Zoledronsäure

Zoledronsäure ist ein stickstoffhaltiges Bisphosphonat der dritten Generation. Es wirkt hauptsächlich am Knochen, wo es die osteoklastische Knochenresorption hemmt; in tierexperimentellen Langzeitstudien geschah dies, ohne die Knochenbildung, die Mineralisierung oder die mechanischen Eigenschaften nachteilig zu beeinflussen. Derselbe Wirkstoff wird in zwei Dosierungen angewendet: 4 mg bei Patienten mit Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung (Zometa) und 5 mg bei Osteoporose und Morbus Paget des Knochens (Aclasta).

Wirkmechanismus

• Zielstruktur Knochen: Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zu mineralisiertem Knochen und binden an Hydroxylapatit. Die Knochenresorption durch Osteoklasten säuert die Knochenoberfläche an und setzt den gebundenen Wirkstoff frei, den der Osteoklast anschließend aufnimmt.
• Hemmung der Osteoklasten: Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen Enzyme des Mevalonat-Stoffwechselwegs, einschließlich der Farnesyldiphosphat-Synthase. Dadurch wird die Prenylierung GTP-bindender Proteine wie Rap1 verhindert, ihre Funktion gestört, und es kann zur Apoptose kommen. In der Fachinformation von Zometa heißt es, der genaue molekulare Mechanismus der Hemmung der Osteoklastenaktivität sei noch unklar.
• Antitumorale Eigenschaften (präklinisch): Im Tierversuch verändert eine geringere Knochenresorption das Mikromilieu des Knochenmarks so, dass es das Tumorwachstum weniger begünstigt, und es wurden antiangiogene und schmerzlindernde Wirkungen beobachtet. In vitro hemmte Zoledronsäure die Proliferation von Osteoblasten, hatte direkte zytostatische und proapoptotische Wirkungen auf Tumorzellen, wirkte synergistisch mit anderen Krebsarzneimitteln und verringerte die Adhäsion und Invasion von Tumorzellen.
• Klinische Wirkung bei Krebs: In der ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Prostatakrebs) verringerte 4 mg den Anteil der Patienten mit mindestens einer skelettbezogenen Komplikation (SRE), verzögerte die mediane Zeit bis zur ersten SRE um mehr als 5 Monate und senkte die Skelettmorbiditätsrate. Die Analyse mehrfacher Ereignisse zeigte im Vergleich zu Placebo eine Verringerung des SRE-Risikos um 36 %.

Pharmakokinetik

Die folgenden Angaben stammen aus der Fachinformation von Zometa (64 Patienten mit Knochenmetastasen, die 2, 4, 8 oder 16 mg als 5- oder 15-minütige Infusionen erhielten; die Parameter waren dosisunabhängig).

• Absorption und Verteilung: intravenös verabreicht. Die Plasmakonzentrationen erreichen am Ende der Infusion ihren Höchstwert, fallen nach 4 Stunden auf unter 10 % des Höchstwerts und nach 24 Stunden auf unter 1 % ab und bleiben dann sehr niedrig (nicht über 0,1 % des Höchstwerts vor der nächsten Dosis 28 Tage später). Zoledronsäure zeigt in vitro keine nennenswerte Bindung an Plasmaproteine; der nicht mit dem Urin ausgeschiedene Teil der Dosis ist hauptsächlich an das Knochengewebe gebunden.
• Metabolismus: wird nicht metabolisiert (keine Biotransformation) und hemmt in vitro keine humanen Cytochrom-P450-Enzyme.
• Elimination: triphasisch. Nach einem raschen zweiphasigen Abfall (Halbwertszeiten 0,24 und 1,87 Stunden) folgt eine lange terminale Halbwertszeit von 146 Stunden. In den ersten 24 Stunden werden 39 ± 16 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der an den Knochen gebundene Rest wird sehr langsam freigesetzt und verlässt den Körper ebenfalls über die Niere. Die Gesamtkörperclearance beträgt 5,04 ± 2,5 l/h, ist dosisunabhängig und wird von Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit und Körpergewicht nicht beeinflusst. Bei Dosierung alle 28 Tage kam es zu keiner Akkumulation. Die Verlängerung der Infusion von 5 auf 15 Minuten senkte die Konzentration am Infusionsende um 30 %, veränderte aber die Fläche unter der Kurve nicht.
• Besondere Patientengruppen: Die renale Clearance folgt der Kreatinin-Clearance (etwa 75 ± 33 % davon; mittlere Kreatinin-Clearance 84 ± 29 ml/min, Bereich 22 bis 143, bei den 64 Patienten), und bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung werden reduzierte Dosen angewendet (siehe Verabreichung und Dosierung). Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Hyperkalzämie oder Leberinsuffizienz vor; Tierdaten (unter 3 % der Dosis in den Fäzes) deuten darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle spielt. Die Variabilität zwischen den Patienten ist hoch.

