Abiraterona

O acetato de abiraterona é um pró-fármaco. Após ser engolido, é rapidamente hidrolisado em abiraterona, que bloqueia seletivamente a CYP17, uma enzima de que o organismo necessita para produzir androgénios. A redução da testosterona e dos outros androgénios que alimentam as células do cancro da próstata é a base da sua utilização na doença metastática.

Mecanismo de ação

• Conversão do pró-fármaco: o acetato de abiraterona é convertido no organismo em abiraterona, o inibidor ativo da biossíntese de androgénios.
• Inibição da CYP17: a abiraterona inibe seletivamente a 17α-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17), uma enzima expressa no tecido testicular, suprarrenal e tumoral da próstata. A CYP17 converte a pregnenolona e a progesterona nos precursores da testosterona desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, por 17α-hidroxilação e clivagem da ligação C17,20.
• Supressão androgénica mais completa: a privação de androgénios com análogos da LHRH ou orquiectomia reduz a produção de androgénios nos testículos, mas não nas glândulas suprarrenais nem no tumor. A abiraterona bloqueia também essas fontes. Administrada com um análogo da LHRH (ou após orquiectomia), reduz a testosterona sérica para níveis indetetáveis com os ensaios comerciais, abaixo dos níveis obtidos apenas com análogos da LHRH ou com a orquiectomia.
• Excesso de mineralocorticoides: a inibição da CYP17 aumenta também a produção suprarrenal de mineralocorticoides, o que causa hipertensão, potássio baixo e retenção de líquidos. Um corticosteroide tomado ao mesmo tempo suprime o estímulo da ACTH subjacente e reduz estes efeitos, razão pela qual a prednisona ou a prednisolona acompanha sempre a abiraterona.
• PSA: o antigénio específico da próstata (PSA) serve como biomarcador. Num estudo de fase 3 em homens cuja doença tinha progredido após quimioterapia com taxanos, 38% dos que receberam acetato de abiraterona tiveram uma diminuição do PSA de, pelo menos, 50%, contra 10% com placebo.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose em jejum, a abiraterona plasmática atinge o pico em cerca de 2 horas. Os alimentos aumentam a exposição de forma acentuada e imprevisível, até 10 vezes para a AUC e até 17 vezes para a Cmax, consoante o teor de gordura da refeição, razão pela qual os comprimidos têm de ser tomados em jejum.
• Distribuição: cerca de 99,8% ligada às proteínas plasmáticas; volume de distribuição aparente de cerca de 5630 l, indicando uma distribuição extensa aos tecidos periféricos.
• Metabolismo: a abiraterona é metabolizada principalmente no fígado por sulfatação, hidroxilação e oxidação. Cerca de 92% da radioatividade circulante corresponde a metabolitos; os dois principais, o sulfato de abiraterona e o sulfato de N-óxido de abiraterona, representam cada um cerca de 43% da radioatividade total e são farmacologicamente inativos. A CYP3A4 e a SULT2A1 participam na sua formação.
• Eliminação: semivida plasmática média de cerca de 15 horas. Após uma dose de 1000 mg marcada radioativamente, cerca de 88% da radioatividade foi recuperada nas fezes (principalmente acetato de abiraterona inalterado, cerca de 55% da dose, e abiraterona, cerca de 22%) e cerca de 5% na urina.
• Populações especiais: no compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh), a exposição à abiraterona após uma dose única de 1000 mg foi cerca de quatro vezes superior. O compromisso renal não requer ajuste da dose.

A abiraterona é sempre tomada em conjunto com prednisona ou prednisolona.

• Cancro da próstata hormonossensível metastático de alto risco recentemente diagnosticado (CPHSm): homens adultos, em associação com a terapêutica de privação androgénica (TPA).
• Cancro da próstata metastático resistente à castração (CPRCm), antes da quimioterapia: homens adultos assintomáticos ou com sintomas ligeiros após falência da TPA e nos quais a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada.
• CPRCm, após a quimioterapia: homens adultos cuja doença progrediu durante ou após um regime de quimioterapia à base de docetaxel.

• Hipersensibilidade ao acetato de abiraterona ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres que estão ou possam estar grávidas.
• Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).
• Utilização de abiraterona com prednisona ou prednisolona em associação com rádio-223 (Ra-223).

