Acalabrutinib

O acalabrutinib é um inibidor seletivo da tirosina cinase de Bruton (BTK) que atua por ligação covalente. A BTK é uma molécula de sinalização das vias do recetor de antigénio dos linfócitos B (BCR) e dos recetores de citocinas; os seus sinais promovem a sobrevivência, a proliferação, a adesão e a migração dos linfócitos B, incluindo os linfócitos B malignos da leucemia linfocítica crónica e do linfoma de células do manto.

Mecanismo de ação

• Inibição covalente e irreversível: o acalabrutinib e o seu metabolito ativo ACP-5862 ligam-se de forma covalente a um resíduo de cisteína (Cys481) no local ativo da BTK, inativando a enzima de forma irreversível com interações mínimas fora do alvo. Isto bloqueia a ativação de proteínas a jusante, como CD86 e CD69, e inibe a proliferação e a sobrevivência dos linfócitos B malignos.
• Metabolito ativo: o ACP-5862, o principal metabolito no plasma, é cerca de 50 % menos potente do que o acalabrutinib contra a BTK, mas a sua exposição é 2 a 3 vezes superior.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo exaustivo do intervalo QT em 46 voluntários saudáveis, uma dose 4 vezes superior à dose máxima recomendada não prolongou o intervalo QT/QTc de forma clinicamente relevante.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade absoluta é de 25 %, com níveis plasmáticos máximos às 0,5 a 1,5 horas. A exposição é aproximadamente proporcional à dose entre 75 e 250 mg. Uma refeição rica em gordura não alterou a área sob a curva de concentração-tempo (AUC), mas reduziu a concentração máxima em 69 % e atrasou-a 1 a 2 horas, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
• Distribuição: a ligação reversível às proteínas plasmáticas é de 99,4 % para o acalabrutinib e de 98,8 % para o ACP-5862. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 34 l.
• Metabolismo: principalmente pelas enzimas CYP3A, com conjugação com glutationa e hidrólise de amida menores. O ACP-5862 é posteriormente metabolizado sobretudo por oxidação mediada pelo CYP3A. Ambos são substratos da P-gp e da BCRP.
• Eliminação: após uma dose única de 100 mg radiomarcada, 84 % da radioatividade foi recuperada nas fezes e 12 % na urina. A semivida terminal mediana é de cerca de 0,9 horas para o acalabrutinib e de cerca de 6,9 horas para o ACP-5862.
• Populações especiais: a farmacocinética é semelhante em doentes com diferentes neoplasias malignas de linfócitos B.

O acalabrutinib é indicado em adultos:

• Leucemia linfocítica crónica (LLC), sem tratamento prévio: em monoterapia ou em associação com obinutuzumab; ou em associação com venetoclax, com ou sem obinutuzumab.
• LLC, com tratamento prévio: em monoterapia em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica prévia.
• Linfoma de células do manto (LCM), sem tratamento prévio: em associação com bendamustina e rituximab em doentes que não são elegíveis para transplante autólogo de células estaminais (ASCT).
• LCM, recidivante ou refratário: em monoterapia em doentes não tratados previamente com um inibidor da BTK.

• Hipersensibilidade ao acalabrutinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados provêm de estudos clínicos em neoplasias hematológicas malignas, incluindo 1478 doentes tratados apenas com acalabrutinib. Na monoterapia, cada uma das seguintes reações afetou pelo menos 20 % dos doentes: infeções, diarreia, cefaleia, dor musculoesquelética, nódoas negras, tosse, artralgia, fadiga, náuseas e erupção cutânea. As reações de grau 3 ou superior mais frequentes (pelo menos 5 %) foram infeção, leucopenia, neutropenia, anemia, segunda neoplasia maligna primária e trombocitopenia.