Zometa (4 mg) ist bei Erwachsenen angezeigt für:

• Fortgeschrittene Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung: Vorbeugung skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompression, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie).
• Tumorinduzierte Hyperkalzämie (TIH): Behandlung.

Die Fachinformationen für das Pulver und Lösungsmittel sowie für das Konzentrat nennen diese beiden Anwendungsgebiete. Die Produktinformation von Zometa enthält außerdem eine eigene Fachinformation für die Infusionslösung 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) ist angezeigt für:

• Osteoporose: Behandlung bei postmenopausalen Frauen und bei erwachsenen Männern mit erhöhtem Frakturrisiko, einschließlich Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen Low-Trauma-Hüftfraktur.
• Osteoporose im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie: Behandlung bei postmenopausalen Frauen und bei erwachsenen Männern mit erhöhtem Frakturrisiko.
• Morbus Paget des Knochens: Behandlung bei Erwachsenen.

• Zometa: Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile; Stillzeit.
• Aclasta: Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure, ein Bisphosphonat oder einen der sonstigen Bestandteile; Hypokalzämie; schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min; Schwangerschaft und Stillzeit.

Die Fachinformationen von Zometa und Aclasta enthalten jeweils eine eigene Tabelle der Nebenwirkungen, die unten getrennt zusammengefasst sind.

Zometa (4 mg)

Innerhalb von drei Tagen nach einer Zometa-Dosis wird häufig eine Akute-Phase-Reaktion berichtet, mit Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Schüttelfrost und Arthritis mit Gelenkschwellung; diese Symptome klingen in der Regel innerhalb weniger Tage ab. Die wichtigen identifizierten Risiken sind Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Osteonekrose des Kiefers, Akute-Phase-Reaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie und interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung, hauptsächlich nach chronischer Behandlung mit 4 mg.

Sehr häufig (≥1/10): Hypophosphatämie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Kopfschmerzen, Konjunktivitis, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte Schmerzen, Nierenfunktionsstörung, Fieber, grippeähnliches Syndrom (einschließlich Müdigkeit, Schüttelfrost, Unwohlsein und Flush), erhöhtes Blutkreatinin und erhöhter Blutharnstoff, Hypokalzämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Thrombozytopenie, Leukopenie, Überempfindlichkeitsreaktion, Angst, Schlafstörung, Schwindel, Parästhesie, Dysgeusie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Somnolenz, verschwommenes Sehen, Skleritis und Orbitaentzündung, Hypertonie, Hypotonie, Vorhofflimmern, Hypotonie mit Synkope oder Kreislaufkollaps, Dyspnoe, Husten, Bronchokonstriktion, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Mundtrockenheit, Pruritus, Hautausschlag (einschließlich erythematösem und makulärem Ausschlag), vermehrtes Schwitzen, Muskelkrämpfe, Osteonekrose des Kiefers, akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie, Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Reizung, Schwellung, Verhärtung), Brustschmerzen, Gewichtszunahme, anaphylaktische Reaktion oder anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Panzytopenie, angioneurotisches Ödem, Verwirrtheit, Uveitis, Bradykardie, Herzrhythmusstörung (sekundär durch Hypokalzämie), interstitielle Lungenerkrankung, erworbenes Fanconi-Syndrom, Arthritis und Gelenkschwellung als Symptom der Akute-Phase-Reaktion, Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Sehr selten (<1/10.000): Krampfanfälle, Hypästhesie und Tetanie (sekundär durch Hypokalzämie), Episkleritis, Osteonekrose des äußeren Gehörgangs (eine Klassenreaktion der Bisphosphonate) und anderer Lokalisationen einschließlich Femur und Hüfte.

