Acido zoledronico

L’acido zoledronico è un bifosfonato contenente azoto di terza generazione. Agisce principalmente sull’osso, dove inibisce il riassorbimento osseo osteoclastico; in studi a lungo termine sugli animali lo ha fatto senza effetti negativi sulla formazione ossea, sulla mineralizzazione o sulle proprietà meccaniche. Lo stesso principio attivo è usato a due dosaggi: 4 mg nei pazienti con cancro con coinvolgimento osseo (Zometa) e 5 mg nell’osteoporosi e nella malattia di Paget dell’osso (Aclasta).

Meccanismo d’azione

• Localizzazione nell’osso: i bifosfonati hanno un’elevata affinità per l’osso mineralizzato e si legano all’idrossiapatite. Il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti acidifica la superficie ossea e rilascia il farmaco legato, che l’osteoclasta poi assume.
• Inibizione degli osteoclasti: i bifosfonati contenenti azoto inibiscono enzimi della via del mevalonato, inclusa la farnesil difosfato sintasi. Ciò impedisce la prenilazione delle proteine che legano il GTP come Rap1, interferisce con la loro funzione e può portare ad apoptosi. L’RCP di Zometa afferma che il preciso meccanismo molecolare dell’inibizione dell’attività osteoclastica non è ancora chiaro.
• Proprietà antitumorali (precliniche): negli animali, un minore riassorbimento osseo altera il microambiente del midollo osseo rendendolo meno favorevole alla crescita tumorale, e sono state osservate attività anti-angiogenica e antidolorifica. In vitro, l’acido zoledronico ha inibito la proliferazione degli osteoblasti, ha avuto effetti citostatici e pro-apoptotici diretti sulle cellule tumorali, ha agito in modo sinergico con altri farmaci antitumorali e ha ridotto l’adesione e l’invasione delle cellule tumorali.
• Effetto clinico nel cancro: nel primo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (cancro della prostata), 4 mg hanno ridotto la proporzione di pazienti con almeno un evento correlato allo scheletro (SRE), ritardato di oltre 5 mesi il tempo mediano al primo SRE e abbassato il tasso di morbilità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di SRE rispetto al placebo.

Farmacocinetica

I dati seguenti provengono dall’RCP di Zometa (64 pazienti con metastasi ossee trattati con 2, 4, 8 o 16 mg in infusioni di 5 o 15 minuti; i parametri erano indipendenti dalla dose).

• Assorbimento e distribuzione: somministrato per via endovenosa. Le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco al termine dell’infusione, scendono sotto il 10% del picco dopo 4 ore e sotto l’1% dopo 24 ore, per poi restare molto basse (non oltre lo 0,1% del picco prima della dose successiva 28 giorni dopo). L’acido zoledronico non mostra un legame apprezzabile alle proteine plasmatiche in vitro; la parte della dose non escreta nelle urine è legata principalmente al tessuto osseo.
• Metabolismo: non metabolizzato (nessuna biotrasformazione) e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano in vitro.
• Eliminazione: trifasica. Dopo un rapido declino in due fasi (emivite di 0,24 e 1,87 ore) segue una lunga emivita terminale di 146 ore. Nelle prime 24 ore il 39 ± 16% della dose viene escreto immodificato nelle urine; il resto, legato all’osso, viene rilasciato molto lentamente e lascia anch’esso l’organismo attraverso il rene. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendente dalla dose e non influenzata da sesso, età, razza e peso corporeo. Non c’è stato accumulo con dosi ogni 28 giorni. Allungare l’infusione da 5 a 15 minuti ha abbassato del 30% la concentrazione a fine infusione, ma non ha modificato l’area sotto la curva.
• Popolazioni speciali: la clearance renale segue la clearance della creatinina (circa il 75 ± 33% di essa; clearance della creatinina media 84 ± 29 ml/min, intervallo da 22 a 143, nei 64 pazienti), e nella compromissione renale da lieve a moderata si usano dosi ridotte (vedere Somministrazione e posologia). Non esistono dati farmacocinetici nell’ipercalcemia o nell’insufficienza epatica; i dati sugli animali (meno del 3% della dose nelle feci) suggeriscono che la funzione epatica non abbia un ruolo rilevante. La variabilità tra i pazienti è elevata.