Nos estudos de fase 3 combinados, as reações observadas em, pelo menos, 10% dos doentes foram edema periférico, hipocaliemia, hipertensão, infeção do trato urinário e aumento da alanina aminotransferase e/ou da aspartato aminotransferase. Outras reações importantes são as doenças cardíacas, a hepatotoxicidade, as fraturas e a alveolite alérgica. A hipertensão, a hipocaliemia e a retenção de líquidos decorrem do mecanismo de ação: com acetato de abiraterona versus placebo, a hipocaliemia ocorreu em 18% versus 8%, a hipertensão em 22% versus 16% e a retenção de líquidos (edema periférico) em 23% versus 17% dos doentes. Um corticosteroide tomado ao mesmo tempo reduz a sua frequência e gravidade, e geralmente podem ser tratadas por via médica.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, hipocaliemia, hipertensão, diarreia, aumento da alanina aminotransferase e/ou da aspartato aminotransferase, edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda e diminuição da fração de ejeção), angina de peito, fibrilhação auricular, taquicardia, dispepsia, erupção cutânea, hematúria, fraturas (incluindo osteoporose e todas as fraturas, exceto as patológicas).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência suprarrenal, outras arritmias, miopatia, rabdomiólise.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): alveolite alérgica, hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda.

Desconhecido: reações anafiláticas, enfarte do miocárdio, prolongamento do intervalo QT.

A hipertensão e a hipocaliemia foram mais frequentes nos homens com doença hormonossensível (hipertensão 36,7% e hipocaliemia 20,4%) do que nos estudos de doença resistente à castração. A frequência e a gravidade das reações adversas foram superiores nos doentes com um estado de desempenho ECOG inicial de 2 e nos doentes mais velhos (75 anos ou mais).

As reações graves importantes são notificações raras de insuficiência hepática aguda e hepatite fulminante, algumas fatais; insuficiência cardíaca e arritmias; insuficiência suprarrenal; miopatia e rabdomiólise, sobretudo nos primeiros 6 meses e com recuperação após a suspensão; e fraturas.

A abiraterona é tomada em jejum, inibe a CYP2D6 e a CYP2C8, e a sua própria exposição diminui com os indutores fortes da CYP3A4.

• Alimentos: os alimentos aumentam muito a absorção da abiraterona, e a eficácia e a segurança com alimentos não foram estabelecidas, pelo que os comprimidos não devem ser tomados com alimentos.
• Indutores fortes da CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erva de São João): evitar, a menos que não exista alternativa terapêutica. A rifampicina 600 mg por dia durante 6 dias diminuiu a AUC de uma dose única de acetato de abiraterona em 55%.
• Inibidores da CYP3A4: o cetoconazol, um inibidor forte da CYP3A4, não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da abiraterona.
• Substratos da CYP2D6: a abiraterona inibe a CYP2D6, e a exposição ao dextrometorfano aumentou cerca de 2,9 vezes. Deve ter-se precaução, particularmente com medicamentos com um índice terapêutico estreito, e considerar-se a redução da sua dose. São exemplos o metoprolol, o propranolol, a desipramina, a venlafaxina, o haloperidol, a risperidona, a propafenona, a flecainida, a codeína, a oxicodona e o tramadol (os três últimos necessitam da CYP2D6 para formar os seus metabolitos analgésicos ativos).
• Substratos da CYP2C8: a AUC da pioglitazona aumentou 46%. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade dos substratos da CYP2C8 com índice terapêutico estreito; a pioglitazona e a repaglinida são exemplos. Foi notificada hipoglicemia quando a abiraterona com prednisona ou prednisolona foi administrada a doentes com diabetes que tomavam pioglitazona ou repaglinida, pelo que a glicemia deve ser monitorizada.
• Substratos do OATP1B1: in vitro, os principais metabolitos (sulfato de abiraterona e sulfato de N-óxido de abiraterona) inibem o transportador de captação hepática OATP1B1 e poderiam aumentar as concentrações dos medicamentos eliminados por essa via; nenhum dado clínico o confirma.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: a privação androgénica pode, por si só, prolongar o intervalo QT, pelo que deve ter-se precaução com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou por causarem torsades de pointes, como os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida) e da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Espironolactona: liga-se ao recetor de androgénios e pode aumentar o PSA; a utilização com abiraterona não é recomendada.
• Rádio-223: contraindicado em conjunto com abiraterona e prednisona ou prednisolona, devido a mais fraturas e a uma tendência para maior mortalidade nos ensaios. O rádio-223 não deve ser iniciado até, pelo menos, 5 dias após a última dose de abiraterona com prednisona ou prednisolona.
• Medicamentos que podem causar miopatia: recomenda-se precaução com medicamentos conhecidos por estarem associados a miopatia ou rabdomiólise.

Zytiga deve ser prescrito por um profissional de saúde adequado. Os comprimidos são tomados uma vez por dia numa dose única, em jejum: pelo menos 2 horas após comer, sem alimentos durante pelo menos 1 hora após a dose. São engolidos inteiros com água. A castração médica com um análogo da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) continua nos doentes que não foram submetidos a castração cirúrgica.

Dose recomendada

• 1000 mg uma vez por dia (quatro comprimidos de 250 mg ou dois comprimidos de 500 mg), sempre com prednisona ou prednisolona.
• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm): com prednisona ou prednisolona 5 mg por dia.
• Cancro da próstata metastático resistente à castração (CPRCm): com prednisona ou prednisolona 10 mg por dia.