Muito frequentes (≥1/10): infeções (incluindo infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia e sinusite), segunda neoplasia maligna primária (incluindo cancro da pele não melanoma), neutropenia, anemia, trombocitopenia, cefaleia, tonturas, nódoas negras (incluindo contusão), hemorragia ou hematoma, hipertensão, tosse, diarreia, náuseas, obstipação, dor abdominal, vómitos, erupção cutânea, dor musculoesquelética, artralgia, fadiga, edema periférico e, nas análises ao sangue, diminuição da hemoglobina, diminuição da contagem de neutrófilos e diminuição da contagem de plaquetas. Com os regimes de associação, os seguintes afetaram pelo menos 20 % dos doentes: leucopenia, neutropenia, tonturas e obstipação (com obinutuzumab); neutropenia (com venetoclax, com ou sem obinutuzumab); e neutropenia, anemia, trombocitopenia, vómitos e obstipação (com bendamustina e rituximab).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, bronquite, infeções virais por herpes, nasofaringite, cancro da pele não melanoma, segunda neoplasia maligna primária que não cancro da pele não melanoma, fibrilhação ou flutter auricular, petéquias, equimoses, epistaxe, astenia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeções por Aspergillus, reativação da hepatite B, linfocitose, síndrome de lise tumoral, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraniana.

Estas listas seguem a tabela da monoterapia; o RCM apresenta tabelas separadas para os regimes de associação.

As reações graves importantes são a hemorragia major (algumas fatais), as infeções graves (incluindo a reativação da hepatite B e do herpes zóster, a aspergilose e a leucoencefalopatia multifocal progressiva, algumas fatais), as citopenias de grau 3 ou 4, as segundas neoplasias malignas primárias (incluindo cancros da pele não melanoma) e a fibrilhação ou o flutter auricular.

O acalabrutinib e o seu metabolito ativo são metabolizados principalmente pelo CYP3A4 e são substratos da P-gp e da BCRP, pelo que os inibidores e indutores potentes do CYP3A alteram substancialmente a exposição.

• Inibidores potentes do CYP3A/P-gp (cetoconazol, conivaptano, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol): o itraconazol aumentou a concentração máxima 3,9 vezes e a AUC 5,0 vezes. Evitar; se for necessário um inibidor potente durante um curto período, interromper o acalabrutinib.
• Inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, fluconazol, isavuconazol): a exposição ao acalabrutinib aumentou 1,4 a 2 vezes. Sem ajuste da dose, mas monitorizar rigorosamente as reações adversas.
• Indutores potentes do CYP3A (fenitoína, rifampicina, carbamazepina): a rifampicina reduziu a concentração máxima em 68 % e a AUC em 77 %. Evitá-los, bem como o hipericão, que pode reduzir os níveis de forma imprevisível.
• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: o acalabrutinib dissolve-se menos bem à medida que o pH aumenta, pelo que os medicamentos que aumentam o pH do estômago podem reduzir a absorção. Tomar os antiácidos pelo menos 2 horas antes ou depois do acalabrutinib; consultar o RCM para outros medicamentos que reduzem a acidez. Este conselho provém do RCM das cápsulas; os comprimidos contêm acalabrutinib sob a forma de maleato e aplica-se-lhes o RCM dos comprimidos (secção 4.5).
• Agentes antitrombóticos: podem acrescentar-se ao risco de hemorragia, pelo que devem ser usados com precaução, considerando uma monitorização adicional. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados com o acalabrutinib.
• Alimentos: a toranja e os produtos de toranja inibem o CYP3A e devem ser evitados.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As cápsulas ou os comprimidos são engolidos inteiros com água, aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. As cápsulas não devem ser mastigadas, dissolvidas ou abertas, pois isso pode afetar a absorção; os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos ou divididos.

Dose recomendada

• 100 mg duas vezes por dia (200 mg por dia), com um intervalo de cerca de 12 horas, isolado ou em associação, tomados como uma cápsula de 100 mg ou um comprimido revestido por película de 100 mg de cada vez. Os medicamentos associados são doseados de acordo com os respetivos RCM.
• Monoterapia, ou com obinutuzumab (LLC): até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com venetoclax, com ou sem obinutuzumab (LLC sem tratamento prévio): até à progressão, toxicidade inaceitável ou conclusão de 14 ciclos de 28 dias. O acalabrutinib começa no dia 1 do ciclo 1. O venetoclax começa no dia 1 do ciclo 3 e é administrado durante 12 ciclos, começando com 20 mg e aumentando semanalmente para 50 mg, 100 mg, 200 mg e, finalmente, 400 mg. O obinutuzumab, se adicionado, é administrado durante 6 ciclos: 100 mg no dia 1 do ciclo 2, depois 900 mg no dia 1 ou 2, depois 1000 mg nos dias 8 e 15 do ciclo 2 e no dia 1 dos ciclos 3 a 7.
• Com bendamustina e rituximab (LCM sem tratamento prévio): até à progressão ou toxicidade inaceitável, em ciclos de 28 dias a partir do ciclo 1. Bendamustina 90 mg/m² nos dias 1 e 2 e rituximab 375 mg/m² no dia 1 de cada ciclo, durante 6 ciclos. Após uma resposta parcial ou completa, pode seguir-se manutenção com rituximab 375 mg/m² no dia 1 de dois em dois ciclos (até 12 doses adicionais, do ciclo 8 ao ciclo 30).