Zometa (4 mg) è indicato negli adulti per:

• Tumori maligni avanzati con coinvolgimento osseo: prevenzione degli eventi correlati allo scheletro (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, radioterapia o chirurgia ossea, o ipercalcemia indotta da tumore).
• Ipercalcemia indotta da tumore (TIH): trattamento.

Gli RCP della polvere e solvente e del concentrato riportano queste due indicazioni. Le informazioni sul prodotto Zometa comprendono anche un RCP separato per la soluzione per infusione da 4 mg/100 ml.

Aclasta (5 mg) è indicato per:

• Osteoporosi: trattamento nelle donne in post-menopausa e negli uomini adulti ad aumentato rischio di frattura, compresi quelli con una recente frattura dell’anca da trauma a bassa energia.
• Osteoporosi associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine: trattamento nelle donne in post-menopausa e negli uomini adulti ad aumentato rischio di frattura.
• Malattia di Paget dell’osso: trattamento negli adulti.

• Zometa: ipersensibilità all’acido zoledronico, ad altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti; allattamento.
• Aclasta: ipersensibilità all’acido zoledronico, a qualsiasi bifosfonato o a uno qualsiasi degli eccipienti; ipocalcemia; compromissione renale grave con clearance della creatinina inferiore a 35 ml/min; gravidanza e allattamento.

Gli RCP di Zometa e Aclasta riportano ciascuno una propria tabella delle reazioni avverse, riassunte separatamente qui sotto.

Zometa (4 mg)

Entro tre giorni da una dose di Zometa viene comunemente segnalata una reazione di fase acuta, con dolore osseo, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, brividi e artrite con tumefazione articolare; questi sintomi di solito si risolvono entro pochi giorni. I principali rischi identificati sono compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, fibrillazione atriale, anafilassi e malattia polmonare interstiziale. Le frequenze derivano da studi clinici e da segnalazioni post-marketing, principalmente dopo trattamento cronico con 4 mg.

Molto comuni (≥1/10): ipofosfatemia.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, cefalea, congiuntivite, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito, dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato, compromissione renale, febbre, sindrome simil-influenzale (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate), aumento della creatinina e dell’urea ematiche, ipocalcemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia, leucopenia, reazione di ipersensibilità, ansia, disturbo del sonno, capogiro, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza, visione offuscata, sclerite e infiammazione orbitale, ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione con sincope o collasso circolatorio, dispnea, tosse, broncocostrizione, diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca, prurito, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa e maculare), aumento della sudorazione, spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella, insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, astenia, edema periferico, reazioni in sede di iniezione (dolore, irritazione, tumefazione, indurimento), dolore toracico, aumento di peso, reazione o shock anafilattico, orticaria, ipomagnesiemia, ipopotassiemia.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): pancitopenia, edema angioneurotico, stato confusionale, uveite, bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia), malattia polmonare interstiziale, sindrome di Fanconi acquisita, artrite e tumefazione articolare come sintomo della reazione di fase acuta, iperpotassiemia, ipernatriemia.

Molto rari (<1/10.000): convulsioni, ipoestesia e tetania (secondarie a ipocalcemia), episclerite, osteonecrosi del condotto uditivo esterno (una reazione di classe dei bifosfonati) e di altre sedi, tra cui il femore e l’anca.

Non nota: nefrite tubulointerstiziale.

Aclasta (5 mg)

Si sono verificate reazioni avverse nel 44,7%, 16,7% e 10,2% dei pazienti dopo la prima, la seconda e la terza infusione. Dopo la prima infusione le più frequenti sono state piressia (17,1%), mialgia (7,8%), sindrome simil-influenzale (6,7%), cefalea (5,1%) e artralgia (4,8%), che sono le reazioni di fase acuta descritte in Avvertenze speciali.

Molto comuni (≥1/10): piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipocalcemia (comune solo nella malattia di Paget), cefalea, capogiro, iperemia oculare, fibrillazione atriale, nausea, vomito, diarrea, mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore dorsale, dolore a un arto, sindrome simil-influenzale, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione in sede di infusione, aumento della proteina C reattiva.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): influenza, rinofaringite, anemia, diminuzione dell’appetito, insonnia, letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, disgeusia, congiuntivite, dolore oculare, vertigine, palpitazioni, ipertensione, vampate, tosse, dispnea, dispepsia, dolore addominale superiore, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stipsi, bocca secca, esofagite, mal di denti, gastrite (osservata in pazienti che assumevano anche glucocorticoidi), eruzione cutanea, iperidrosi, prurito, eritema, dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare, spasmi muscolari, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare, aumento della creatinina ematica, pollachiuria, proteinuria, edema periferico, sete, reazione di fase acuta, dolore toracico non cardiaco, diminuzione del calcio ematico.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): ipofosfatemia, uveite, episclerite, iridite, fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (una reazione di classe dei bifosfonati identificata dopo la commercializzazione).

