальціємія; тяжка ниркова недостатність із кліренсом креатиніну менше 35 мл/хв; вагітність і грудне вигодовування.

В SmPC Zometa та Aclasta є окремі таблиці побічних реакцій; нижче їх стисло викладено окремо.

Zometa (4 мг)

Протягом трьох днів після введення Zometa часто повідомляють про реакцію гострої фази: біль у кістках, гарячка, втомлюваність, артралгія, міалгія, озноб і артрит із набряком суглобів; ці симптоми зазвичай минають протягом кількох днів. Важливі виявлені ризики — порушення функції нирок, остеонекроз щелепи, реакція гострої фази, гіпокальціємія, фібриляція передсердь, анафілаксія та інтерстиціальне захворювання легень. Частоти отримано з клінічних досліджень і повідомлень у постреєстраційний період, переважно після хронічного лікування дозою 4 мг.

Дуже часті (≥1/10): гіпофосфатемія.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, головний біль, кон’юнктивіт, нудота, блювання, зниження апетиту, біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль, порушення функції нирок, гарячка, грипоподібний синдром (включно з втомлюваністю, ознобом, нездужанням і припливами), підвищення креатиніну та сечовини в крові, гіпокальціємія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): тромбоцитопенія, лейкопенія, реакція гіперчутливості, тривога, порушення сну, запаморочення, парестезія, дисгевзія, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість, нечіткість зору, склерит і запалення орбіти, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, що призводить до непритомності або циркуляторного колапсу, задишка, кашель, бронхоконстрикція, діарея, закреп, біль у животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті, свербіж, висипання (включно з еритематозними та макульозними висипаннями), підвищене потовиділення, м’язові спазми, остеонекроз щелепи, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія, астенія, периферичні набряки, реакції в місці ін’єкції (біль, подразнення, набряк, ущільнення), біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактична реакція або шок, кропив’янка, гіпомагніємія, гіпокаліємія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): панцитопенія, ангіоневротичний набряк, сплутаність свідомості, увеїт, брадикардія, серцева аритмія (вторинна щодо гіпокальціємії), інтерстиціальне захворювання легень, набутий синдром Фанконі, артрит і набряк суглобів як симптом реакції гострої фази, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Дуже рідкісні (<1/10 000): судоми, гіпестезія та тетанія (вторинні щодо гіпокальціємії), епісклерит, остеонекроз зовнішнього слухового проходу (класова реакція бісфосфонатів) та інших локалізацій, включно зі стегновою кісткою та кульшовим суглобом.

Частота невідома: тубулоінтерстиціальний нефрит.

Aclasta (5 мг)

Побічні реакції виникали у 44,7 %, 16,7 % та 10,2 % пацієнтів після першої, другої та третьої інфузії. Після першої інфузії найчастіше відзначалися пірексія (17,1 %), міалгія (7,8 %), грипоподібне захворювання (6,7 %), головний біль (5,1 %) та артралгія (4,8 %) — це реакції гострої фази, описані в розділі «Особливі застереження».

Дуже часті (≥1/10): пірексія.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпокальціємія (часто — лише при хворобі Педжета), головний біль, запаморочення, гіперемія очей, фібриляція передсердь, нудота, блювання, діарея, міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівці, грипоподібне захворювання, озноб, втомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція в місці інфузії, підвищення С-реактивного білка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): грип, назофарингіт, анемія, зниження апетиту, безсоння, млявість, парестезія, сонливість, тремор, непритомність, дисгевзія, кон’юнктивіт, біль в оці, вертиго, серцебиття, артеріальна гіпертензія, припливи, кашель, задишка, диспепсія, біль у верхній частині живота, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, закреп, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит (спостерігався у пацієнтів, які також отримували глюкокортикостероїди), висипання, гіпергідроз, свербіж, еритема, біль у шиї, скутість у м’язах і кістках, набряк суглобів, м’язові спазми, скелетно-м’язовий біль у грудях, скелетно-м’язовий біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість, підвищення креатиніну в крові, полакіурія, протеїнурія, периферичні набряки, спрага, реакція гострої фази, біль у грудях некардіального походження, зниження кальцію в крові.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гіпофосфатемія, увеїт, епісклерит, ірит, атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (класова реакція бісфосфонатів, виявлена після реєстрації).

Дуже рідкісні (<1/10 000): остеонекроз зовнішнього слухового проходу (класова реакція бісфосфонатів).