Nicht bekannt: tubulointerstitielle Nephritis.

Aclasta (5 mg)

Nebenwirkungen traten bei 44,7 %, 16,7 % und 10,2 % der Patienten nach der ersten, zweiten und dritten Infusion auf. Nach der ersten Infusion waren am häufigsten Pyrexie (17,1 %), Myalgie (7,8 %), grippeähnliche Erkrankung (6,7 %), Kopfschmerzen (5,1 %) und Arthralgie (4,8 %), bei denen es sich um die unter Besondere Hinweise beschriebenen Akute-Phase-Reaktionen handelt.

Sehr häufig (≥1/10): Pyrexie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypokalzämie (häufig nur bei Morbus Paget), Kopfschmerzen, Schwindel, okuläre Hyperämie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhtes C-reaktives Protein.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Influenza, Nasopharyngitis, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Lethargie, Parästhesie, Somnolenz, Tremor, Synkope, Dysgeusie, Konjunktivitis, Augenschmerzen, Vertigo, Palpitationen, Hypertonie, Flush, Husten, Dyspnoe, Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Obstipation, Mundtrockenheit, Ösophagitis, Zahnschmerzen, Gastritis (bei Patienten beobachtet, die auch Glukokortikosteroide einnahmen), Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Erythem, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche, erhöhtes Blutkreatinin, Pollakisurie, Proteinurie, periphere Ödeme, Durst, Akute-Phase-Reaktion, nicht kardiale Brustschmerzen, verminderter Blutcalciumspiegel.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Hypophosphatämie, Uveitis, Episkleritis, Iritis, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (eine nach der Markteinführung identifizierte Klassenreaktion der Bisphosphonate).

Sehr selten (<1/10.000): Osteonekrose des äußeren Gehörgangs (eine Klassenreaktion der Bisphosphonate).

Nicht bekannt (Meldungen nach der Markteinführung; die Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden): Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem sowie sehr seltener Fälle von anaphylaktischer Reaktion oder anaphylaktischem Schock; Skleritis und Parophthalmie; Hypotonie (einige der Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren); Osteonekrose des Kiefers; Nierenfunktionsstörung, mit seltenen Fällen von Nierenversagen, das eine Dialyse erforderte, und seltenen Todesfällen bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren; Dehydratation infolge von Akute-Phase-Reaktionen.

Ausgewählte, in der Fachinformation von Aclasta beschriebene Reaktionen:

• Akute-Phase-Reaktionen (Studie zur postmenopausalen Osteoporose): Fieber 18,1 %, Myalgie 9,4 %, grippeähnliche Symptome 7,8 %, Arthralgie 6,8 % und Kopfschmerzen 6,5 %, überwiegend in den ersten 3 Tagen, überwiegend leicht bis mäßig und innerhalb von 3 Tagen abklingend; bei späteren jährlichen Dosen traten sie seltener auf.
• Vorhofflimmern: In der pivotalen Frakturstudie 2,5 % (96 von 3.862) mit Aclasta und 1,9 % (75 von 3.852) mit Placebo; schwerwiegendes Vorhofflimmern 1,3 % gegenüber 0,6 %. Der Mechanismus ist unbekannt, und in den gepoolten Osteoporosestudien waren die Raten vergleichbar (2,6 % gegenüber 2,1 %).
• Hypokalzämie: In Osteoporosestudien hatten etwa 0,2 % der Patienten einen deutlichen Abfall des Serumcalciums (unter 1,87 mmol/l), keiner davon mit Symptomen; in Studien zum Morbus Paget trat eine symptomatische Hypokalzämie bei etwa 1 % auf, alle klangen ab. Sie war nach späteren Infusionen deutlich seltener.
• Osteonekrose des Kiefers: In einer Studie mit 7.736 Patienten wurde sie bei einem mit Aclasta behandelten und einem mit Placebo behandelten Patienten berichtet; nach der Markteinführung wurden weitere Fälle gemeldet.