Molto rari (<1/10.000): osteonecrosi del condotto uditivo esterno (una reazione di classe dei bifosfonati).

Non nota (segnalazioni post-marketing; la frequenza non può essere stimata): reazioni di ipersensibilità, inclusi rari casi di broncospasmo, orticaria e angioedema e casi molto rari di reazione o shock anafilattico; sclerite e parooftalmia; ipotensione (alcuni pazienti avevano fattori di rischio sottostanti); osteonecrosi della mandibola/mascella; compromissione renale, con rari casi di insufficienza renale che hanno richiesto dialisi e rari casi fatali in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio; disidratazione secondaria a reazioni di fase acuta.

Reazioni selezionate descritte nell’RCP di Aclasta:

• Reazioni di fase acuta (studio sull’osteoporosi post-menopausale): febbre 18,1%, mialgia 9,4%, sintomi simil-influenzali 7,8%, artralgia 6,8% e cefalea 6,5%, per lo più nei primi 3 giorni, per lo più da lievi a moderate e risolte entro 3 giorni; erano meno frequenti con le dosi annuali successive.
• Fibrillazione atriale: nello studio registrativo sulle fratture 2,5% (96 su 3.862) con Aclasta e 1,9% (75 su 3.852) con placebo; fibrillazione atriale grave 1,3% contro 0,6%. Il meccanismo è sconosciuto e, negli studi aggregati sull’osteoporosi, i tassi erano paragonabili (2,6% contro 2,1%).
• Ipocalcemia: negli studi sull’osteoporosi circa lo 0,2% dei pazienti ha avuto un calo notevole del calcio sierico (inferiore a 1,87 mmol/l), nessuno con sintomi; negli studi sulla malattia di Paget l’ipocalcemia sintomatica si è verificata in circa l’1%, con risoluzione in tutti i casi. È stata molto meno frequente dopo le infusioni successive.
• Osteonecrosi della mandibola/mascella: in uno studio su 7.736 pazienti è stata segnalata in un paziente trattato con Aclasta e in uno trattato con placebo; dopo la commercializzazione sono stati segnalati altri casi.

Zometa: negli studi clinici è stato somministrato con antitumorali di uso comune, diuretici, antibiotici e analgesici senza interazioni clinicamente evidenti. Non sono stati condotti studi formali di interazione clinica. L’acido zoledronico non mostra un legame apprezzabile alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano in vitro.

• Aminoglicosidi, calcitonina e diuretici dell’ansa: possono sommarsi all’effetto dei bifosfonati, abbassando il calcio sierico più a lungo del necessario. Usare con cautela.
• Altri medicinali che causano ipocalcemia: possono avere un effetto sinergico e portare a ipocalcemia grave.
• Altri medicinali potenzialmente nefrotossici: usare con cautela e monitorare l’ipomagnesiemia.
• Talidomide: nel mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale può essere maggiore quando Zometa è associato a talidomide.
• Medicinali anti-angiogenici: cautela, poiché è stata osservata una maggiore osteonecrosi della mandibola/mascella quando sono somministrati insieme.
• Altri bifosfonati e Aclasta: i pazienti in trattamento con Zometa non devono ricevere contemporaneamente Aclasta o qualsiasi altro bifosfonato.

Aclasta: usare con cautela con altri medicinali che possono influenzare la funzione renale; la terapia diuretica concomitante è un fattore di rischio per la compromissione renale. I pazienti in trattamento con Aclasta non devono ricevere altri prodotti a base di acido zoledronico usati in oncologia, né qualsiasi altro bifosfonato. Il paragrafo 4.5 dell’RCP di Aclasta riporta il testo completo.

Zometa deve essere prescritto e somministrato solo da operatori sanitari esperti nella somministrazione endovenosa di bifosfonati, e ai pazienti devono essere consegnati il foglio illustrativo e la scheda promemoria per il paziente. Aclasta per la malattia di Paget deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento della malattia di Paget dell’osso. Tutte le presentazioni sono somministrate come infusione endovenosa. I pazienti devono essere ben idratati prima dell’infusione e, con Zometa, anche dopo.