Частота невідома (повідомлення в постреєстраційний період; частоту оцінити неможливо): реакції гіперчутливості, включно з рідкісними випадками бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку й дуже рідкісними випадками анафілактичної реакції або шоку; склерит і парофтальмія; артеріальна гіпотензія (у деяких пацієнтів були супутні фактори ризику); остеонекроз щелепи; порушення функції нирок, з рідкісними випадками ниркової недостатності, що потребувала діалізу, та рідкісними летальними випадками у пацієнтів з наявною нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику; дегідратація внаслідок реакцій гострої фази.

Вибрані реакції, описані в SmPC Aclasta:

• Реакції гострої фази (дослідження при постменопаузальному остеопорозі): гарячка 18,1 %, міалгія 9,4 %, грипоподібні симптоми 7,8 %, артралгія 6,8 % та головний біль 6,5 %, переважно в перші 3 дні, переважно легкі або помірні та такі, що минали протягом 3 днів; при наступних щорічних дозах вони виникали рідше.
• Фібриляція передсердь: у ключовому дослідженні переломів — 2,5 % (96 із 3 862) на Aclasta та 1,9 % (75 із 3 852) на плацебо; серйозна фібриляція передсердь — 1,3 % проти 0,6 %. Механізм невідомий, а в об’єднаних дослідженнях при остеопорозі частота була співставною (2,6 % проти 2,1 %).
• Гіпокальціємія: у дослідженнях при остеопорозі помітне зниження кальцію в сироватці (нижче 1,87 ммоль/л) відзначалося приблизно у 0,2 % пацієнтів, і ні в кого з них не було симптомів; у дослідженнях при хворобі Педжета симптоматична гіпокальціємія розвинулася приблизно в 1 %, в усіх випадках минула. Після наступних інфузій вона траплялася значно рідше.
• Остеонекроз щелепи: у дослідженні за участю 7 736 пацієнтів про нього повідомили в одного пацієнта, який отримував Aclasta, та в одного, який отримував плацебо; у постреєстраційний період повідомлялося про інші випадки.

Zometa: у клінічних дослідженнях його застосовували разом зі звичайно вживаними протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками та анальгетиками без клінічно виражених взаємодій. Формальних клінічних досліджень взаємодії не проводили. Золедронова кислота не виявляє помітного зв’язування з білками плазми та in vitro не інгібує ферменти цитохрому P450 людини.

• Аміноглікозиди, кальцитонін і петльові діуретики: можуть підсилювати дію бісфосфонатів, знижуючи кальцій у сироватці довше, ніж потрібно. Застосовувати з обережністю.
• Інші препарати, що спричиняють гіпокальціємію: можуть чинити синергічну дію й призводити до тяжкої гіпокальціємії.
• Інші потенційно нефротоксичні препарати: застосовувати з обережністю та стежити за гіпомагніємією.
• Талідомід: при множинній мієломі ризик ниркової дисфункції може бути вищим, коли Zometa поєднують із талідомідом.
• Антиангіогенні препарати: обережність, оскільки при їх спільному застосуванні спостерігалося більше випадків остеонекрозу щелепи.
• Інші бісфосфонати та Aclasta: пацієнти, які отримують Zometa, не повинні одночасно отримувати Aclasta або будь-який інший бісфосфонат.

Aclasta: застосовувати з обережністю з іншими препаратами, які можуть впливати на функцію нирок; супутня діуретична терапія — чинник ризику порушення функції нирок. Пацієнтам, які отримують Aclasta, не слід призначати інші препарати золедронової кислоти, що застосовуються в онкології, або будь-який інший бісфосфонат. Повний текст наведено в розділі 4.5 SmPC Aclasta.

Zometa повинні призначати та вводити лише медичні працівники, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів, а пацієнти повинні отримати листок-вкладку та картку-нагадування для пацієнта. Aclasta при хворобі Педжета повинні призначати лише лікарі, які мають досвід лікування хвороби Педжета кісток. Усі лікарські форми вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Перед інфузією пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а при застосуванні Zometa — і після неї.

Zometa: скелетні події та гіперкальціємія

• Профілактика скелетних подій (дорослі та особи літнього віку): 4 мг кожні 3–4 тижні, з пероральною добавкою кальцію 500 мг і 400 МО вітаміну D щодня. Ефект лікування починається через 2–3 місяці, що слід враховувати при ухваленні рішення про лікування метастазів у кістки.
• Гіперкальціємія, спричинена пухлиною (дорослі та особи літнього віку): одноразово 4 мг, коли скоригований за альбуміном кальцій у сироватці становить 12,0 мг/дл (3,0 ммоль/л) або вище.
• Спосіб введення: порошок із розчинником після відновлення та концентрат додатково розводять у 100 мл (див. розділ 6.6 SmPC) і вводять однією внутрішньовенною інфузією не менше ніж за 15 хвилин. Zometa не можна змішувати з інфузійними розчинами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як розчин Рінгера з лактатом, і його вводять у вигляді одного внутрішньовенного розчину окремою інфузійною лінією. Окремий SmPC для розчину 4 мг/100 мл описує приготування цієї лікарської форми.