Zometa: In klinischen Studien wurde es zusammen mit üblicherweise angewendeten Krebsarzneimitteln, Diuretika, Antibiotika und Analgetika ohne klinisch erkennbare Wechselwirkungen gegeben. Formale klinische Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt. Zoledronsäure zeigt keine nennenswerte Bindung an Plasmaproteine und hemmt in vitro keine humanen Cytochrom-P450-Enzyme.

• Aminoglykoside, Calcitonin und Schleifendiuretika: Diese können die Wirkung von Bisphosphonaten verstärken und das Serumcalcium länger als erforderlich senken. Mit Vorsicht anwenden.
• Andere Arzneimittel, die eine Hypokalzämie verursachen: können eine synergistische Wirkung haben und zu einer schweren Hypokalzämie führen.
• Andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel: Mit Vorsicht anwenden und auf Hypomagnesiämie achten.
• Thalidomid: Beim multiplen Myelom kann das Risiko einer Nierenfunktionsstörung höher sein, wenn Zometa mit Thalidomid kombiniert wird.
• Antiangiogene Arzneimittel: Vorsicht, da bei gleichzeitiger Gabe vermehrt Osteonekrosen des Kiefers beobachtet wurden.
• Andere Bisphosphonate und Aclasta: Patienten unter Zometa sollten nicht gleichzeitig Aclasta oder ein anderes Bisphosphonat erhalten.

Aclasta: Mit Vorsicht anwenden zusammen mit anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können; eine gleichzeitige Diuretika-Therapie ist ein Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung. Patienten unter Aclasta sollten keine anderen Zoledronsäure-Präparate, die in der Onkologie angewendet werden, und kein anderes Bisphosphonat erhalten. Abschnitt 4.5 der Fachinformation von Aclasta enthält den vollständigen Text.

Zometa darf nur von medizinischem Fachpersonal verordnet und verabreicht werden, das Erfahrung mit der intravenösen Gabe von Bisphosphonaten hat, und die Patienten sollten die Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte erhalten. Aclasta bei Morbus Paget sollte nur von Ärzten verordnet werden, die in der Behandlung des Morbus Paget des Knochens erfahren sind. Alle Darreichungsformen werden als intravenöse Infusion gegeben. Die Patienten müssen vor der Infusion gut hydriert sein, bei Zometa auch danach.

Zometa: Skelettbezogene Komplikationen und Hyperkalzämie

• Vorbeugung skelettbezogener Komplikationen (Erwachsene und ältere Menschen): 4 mg alle 3 bis 4 Wochen, mit einem oralen Calciumpräparat von 500 mg und täglich 400 I.E. Vitamin D. Die Wirkung der Behandlung setzt nach 2–3 Monaten ein, was bei der Entscheidung über die Behandlung von Knochenmetastasen berücksichtigt werden sollte.
• Tumorinduzierte Hyperkalzämie (Erwachsene und ältere Menschen): eine Einzeldosis von 4 mg, wenn das albuminkorrigierte Serumcalcium 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l) oder höher ist.
• Art der Anwendung: Das Pulver und Lösungsmittel, nach Rekonstitution, und das Konzentrat werden jeweils in 100 ml weiter verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation) und als intravenöse Einzelinfusion über nicht weniger als 15 Minuten gegeben. Zometa darf nicht mit calciumhaltigen oder anderen zweiwertige Kationen enthaltenden Infusionslösungen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und wird als intravenöse Einzellösung über einen separaten Infusionsschlauch gegeben. Die separate Fachinformation für die Lösung 4 mg/100 ml beschreibt die Zubereitung dieser Darreichungsform.