Zometa: eventi correlati allo scheletro e ipercalcemia

• Prevenzione degli eventi correlati allo scheletro (adulti e anziani): 4 mg ogni 3–4 settimane, con un integratore orale di calcio da 500 mg e 400 UI di vitamina D al giorno. L’effetto del trattamento inizia dopo 2–3 mesi, di cui si deve tener conto nel decidere se trattare le metastasi ossee.
• Ipercalcemia indotta da tumore (adulti e anziani): una singola dose da 4 mg quando il calcio sierico corretto per l’albumina è pari o superiore a 12,0 mg/dl (3,0 mmol/l).
• Modo di somministrazione: la polvere e solvente, una volta ricostituita, e il concentrato vengono ciascuno ulteriormente diluiti in 100 ml (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP) e somministrati come singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti. Zometa non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e viene somministrato come singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata. L’RCP separato per la soluzione da 4 mg/100 ml riporta la preparazione di quella presentazione.

Zometa: compromissione renale e bambini

• Ipercalcemia indotta da tumore: nella compromissione renale grave, il trattamento deve essere considerato solo dopo aver valutato rischi e benefici. I pazienti con creatinina sierica superiore a 400 µmol/l (4,5 mg/dl) erano esclusi dagli studi; non è necessario alcun aggiustamento con una creatinina sierica inferiore a tale livello.
• Eventi correlati allo scheletro: la creatinina sierica e la clearance della creatinina (Cockcroft–Gault) vengono misurate prima di iniziare. Il trattamento non è raccomandato nella compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min); gli studi escludevano una creatinina sierica superiore a 265 µmol/l (3,0 mg/dl). Nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la dose raccomandata è: sopra 60 ml/min, 4,0 mg; 50–60 ml/min, 3,5 mg; 40–49 ml/min, 3,3 mg; 30–39 ml/min, 3,0 mg. Queste dosi mirano all’esposizione osservata con una clearance della creatinina di 75 ml/min.
• Dosi ridotte: prelevare 4,4 ml per 3,5 mg, 4,1 ml per 3,3 mg o 3,8 ml per 3,0 mg dalla soluzione ricostituita (4 mg/5 ml) della polvere o dal concentrato. Diluire il volume prelevato in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% e somministrare in non meno di 15 minuti.
• Monitoraggio: la creatinina sierica viene misurata prima di ogni dose e il trattamento viene sospeso se la funzione renale è peggiorata (negli studi, un aumento di 0,5 mg/dl o 44 µmol/l rispetto a una creatinina basale normale, oppure di 1,0 mg/dl o 88 µmol/l rispetto a una creatinina basale anormale). È stato ripreso solo quando la creatinina era tornata entro il 10% del valore basale, alla stessa dose precedente all’interruzione.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite e non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose.

Aclasta: osteoporosi e malattia di Paget

• Preparazione del paziente: adeguata idratazione prima dell’infusione, soprattutto nelle persone di 65 anni o più e in quelle che assumono diuretici. Si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D.
• Osteoporosi (donne in post-menopausa, uomini e osteoporosi associata a glucocorticoidi): una singola infusione endovenosa da 5 mg una volta all’anno. La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita; la necessità di proseguire deve essere rivalutata regolarmente in base ai benefici e ai rischi per il singolo paziente, in particolare dopo 5 o più anni.
• Recente frattura dell’anca da trauma a bassa energia: somministrare l’infusione almeno due settimane dopo la riparazione della frattura; prima della prima infusione si raccomanda una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D, per via orale o per iniezione intramuscolare.
• Malattia di Paget: una singola infusione endovenosa da 5 mg, con almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per almeno 10 giorni dopo. Nei pazienti che hanno una recidiva, il ritrattamento consiste in un’ulteriore infusione da 5 mg dopo un intervallo di un anno o più; i dati sul ritrattamento sono limitati.
• Infusione: una singola dose non deve superare 5 mg e l’infusione deve durare almeno 15 minuti.
• Compromissione renale: controindicato se la clearance della creatinina è inferiore a 35 ml/min; nessun aggiustamento a 35 ml/min o più. Compromissione epatica: non è richiesto alcun aggiustamento. L’RCP di Aclasta riporta i dettagli per gli anziani e per i bambini.