Zometa: ниркова недостатність і діти

• Гіперкальціємія, спричинена пухлиною: при тяжкій нирковій недостатності лікування слід розглядати лише після оцінки ризиків і користі. Пацієнтів із креатиніном у сироватці вище 400 мкмоль/л (4,5 мг/дл) було виключено з досліджень; при креатиніні в сироватці нижче цього рівня коригування не потрібне.
• Скелетні події: перед початком лікування вимірюють креатинін у сироватці та кліренс креатиніну (за формулою Кокрофта–Голта). Лікування не рекомендоване при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); з досліджень виключали пацієнтів із креатиніном у сироватці вище 265 мкмоль/л (3,0 мг/дл). При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендована доза така: вище 60 мл/хв — 4,0 мг; 50–60 мл/хв — 3,5 мг; 40–49 мл/хв — 3,3 мг; 30–39 мл/хв — 3,0 мг. Ці дози розраховані на експозицію, яку спостерігають при кліренсі креатиніну 75 мл/хв.
• Знижені дози: набрати 4,4 мл для 3,5 мг, 4,1 мл для 3,3 мг або 3,8 мл для 3,0 мг із відновленого розчину (4 мг/5 мл) порошку або з концентрату. Набраний об’єм розвести в 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози та вводити не менше 15 хвилин.
• Контроль: креатинін у сироватці вимірюють перед кожною дозою, і лікування призупиняють у разі погіршення функції нирок (у дослідженнях — підвищення на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л від нормального вихідного рівня креатиніну чи на 1,0 мг/дл або 88 мкмоль/л від зміненого вихідного рівня). Лікування відновлювали лише після повернення креатиніну в межі 10 % від вихідного значення, у тій самій дозі, що й до перерви.
• Діти: безпеку та ефективність у дітей віком від 1 до 17 років не встановлено, і рекомендацій щодо дози надати не можна.

Aclasta: остеопороз і хвороба Педжета

• Підготовка пацієнта: достатнє надходження рідини перед інфузією, особливо в осіб віком від 65 років і в тих, хто приймає діуретики. Рекомендується достатнє споживання кальцію та вітаміну D.
• Остеопороз (жінки в постменопаузі, чоловіки та остеопороз, пов’язаний із глюкокортикоїдами): одноразова внутрішньовенна інфузія 5 мг один раз на рік. Оптимальну тривалість лікування не встановлено; необхідність продовження слід регулярно переглядати з урахуванням користі та ризиків для конкретного пацієнта, особливо після 5 років і більше.
• Нещодавній перелом стегна внаслідок малої травми: інфузію проводять не раніше ніж через два тижні після операції з приводу перелому; перед першою інфузією рекомендується навантажувальна доза вітаміну D від 50 000 до 125 000 МО перорально або внутрішньом’язово.
• Хвороба Педжета: одноразова внутрішньовенна інфузія 5 мг, потім не менше 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 днів. У пацієнтів із рецидивом повторне лікування — ще одна інфузія 5 мг через рік або більше; дані про повторне лікування обмежені.
• Інфузія: одноразова доза не повинна перевищувати 5 мг, а інфузія має тривати щонайменше 15 хвилин.
• Ниркова недостатність: протипоказаний при кліренсі креатиніну менше 35 мл/хв; коригування не потрібне при 35 мл/хв і вище. Печінкова недостатність: коригування не потрібне. Подробиці для осіб літнього віку та для дітей наведено в SmPC Aclasta.

Одна й та сама діюча речовина в обох препаратах

Zometa та Aclasta містять одну й ту саму діючу речовину. Пацієнтові, який отримує один із них, не слід одночасно призначати інший або будь-який інший бісфосфонат, оскільки сукупна дія невідома.

Гідратація та метаболічний контроль

Перед кожною інфузією пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. При застосуванні Zometa слід уникати гіпергідратації в пацієнтів із ризиком серцевої недостатності, а кальцій, фосфати та магній у сироватці ретельно контролюють після початку лікування; при гіпокальціємії, гіпофосфатемії чи гіпомагніємії можуть знадобитися короткочасні добавки. У пацієнтів із нелікованою гіперкальціємією зазвичай є певне порушення функції нирок, тому слід розглянути ретельний контроль функції нирок.