Monitorização recomendada

• Fígado: transaminases séricas antes de iniciar, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e, depois, mensalmente.
• Pressão arterial, potássio e retenção de líquidos: mensalmente. Os doentes com risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva são monitorizados a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e, depois, mensalmente.
• Objetivo do potássio: nos doentes com hipocaliemia pré-existente ou relacionada com o tratamento, considerar manter o potássio sérico em 4,0 mM ou mais.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Toxicidade de grau 3 ou superior (incluindo hipertensão, hipocaliemia, edema e outras toxicidades não mineralocorticoides): suspender o tratamento e iniciar tratamento médico adequado. Não reiniciar até que a toxicidade tenha regredido para o grau 1 ou para o valor inicial.
• Hepatotoxicidade (ALT ou AST acima de 5 vezes o limite superior do normal): suspender imediatamente o tratamento. Quando os testes hepáticos voltarem ao valor inicial, o tratamento pode ser retomado com uma dose reduzida de 500 mg uma vez por dia (dois comprimidos de 250 mg ou um comprimido de 500 mg), com as transaminases verificadas pelo menos a cada 2 semanas durante 3 meses e, depois, mensalmente. Se a hepatotoxicidade voltar a ocorrer com 500 mg por dia, parar o tratamento.
• Hepatotoxicidade grave (ALT ou AST 20 vezes o limite superior do normal) em qualquer momento: parar o tratamento e não voltar a tratar.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro (classe A de Child-Pugh). No compromisso moderado (classe B), a exposição à abiraterona aumenta cerca de quatro vezes após doses únicas e não existem dados clínicos sobre doses repetidas, pelo que não é possível prever um ajuste da dose; a utilização deve ser avaliada com precaução e apenas quando o benefício claramente ultrapassar o possível risco. Não deve ser utilizada no compromisso grave (classe C).
• Compromisso renal: sem ajuste da dose. Não existe experiência clínica no cancro da próstata com compromisso renal grave, pelo que se recomenda precaução.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante de Zytiga na população pediátrica.

Dose esquecida

Se for esquecida uma dose diária de Zytiga, prednisona ou prednisolona, o tratamento é retomado no dia seguinte com a dose diária habitual.

Manuseamento por mulheres grávidas ou que possam estar grávidas

A abiraterona não se destina a mulheres e está contraindicada em mulheres que estão ou possam estar grávidas. As mulheres que estão ou possam estar grávidas não devem manusear os comprimidos sem luvas.

Pressão arterial, potássio, retenção de líquidos e insuficiência cardíaca

• Excesso de mineralocorticoides: a abiraterona pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos. É necessária precaução nos doentes cuja condição possa ser agravada por uma pressão arterial mais elevada, potássio baixo (por exemplo, os que tomam glicósidos cardíacos) ou retenção de líquidos (por exemplo, insuficiência cardíaca, angina grave ou instável, enfarte do miocárdio recente, arritmia ventricular ou compromisso renal grave).
• Doença cardiovascular: utilizar com precaução em doentes com antecedentes de doença cardiovascular. Os estudos de fase 3 excluíram doentes com hipertensão não controlada, enfarte do miocárdio ou acontecimento trombótico arterial recente (nos últimos 6 meses), angina grave ou instável, insuficiência cardíaca significativa ou fração de ejeção inferior a 50%. A segurança em doentes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% ou insuficiência cardíaca de classe III–IV da NYHA (estudo 301), ou de classe II–IV (estudos 3011 e 302), não foi estabelecida.
• Antes do tratamento: nos doentes com risco significativo de insuficiência cardíaca congestiva (por exemplo, antecedentes de insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada ou cardiopatia isquémica), considerar avaliar a função cardíaca, por exemplo através de um ecocardiograma. A insuficiência cardíaca deve ser tratada e a função cardíaca otimizada, e a hipertensão, a hipocaliemia e a retenção de líquidos corrigidas e controladas, antes de iniciar.
• Durante o tratamento: a pressão arterial, o potássio, a retenção de líquidos (aumento de peso, edema periférico) e os sinais de insuficiência cardíaca são monitorizados a cada 2 semanas durante 3 meses e, depois, mensalmente, e as anomalias são corrigidas. Foi observado prolongamento do intervalo QT em doentes com hipocaliemia a tomar abiraterona. A função cardíaca é reavaliada conforme clinicamente indicado, e a descontinuação é considerada se diminuir significativamente.