Stesso principio attivo in entrambi i prodotti

Zometa e Aclasta contengono lo stesso principio attivo. Un paziente trattato con uno dei due non deve ricevere l’altro, né qualsiasi altro bifosfonato, contemporaneamente, perché gli effetti combinati non sono noti.

Idratazione e monitoraggio metabolico

I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima di ogni infusione. Con Zometa, nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca si deve evitare l’iperidratazione e, dopo l’inizio del trattamento, si monitorano attentamente calcio, fosfato e magnesio sierici; possono essere necessari integratori a breve termine per ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia. I pazienti con ipercalcemia non trattata hanno in genere una certa compromissione renale, quindi si dovrebbe considerare un attento monitoraggio della funzione renale.

Compromissione renale

• Zometa: è stata segnalata disfunzione renale. I fattori di rischio sono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di Zometa o di altri bifosfonati e altri medicinali nefrotossici. Peggioramento renale, progressione a insufficienza renale e dialisi sono stati segnalati dopo la prima dose o una singola dose da 4 mg, e la creatinina sierica può aumentare con l’uso cronico. La creatinina viene valutata prima di ogni dose e il trattamento viene sospeso se la funzione renale peggiora. L’uso non è raccomandato nella compromissione renale grave.
• Aclasta: controindicato se la clearance della creatinina è inferiore a 35 ml/min. Dopo Aclasta si è verificata compromissione renale, anche dopo una singola dose, soprattutto in presenza di disfunzione renale preesistente o di rischi come età avanzata, medicinali nefrotossici, terapia diuretica o disidratazione dopo l’infusione; insufficienza renale che ha richiesto dialisi, o fatale, si è verificata raramente. La clearance della creatinina viene calcolata in base al peso corporeo effettivo con la formula di Cockcroft–Gault prima di ogni dose, e nei pazienti a rischio si dovrebbe considerare il monitoraggio della creatinina sierica.

Insufficienza epatica

Con Zometa sono disponibili solo dati clinici limitati nell’insufficienza epatica grave, per cui non è possibile fornire alcuna raccomandazione specifica. Con Aclasta non è richiesto alcun aggiustamento della dose nella compromissione epatica.

Ipocalcemia

• Zometa: è stata segnalata ipocalcemia; aritmie cardiache ed eventi neurologici (convulsioni, ipoestesia, tetania) hanno fatto seguito a ipocalcemia grave, richiedendo talvolta il ricovero e in alcuni casi con pericolo di vita. Il calcio sierico deve essere misurato e l’ipocalcemia corretta prima di iniziare il trattamento, e i pazienti devono ricevere un adeguato apporto di calcio e vitamina D.
• Aclasta: l’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con calcio e vitamina D prima del trattamento, e devono essere trattati anche altri disturbi del metabolismo minerale (ad esempio ridotta riserva paratiroidea o malassorbimento intestinale del calcio). Nella malattia di Paget il turnover osseo è elevato e può svilupparsi un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, di solito massima entro i primi 10 giorni; il calcio sierico deve essere misurato prima dell’infusione e i pazienti informati dei sintomi.

Osteonecrosi della mandibola/mascella e di altre sedi

• L’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) è stata segnalata non comunemente negli studi clinici di Zometa, con più segnalazioni dopo la commercializzazione nel cancro della mammella avanzato e nel mieloma multiplo, e dopo la commercializzazione di Aclasta nell’osteoporosi.
• L’inizio del trattamento, o di un nuovo ciclo, deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte dei tessuti molli del cavo orale non guarite (per Zometa, tranne che nelle emergenze mediche). Prima del trattamento, nei pazienti con fattori di rischio si raccomandano una visita odontoiatrica con odontoiatria preventiva e una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio: un bifosfonato potente somministrato per via parenterale e dose cumulativa; cancro, anemia, coagulopatie, infezione o fumo; chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia del capo e del collo o corticosteroidi; e scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie mal adattate, anamnesi di malattia dentale o procedure dentali invasive come l’estrazione di un dente.
• I pazienti devono mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici e segnalare subito qualsiasi sintomo orale (denti mobili, dolore, tumefazione, ulcere che non guariscono, secrezioni). Le procedure dentali invasive devono essere eseguite solo dopo attenta valutazione ed essere evitate in prossimità di un’infusione; in caso di ONJ, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Se compare un’ONJ, si stabilisce un piano di gestione con un dentista o un chirurgo orale esperto in ONJ e si dovrebbe considerare un’interruzione temporanea del trattamento.
• L’osteonecrosi del condotto uditivo esterno è stata segnalata con i bifosfonati, principalmente dopo terapia a lungo termine (i fattori di rischio comprendono steroidi, chemioterapia, infezione o trauma locale); va considerata nei pazienti con sintomi auricolari come infezioni croniche dell’orecchio. L’osteonecrosi in altre sedi, inclusi anca e femore, è stata segnalata sporadicamente, principalmente in pazienti adulti con cancro trattati con Zometa.