Zometa: Nierenfunktionsstörung und Kinder

• Tumorinduzierte Hyperkalzämie: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung sollte eine Behandlung erst nach Abwägung von Risiken und Nutzen erwogen werden. Patienten mit einem Serumkreatinin über 400 µmol/l (4,5 mg/dl) wurden von den Studien ausgeschlossen; bei einem Serumkreatinin unter diesem Wert ist keine Anpassung erforderlich.
• Skelettbezogene Komplikationen: Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) werden vor Behandlungsbeginn bestimmt. Die Behandlung wird bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht empfohlen; die Studien schlossen ein Serumkreatinin über 265 µmol/l (3,0 mg/dl) aus. Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis: über 60 ml/min, 4,0 mg; 50–60 ml/min, 3,5 mg; 40–49 ml/min, 3,3 mg; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Diese Dosen zielen auf die Exposition ab, die bei einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min beobachtet wird.
• Reduzierte Dosen: 4,4 ml für 3,5 mg, 4,1 ml für 3,3 mg oder 3,8 ml für 3,0 mg aus der rekonstituierten Lösung (4 mg/5 ml) des Pulvers oder aus dem Konzentrat entnehmen. Das entnommene Volumen in 100 ml steriler Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glucose-Lösung 5 % verdünnen und über nicht weniger als 15 Minuten geben.
• Überwachung: Das Serumkreatinin wird vor jeder Dosis bestimmt, und die Behandlung wird ausgesetzt, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat (in den Studien ein Anstieg um 0,5 mg/dl bzw. 44 µmol/l gegenüber einem normalen Ausgangskreatinin oder um 1,0 mg/dl bzw. 88 µmol/l gegenüber einem abnormalen Ausgangswert). Sie wurde erst wieder aufgenommen, wenn das Kreatinin wieder innerhalb von 10 % des Ausgangswerts lag, und zwar mit derselben Dosis wie vor der Unterbrechung.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren sind nicht erwiesen, und es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Aclasta: Osteoporose und Morbus Paget

• Vorbereitung des Patienten: angemessene Hydratation vor der Infusion, besonders bei Personen ab 65 Jahren und bei Patienten, die Diuretika einnehmen. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D wird empfohlen.
• Osteoporose (postmenopausale Frauen, Männer und Glukokortikoid-assoziierte Osteoporose): eine intravenöse Einzelinfusion von 5 mg einmal jährlich. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht festgelegt; die Notwendigkeit einer Fortsetzung sollte regelmäßig anhand von Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten überprüft werden, besonders nach 5 oder mehr Jahren.
• Kürzlich aufgetretene Low-Trauma-Hüftfraktur: Die Infusion mindestens zwei Wochen nach der operativen Versorgung der Fraktur geben; vor der ersten Infusion wird eine Initialdosis von 50.000 bis 125.000 I.E. Vitamin D, oral oder als intramuskuläre Injektion, empfohlen.
• Morbus Paget: eine intravenöse Einzelinfusion von 5 mg, mit mindestens 500 mg elementarem Calcium zweimal täglich über mindestens 10 Tage danach. Bei Patienten mit Rückfall besteht die erneute Behandlung aus einer weiteren Infusion von 5 mg nach einem Intervall von einem Jahr oder länger; Daten zur erneuten Behandlung sind begrenzt.
• Infusion: Eine Einzeldosis darf 5 mg nicht überschreiten, und die Infusion muss mindestens 15 Minuten dauern.
• Nierenfunktionsstörung: kontraindiziert bei einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min; keine Anpassung bei 35 ml/min oder darüber. Leberfunktionsstörung: keine Anpassung erforderlich. Die Fachinformation von Aclasta enthält die Einzelheiten für ältere Menschen und für Kinder.

Gleicher Wirkstoff in beiden Produkten

Zometa und Aclasta enthalten denselben Wirkstoff. Ein mit einem der beiden behandelter Patient sollte nicht gleichzeitig das andere oder ein anderes Bisphosphonat erhalten, da die kombinierten Wirkungen nicht bekannt sind.

Hydratation und metabolische Überwachung

Die Patienten müssen vor jeder Infusion ausreichend hydriert sein. Bei Zometa sollte bei Patienten mit Risiko für Herzinsuffizienz eine Überwässerung vermieden werden, und Serumcalcium, -phosphat und -magnesium werden nach Behandlungsbeginn sorgfältig überwacht; bei Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie können kurzzeitige Supplemente erforderlich sein. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, daher sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion erwogen werden.