Função hepática

• Hepatotoxicidade: nos estudos controlados ocorreram aumentos acentuados das enzimas hepáticas que levaram a modificação da dose ou à descontinuação. As transaminases são medidas antes de iniciar, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e, depois, mensalmente, e imediatamente se surgirem sintomas ou sinais de toxicidade hepática.
• Limiares: se a ALT ou a AST subir acima de 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento é interrompido imediatamente e a função hepática é rigorosamente monitorizada; o novo tratamento só é possível depois de os testes hepáticos voltarem ao valor inicial, com uma dose reduzida. Se a ALT ou a AST atingir 20 vezes o limite superior do normal, o tratamento é parado e não é reiniciado.
• Hepatite viral: os doentes com hepatite viral ativa ou sintomática foram excluídos dos ensaios clínicos, pelo que não existem dados neste grupo.
• Compromisso hepático: não existem dados sobre doses repetidas no compromisso hepático moderado ou grave (classe B ou C de Child-Pugh). Notificações raras pós-comercialização descrevem insuficiência hepática aguda e hepatite fulminante, algumas com desfecho fatal.

Suspensão do corticosteroide e stress

Recomendam-se precaução e monitorização da insuficiência corticosuprarrenal se a prednisona ou a prednisolona for suspensa. Se a abiraterona for continuada após a suspensão do corticosteroide, os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de excesso de mineralocorticoides. Nos doentes a tomar prednisona ou prednisolona que enfrentem stress invulgar, pode estar indicada uma dose mais elevada de corticosteroide antes, durante e após a situação de stress.

Densidade óssea e efeitos musculares

• Densidade óssea: a densidade óssea pode diminuir nos homens com cancro da próstata avançado metastático, e um glucocorticoide tomado com abiraterona poderia acrescentar-se a este efeito.
• Miopatia e rabdomiólise: foram notificados casos, a maioria nos primeiros 6 meses de tratamento e com recuperação após a suspensão da abiraterona.

Glicemia

Os glucocorticoides podem aumentar a hiperglicemia, pelo que a glicemia deve ser medida com frequência nos doentes com diabetes. Foi notificada hipoglicemia em doentes com diabetes que tomavam pioglitazona ou repaglinida, pelo que a glicemia deve ser também monitorizada nestes doentes.

Outras precauções

• Rádio-223: a combinação com rádio-223 e prednisona ou prednisolona está contraindicada; o tratamento subsequente com rádio-223 não deve ser iniciado até, pelo menos, 5 dias após a última dose de abiraterona.
• Quimioterapia: a segurança e a eficácia da utilização de abiraterona em conjunto com quimioterapia citotóxica não foram estabelecidas.
• Cetoconazol prévio: podem esperar-se taxas de resposta mais baixas nos doentes previamente tratados com cetoconazol para cancro da próstata.
• Anemia e disfunção sexual: ambas podem ocorrer em homens com cancro da próstata metastático, incluindo os que tomam abiraterona.

Gravidez, amamentação, contraceção e fertilidade

• Gravidez: a abiraterona não se destina a mulheres e está contraindicada em mulheres que estão ou possam estar grávidas. Não existem dados em humanos sobre a sua utilização na gravidez, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Contraceção em homens: desconhece-se se a abiraterona ou os seus metabolitos estão presentes no sémen. É necessário preservativo se o doente tiver atividade sexual com uma mulher grávida. Com uma mulher com potencial para engravidar, é necessário preservativo juntamente com outro método contracetivo eficaz.
• Amamentação: a abiraterona não se destina a mulheres.
• Fertilidade: o acetato de abiraterona afetou a fertilidade de ratos machos e fêmeas; estes efeitos foram totalmente reversíveis.

Lactose e sódio

Cada comprimido de 250 mg contém 198,65 mg de lactose mono-hidratada (cada comprimido de 500 mg contém 253,2 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Uma dose de quatro comprimidos de 250 mg contém 27,2 mg (1,18 mmol) de sódio, equivalente a 1,36% da ingestão diária máxima de 2 g de sódio recomendada pela OMS para um adulto. Cada comprimido de 500 mg contém 13,5 mg de sódio.

Efeito na condução

A abiraterona não tem influência ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Zytiga não requerem quaisquer condições especiais de conservação. Os comprimidos de 250 mg são fornecidos em frascos brancos de PEAD com fecho resistente à abertura por crianças, com 120 comprimidos por frasco. Os comprimidos revestidos por película de 500 mg são fornecidos em blisters em carteiras de cartão, em embalagens de 56 comprimidos (4 carteiras de 14) ou 60 comprimidos (5 carteiras de 12); é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças. As mulheres que estão ou possam estar grávidas não devem manusear os comprimidos sem luvas.

Comprimidos de 250 mg: 2 anos. Comprimidos revestidos por película de 500 mg: 3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por receita de um profissional de saúde adequado (medicamento sujeito a receita médica). A abiraterona é tomada em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. As mulheres que estão ou possam estar grávidas não devem manusear os comprimidos sem luvas.