Ajustes da dose

• As modificações da dose por reações adversas constam da secção 4.2 do RCM e são decididas pelo médico assistente.
• Cirurgia: ponderar o benefício e o risco de suspender o acalabrutinib durante pelo menos 3 dias antes e depois da cirurgia.
• Suspeita de LMP: suspender o tratamento até que seja excluída (ver Advertências e precauções especiais).

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina superior a 30 ml/min); manter a hidratação e monitorizar periodicamente a creatinina sérica. No compromisso grave, utilizar apenas se o benefício superar o risco, com monitorização rigorosa; não existem dados no compromisso grave nem em diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B), mas monitorizar rigorosamente a toxicidade nos doentes com compromisso moderado. Não recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Doença cardíaca grave: os doentes com doença cardiovascular grave foram excluídos dos estudos clínicos.
• Crianças e adolescentes (0 a 18 anos): a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Hemorragia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos major, incluindo hemorragias do sistema nervoso central e gastrointestinais, alguns fatais, com ou sem trombocitopenia; a maioria dos acontecimentos hemorrágicos foi menos grave, como nódoas negras e petéquias. Os agentes antitrombóticos podem aumentar o risco: devem ser usados com precaução, considerando uma monitorização adicional. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados com o acalabrutinib.

Infeções e reativação viral

Ocorreram infeções bacterianas, virais e fúngicas graves, algumas fatais, sobretudo em doentes sem neutropenia; foi notificada infeção neutropénica em 10,1 % dos doentes em monoterapia e em 26,8 % em terapêutica de associação. Ocorreram reativação do vírus da hepatite B (VHB) e do vírus do herpes zóster, aspergilose e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

• Hepatite B: determinar o estado do VHB antes do tratamento. Os doentes com serologia positiva devem consultar um especialista em doenças do fígado antes de iniciar e depois ser monitorizados e acompanhados para prevenir a reativação.
• LMP: foram notificados casos fatais após terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. Considerar a LMP em doentes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou em agravamento e suspender o tratamento até que seja excluída; em caso de dúvida, considerar o encaminhamento para um neurologista, ressonância magnética e análise do líquido cefalorraquidiano para deteção de ADN do vírus JC.
• Profilaxia: considerar a profilaxia de acordo com a prática clínica corrente em doentes com risco aumentado de infeções oportunistas e vigiar os sinais de infeção.

Citopenias

Ocorreram neutropenia, anemia e trombocitopenia de grau 3 ou 4 com o acalabrutinib isolado ou em associação. O hemograma completo deve ser monitorizado conforme clinicamente indicado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres com potencial para engravidar: devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados ou estes são limitados. Os estudos em animais indicam um possível risco para o feto (parto difícil ou prolongado em ratos; crescimento fetal reduzido em coelhos). Não utilizar durante a gravidez, a menos que a condição da mulher exija tratamento com acalabrutinib.
• Amamentação: não se pode excluir um risco para o lactente (o fármaco e o seu metabolito estavam presentes no leite de rata). As mães não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 dias após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em humanos; não foram observados efeitos adversos na fertilidade em ratos de ambos os sexos.

Efeitos sobre a condução

O acalabrutinib tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e tonturas; os doentes que as apresentem não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas melhorarem.

As cápsulas e os comprimidos revestidos por película de Calquence não requerem condições especiais de conservação. As cápsulas são fornecidas em blisters de alumínio/alumínio em embalagens de 56 ou 60 cápsulas (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos, tanto para as cápsulas como para os comprimidos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O acalabrutinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.