Nierenfunktionsstörung

• Zometa: Nierenfunktionsstörungen wurden berichtet. Risikofaktoren sind Dehydratation, bestehende Nierenfunktionsstörung, mehrere Zyklen Zometa oder anderer Bisphosphonate und andere nephrotoxische Arzneimittel. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion, das Fortschreiten zum Nierenversagen und Dialyse wurden nach der ersten oder einer einzelnen Dosis von 4 mg berichtet, und das Serumkreatinin kann bei chronischer Anwendung ansteigen. Das Kreatinin wird vor jeder Dosis bestimmt, und die Behandlung wird ausgesetzt, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die Anwendung wird bei schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
• Aclasta: kontraindiziert bei einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min. Nierenfunktionsstörungen sind nach Aclasta aufgetreten, auch nach einer Einzeldosis, besonders bei bestehender Nierenfunktionsstörung oder Risiken wie hohem Alter, nephrotoxischen Arzneimitteln, Diuretika-Therapie oder Dehydratation nach der Infusion; Nierenversagen, das eine Dialyse erforderte oder tödlich verlief, trat selten auf. Die Kreatinin-Clearance wird vor jeder Dosis anhand des tatsächlichen Körpergewichts mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet, und bei Risikopatienten sollte eine Überwachung des Serumkreatinins erwogen werden.

Leberinsuffizienz

Bei Zometa liegen nur begrenzte klinische Daten bei schwerer Leberinsuffizienz vor, sodass keine spezifische Empfehlung gegeben werden kann. Bei Aclasta ist bei Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Hypokalzämie

• Zometa: Hypokalzämie wurde berichtet; Herzrhythmusstörungen und neurologische Ereignisse (Krampfanfälle, Hypästhesie, Tetanie) folgten einer schweren Hypokalzämie, erforderten manchmal eine Krankenhauseinweisung und waren in einigen Fällen lebensbedrohlich. Das Serumcalcium muss vor Behandlungsbeginn gemessen und eine Hypokalzämie korrigiert werden, und die Patienten sollten ausreichend Calcium und Vitamin D erhalten.
• Aclasta: Eine bestehende Hypokalzämie muss vor der Behandlung mit Calcium und Vitamin D behandelt werden, und auch andere Störungen des Mineralstoffwechsels (zum Beispiel verminderte Nebenschilddrüsenreserve oder intestinale Calciummalabsorption) müssen behandelt werden. Beim Morbus Paget ist der Knochenumsatz hoch, und es kann sich eine vorübergehende, manchmal symptomatische Hypokalzämie entwickeln, die meist innerhalb der ersten 10 Tage am stärksten ausgeprägt ist; das Serumcalcium sollte vor der Infusion gemessen und die Patienten über die Symptome informiert werden.

Osteonekrose des Kiefers und anderer Lokalisationen

• Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde in klinischen Studien mit Zometa gelegentlich berichtet, mit mehr Meldungen nach der Markteinführung bei fortgeschrittenem Brustkrebs und multiplem Myelom sowie nach der Markteinführung von Aclasta bei Osteoporose.
• Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Zyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden (bei Zometa, außer in medizinischen Notfällen). Vor der Behandlung wird bei Patienten mit Risikofaktoren eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnmedizin und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen: ein potentes, parenteral gegebenes Bisphosphonat und kumulative Dosis; Krebs, Anämie, Gerinnungsstörungen, Infektion oder Rauchen; Chemotherapie, Angiogenesehemmer, Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich oder Kortikosteroide; sowie schlechte Mundhygiene, Parodontalerkrankung, schlecht sitzender Zahnersatz, zahnärztliche Erkrankungen in der Vorgeschichte oder invasive zahnärztliche Eingriffe wie Zahnextraktion.
• Die Patienten sollten auf gute Mundhygiene achten, regelmäßige zahnärztliche Kontrollen wahrnehmen und jedes Symptom im Mundbereich sofort melden (lockere Zähne, Schmerzen, Schwellung, nicht heilende Wunden, Ausfluss). Invasive zahnärztliche Eingriffe sollten nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und in der Nähe einer Infusion vermieden werden; bei ONJ kann ein zahnärztlicher Eingriff den Zustand verschlimmern. Entwickelt sich eine ONJ, wird gemeinsam mit einem in ONJ erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen ein Behandlungsplan erstellt, und eine vorübergehende Therapiepause sollte erwogen werden.
• Osteonekrose des äußeren Gehörgangs wurde unter Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich nach Langzeittherapie (zu den Risikofaktoren zählen Steroide, Chemotherapie, lokale Infektion oder Trauma); sie sollte bei Patienten mit Ohrsymptomen wie chronischen Ohrinfektionen in Betracht gezogen werden. Osteonekrosen an anderen Stellen, einschließlich Hüfte und Femur, wurden vereinzelt berichtet, hauptsächlich bei erwachsenen Krebspatienten, die mit Zometa behandelt wurden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich bei Personen unter Langzeitbehandlung der Osteoporose. Sie treten nach minimalem oder ohne Trauma auf, können von Oberschenkel- oder Leistenschmerzen über Wochen bis Monate eingeleitet werden, sind oft beidseitig und heilen möglicherweise schlecht. Nach einer Fraktur des Femurschafts sollte der andere Femur untersucht werden. Die Patienten sollten Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste melden und auf eine inkomplette Femurfraktur untersucht werden; das Absetzen des Bisphosphonats sollte erwogen werden, während eine vermutete Fraktur abgeklärt wird.