Fratture atipiche del femore

Con i bifosfonati sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in persone in trattamento a lungo termine per l’osteoporosi. Si verificano dopo un trauma minimo o assente, possono essere precedute per settimane o mesi da dolore alla coscia o all’inguine, sono spesso bilaterali e possono guarire male. Dopo una frattura della diafisi femorale si deve esaminare l’altro femore. I pazienti devono segnalare dolore alla coscia, all’anca o all’inguine ed essere valutati per una frattura femorale incompleta; si dovrebbe considerare l’interruzione del bifosfonato mentre si valuta una frattura sospetta.

Dolore muscoloscheletrico

Con i bifosfonati, inclusi Zometa e Aclasta, sono stati segnalati non frequentemente dolore osseo, articolare o muscolare grave e occasionalmente invalidante. Con Zometa è iniziato da un giorno a diversi mesi dopo l’inizio del trattamento; la maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione, e alcuni hanno avuto di nuovo il dolore quando sono stati trattati nuovamente con Zometa o con un altro bifosfonato.

Reazione di fase acuta

Febbre, mialgia, sintomi simil-influenzali, artralgia e cefalea possono seguire Aclasta, per lo più entro tre giorni, e talvolta possono essere gravi o prolungati. Paracetamolo o ibuprofene subito dopo l’infusione possono ridurli. È consigliabile rinviare Aclasta se il paziente è clinicamente instabile a causa di una condizione medica acuta e una reazione di fase acuta potrebbe essere problematica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Zometa: non esistono dati adeguati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva e il rischio per l’uomo è sconosciuto. Zometa non deve essere usato in gravidanza e alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitarlo. Non è noto se l’acido zoledronico passi nel latte umano; Zometa è controindicato durante l’allattamento. Nei ratti gli effetti sulla fertilità sono stati mascherati da effetti farmacologici esagerati (ipocalcemia peripartum, parto difficile, conclusione anticipata dello studio), per cui non è stato possibile determinare un effetto sulla fertilità umana.
• Aclasta: non raccomandato nelle donne in età fertile e controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Non esistono dati adeguati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni, e il rischio per l’uomo è sconosciuto.

Sodio

Zometa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio; se per la diluizione si usa sodio cloruro 0,9%, la dose di sodio è più alta. Aclasta contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone da 100 ml.

Effetto sulla guida

Con Zometa, reazioni avverse come capogiro e sonnolenza possono influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari, perciò è necessaria cautela.

La polvere e solvente di Zometa, il concentrato di Zometa da 4 mg/5 ml e Aclasta non richiedono particolari condizioni di conservazione, quindi non è necessaria la catena del freddo. L’RCP separato per la soluzione di Zometa da 4 mg/100 ml riporta le condizioni di conservazione di quella presentazione. Per le soluzioni ricostituite, diluite e aperte, vedere Durata di conservazione.

• Zometa polvere e solvente: 3 anni. Dopo ricostituzione e diluizione, dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C. La soluzione refrigerata viene poi portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
• Zometa concentrato da 4 mg/5 ml: 3 anni. Dopo la diluizione vale lo stesso: usare immediatamente oppure, normalmente, non oltre 24 ore a 2–8 °C, poi portare a temperatura ambiente prima della somministrazione.
• Aclasta: 3 anni per il flacone non aperto. Dopo l’apertura, dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C.
• Zometa soluzione da 4 mg/100 ml: vedere il relativo RCP.

Solo su prescrizione (Rx). Zometa è prescritto e somministrato da operatori sanitari esperti in bifosfonati endovenosi, e Aclasta per la malattia di Paget da medici esperti nel trattamento di tale malattia. Entrambi sono infusioni endovenose somministrate da operatori sanitari, quindi vengono forniti all’ospedale o alla clinica che li somministra. Non è necessaria la catena del freddo.