Ниркова недостатність

• Zometa: повідомлялося про ниркову дисфункцію. Чинники ризику — зневоднення, наявна ниркова недостатність, кілька циклів Zometa або інших бісфосфонатів та інші нефротоксичні препарати. Про погіршення функції нирок, прогресування до ниркової недостатності та діаліз повідомляли після першої або одноразової дози 4 мг, а креатинін у сироватці може підвищуватися при тривалому застосуванні. Креатинін оцінюють перед кожною дозою, і лікування призупиняють у разі погіршення функції нирок. Застосування при тяжкій нирковій недостатності не рекомендоване.
• Aclasta: протипоказаний при кліренсі креатиніну менше 35 мл/хв. Порушення функції нирок розвивалося після Aclasta, навіть після одноразової дози, особливо за наявної ниркової дисфункції або таких ризиків, як літній вік, нефротоксичні препарати, діуретична терапія чи зневоднення після інфузії; ниркова недостатність, що потребувала діалізу, або з летальним наслідком, розвивалася рідко. Кліренс креатиніну розраховують за фактичною масою тіла за формулою Кокрофта–Голта перед кожною дозою, а в пацієнтів групи ризику слід розглянути контроль креатиніну в сироватці.

Печінкова недостатність

При застосуванні Zometa є лише обмежені клінічні дані при тяжкій печінковій недостатності, тому конкретних рекомендацій надати не можна. При застосуванні Aclasta коригування дози при печінковій недостатності не потрібне.

Гіпокальціємія

• Zometa: повідомлялося про гіпокальціємію; після тяжкої гіпокальціємії розвивалися серцеві аритмії та неврологічні явища (судоми, гіпестезія, тетанія), які іноді потребували госпіталізації, а в деяких випадках загрожували життю. Перед початком лікування необхідно виміряти кальцій у сироватці та скоригувати гіпокальціємію, а пацієнти повинні отримувати достатню кількість кальцію та вітаміну D.
• Aclasta: наявну гіпокальціємію необхідно лікувати кальцієм і вітаміном D до початку лікування, а також необхідно лікувати інші порушення мінерального обміну (наприклад, знижений резерв прищитоподібних залоз або порушення кишкового всмоктування кальцію). При хворобі Педжета кістковий обмін високий, і може розвинутися минуща, іноді симптоматична гіпокальціємія, зазвичай найбільш виражена в перші 10 днів; кальцій у сироватці слід виміряти перед інфузією, а пацієнтів — попередити про симптоми.

Остеонекроз щелепи та інших локалізацій

• Про остеонекроз щелепи (ОНЩ) нечасто повідомлялося в клінічних дослідженнях Zometa, а в постреєстраційний період — частіше, при поширеному раку молочної залози та множинній мієломі, а при застосуванні Aclasta — при остеопорозі.
• Початок лікування або нового курсу слід відкласти в пацієнтів із незагоєними відкритими ушкодженнями м’яких тканин ротової порожнини (для Zometa — крім невідкладних медичних ситуацій). Пацієнтам із чинниками ризику перед лікуванням рекомендується стоматологічне обстеження з профілактичною стоматологією та індивідуальна оцінка користі й ризику: потужний бісфосфонат, що вводиться парентерально, і кумулятивна доза; рак, анемія, коагулопатії, інфекція або куріння; хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія ділянки голови та шиї або кортикостероїди; а також погана гігієна ротової порожнини, захворювання пародонта, погано підігнані зубні протези, стоматологічні захворювання в анамнезі або інвазивні стоматологічні процедури, такі як видалення зуба.
• Пацієнтам слід підтримувати гарну гігієну ротової порожнини, проходити регулярні огляди в стоматолога та негайно повідомляти про будь-який симптом у ротовій порожнині (хиткі зуби, біль, набряк, виразки, що не гояться, виділення). Інвазивні стоматологічні процедури слід проводити лише після ретельного зважування й уникати поблизу інфузії; при ОНЩ стоматологічна операція може погіршити стан. Якщо розвивається ОНЩ, складається план ведення зі стоматологом або щелепно-лицевим хірургом, який має досвід роботи з ОНЩ, і слід розглянути тимчасову перерву в лікуванні.
• Про остеонекроз зовнішнього слухового проходу повідомлялося при застосуванні бісфосфонатів, переважно після тривалої терапії (чинники ризику включають стероїди, хіміотерапію, місцеву інфекцію або травму); про нього слід пам’ятати в пацієнтів із симптомами з боку вуха, такими як хронічні інфекції вуха. Про остеонекроз інших локалізацій, включно з кульшовим суглобом і стегновою кісткою, повідомлялося в поодиноких випадках, переважно у дорослих онкологічних пацієнтів, які отримували Zometa.