Muskuloskelettale Schmerzen

Schwere und gelegentlich einschränkende Knochen-, Gelenk- oder Muskelschmerzen wurden unter Bisphosphonaten, einschließlich Zometa und Aclasta, in seltenen Fällen berichtet. Bei Zometa begannen sie zwischen einem Tag und mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn; bei den meisten Patienten besserten sie sich nach dem Absetzen, und bei einigen traten die Schmerzen bei erneuter Behandlung mit Zometa oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Akute-Phase-Reaktion

Fieber, Myalgie, grippeähnliche Symptome, Arthralgie und Kopfschmerzen können auf Aclasta folgen, meist innerhalb von drei Tagen, und können manchmal schwerwiegend oder langanhaltend sein. Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Infusion kann sie lindern. Es ist ratsam, Aclasta zu verschieben, wenn der Patient aufgrund einer akuten Erkrankung klinisch instabil ist und eine Akute-Phase-Reaktion problematisch sein könnte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Zometa: Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor; Tierstudien zeigen Reproduktionstoxizität, und das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Zometa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, und Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, es zu vermeiden. Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht; Zometa ist in der Stillzeit kontraindiziert. Bei Ratten wurden Auswirkungen auf die Fertilität durch übersteigerte pharmakologische Wirkungen überlagert (periparturiente Hypokalzämie, schwierige Geburt, vorzeitiges Ende der Studie), sodass eine Wirkung auf die Fertilität beim Menschen nicht bestimmt werden konnte.
• Aclasta: nicht empfohlen bei Frauen im gebärfähigen Alter und kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit. Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität einschließlich Fehlbildungen, und das Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Natrium

Zometa enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei; wird Natriumchlorid-Lösung 0,9 % zur Verdünnung verwendet, ist die Natriumdosis höher. Aclasta enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-ml-Flasche.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Bei Zometa können Nebenwirkungen wie Schwindel und Somnolenz die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, daher ist Vorsicht geboten.

Zometa Pulver und Lösungsmittel, Zometa Konzentrat 4 mg/5 ml und Aclasta erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen, daher ist keine Kühlkette erforderlich. Die separate Fachinformation für Zometa Lösung 4 mg/100 ml nennt die Lagerungsbedingungen dieser Darreichungsform. Für rekonstituierte, verdünnte und geöffnete Lösungen siehe Haltbarkeit.

• Zometa Pulver und Lösungsmittel: 3 Jahre. Nach Rekonstitution und Verdünnung sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; andernfalls liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten. Die gekühlte Lösung wird vor der Gabe auf Raumtemperatur gebracht.
• Zometa Konzentrat 4 mg/5 ml: 3 Jahre. Nach der Verdünnung gilt dasselbe: sofort verwenden oder normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C, dann vor der Gabe auf Raumtemperatur bringen.
• Aclasta: 3 Jahre für die ungeöffnete Flasche. Nach dem Öffnen sollte das Produkt aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; andernfalls liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten.
• Zometa Lösung 4 mg/100 ml: siehe die zugehörige Fachinformation.

Verschreibungspflichtig (Rx). Zometa wird von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in intravenösen Bisphosphonaten verordnet und verabreicht, und Aclasta bei Morbus Paget von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung dieser Erkrankung. Beide sind intravenöse Infusionen, die von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, und werden daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Keine Kühlkette erforderlich.