Атипові переломи стегнової кістки

При застосуванні бісфосфонатів повідомлялося про атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки, переважно в осіб, які тривало отримують лікування остеопорозу. Вони виникають після мінімальної травми або без неї, їм можуть за тижні чи місяці передувати болі в стегні або паху, вони часто двосторонні та можуть погано зростатися. Після перелому діафіза стегнової кістки слід обстежити другу стегнову кістку. Пацієнтам слід повідомляти про біль у стегні, кульшовому суглобі або паху та пройти обстеження на неповний перелом стегнової кістки; поки оцінюється ймовірний перелом, слід розглянути припинення прийому бісфосфонату.

Скелетно-м’язовий біль

При застосуванні бісфосфонатів, включно з Zometa та Aclasta, нечасто повідомлялося про сильний і іноді виснажливий біль у кістках, суглобах або м’язах. При застосуванні Zometa він починався від одного дня до кількох місяців після початку лікування; у більшості пацієнтів стан поліпшувався після припинення, а в деяких біль відновлювався при повторному лікуванні Zometa або іншим бісфосфонатом.

Реакція гострої фази

Після Aclasta можуть виникати гарячка, міалгія, грипоподібні симптоми, артралгія та головний біль, переважно протягом трьох днів, іноді тяжкі або тривалі. Парацетамол або ібупрофен невдовзі після інфузії можуть їх зменшити. Доцільно відкласти Aclasta, якщо пацієнт клінічно нестабільний через гостре захворювання і реакція гострої фази могла б бути проблемою.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Zometa: адекватних даних щодо вагітних жінок немає; дослідження на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність, а ризик для людини невідомий. Zometa не слід застосовувати під час вагітності, а жінкам, які можуть завагітніти, слід радити уникати його. Невідомо, чи проникає золедронова кислота в грудне молоко; Zometa протипоказаний при грудному вигодовуванні. У щурів вплив на фертильність було замасковано надмірними фармакологічними ефектами (гіпокальціємія в періпологовий період, ускладнені пологи, раннє припинення дослідження), тому вплив на фертильність людини визначити не вдалося.
• Aclasta: не рекомендується жінкам репродуктивного віку та протипоказаний при вагітності й грудному вигодовуванні. Адекватних даних щодо вагітних жінок немає; дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включно з вадами розвитку, а ризик для людини невідомий.

Натрій

Zometa містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію; якщо для розведення використовують 0,9 % розчин натрію хлориду, доза натрію вища. Aclasta містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на пляшку 100 мл.

Вплив на керування транспортними засобами

При застосуванні Zometa побічні реакції, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, тому необхідна обережність.

Порошок і розчинник Zometa, концентрат Zometa 4 мг/5 мл та Aclasta не потребують особливих умов зберігання, тому холодовий ланцюг не потрібен. Окремий SmPC для розчину Zometa 4 мг/100 мл містить умови зберігання цієї лікарської форми. Щодо відновлених, розведених і розкритих розчинів див. «Термін придатності».

• Порошок і розчинник Zometa: 3 роки. Після відновлення та розведення розчин з мікробіологічної точки зору слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання — відповідальність користувача, і, як правило, вони не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C. Охолоджений розчин перед введенням доводять до кімнатної температури.
• Концентрат Zometa 4 мг/5 мл: 3 роки. Після розведення діє те саме правило: використати негайно або, як правило, не довше ніж 24 години при температурі 2–8 °C, потім довести до кімнатної температури перед введенням.
• Aclasta: 3 роки для нерозкритої пляшки. Після розкриття з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання — відповідальність користувача, і, як правило, вони не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C.
• Розчин Zometa 4 мг/100 мл: див. його SmPC.

Тільки за рецептом (Rx). Zometa призначають і вводять медичні працівники, які мають досвід застосування внутрішньовенних бісфосфонатів, а Aclasta при хворобі Педжета — лікарі, які мають досвід лікування цього захворювання. Обидва препарати є внутрішньовенними інфузіями, які вводять медичні працівники, тому вони постачаються до лікарні або клініки, де їх вводять. Холодовий ланцюг не потрібен.