Abemaciclib

O abemaciclib é um inibidor seletivo e competitivo com o ATP das cinases dependentes de ciclinas 4 e 6, com a maior atividade contra o complexo ciclina D1–CDK4. No cancro da mama com recetores hormonais positivos, a sinalização dos estrogénios impulsiona a expressão da ciclina D, pelo que estes tumores dependem fortemente de CDK4/6 para ultrapassar o ponto de restrição G1. O bloqueio das cinases interrompe o ciclo celular antes do início da síntese de ADN.

Mecanismo de ação

• Controlo do ciclo celular: a CDK4 e a CDK6 ligam-se às ciclinas do tipo D e fosforilam a proteína do retinoblastoma (Rb). A Rb fosforilada liberta os fatores de transcrição E2F, que ativam os genes necessários para a transição da fase G1 para a fase S.
• Inibição: o abemaciclib impede a fosforilação da Rb, pelo que o E2F permanece ligado e a célula fica retida em G1. Em doentes, foi demonstrada uma redução da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa com exposição terapêutica.
• Efeito sustentado: em linhas celulares de cancro da mama com recetores de estrogénios positivos, a inibição contínua do alvo impediu o ressurgimento da fosforilação da Rb e conduziu a senescência celular e apoptose. É por isso que o abemaciclib é administrado de forma contínua e não em ciclos.
• Dependência da Rb: as células cancerosas Rb negativas ou com depleção de Rb são, em geral, menos sensíveis in vitro.
• Metabolitos ativos: os principais metabolitos circulantes (N-desetilabemaciclib, hidroxiabemaciclib e hidroxi-N-desetilabemaciclib) têm aproximadamente a mesma potência que a substância original e contribuem para a sua atividade.
• Eletrofisiologia cardíaca: não foi observado qualquer prolongamento do intervalo QTc clinicamente relevante com exposições no estado estacionário.

Farmacocinética

• Absorção: lenta; concentrações plasmáticas máximas cerca de 8 horas após uma dose, com uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 45 %. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose entre 50 e 200 mg. O estado estacionário é atingido em 5 dias com a administração duas vezes por dia. Uma refeição rica em gordura não tem um efeito clinicamente relevante.
• Distribuição: cerca de 96–98 % ligado às proteínas plasmáticas; volume de distribuição de cerca de 750 l, o que indica uma distribuição tecidular extensa. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.
• Metabolismo: principalmente hepático, através da CYP3A4, a vários metabolitos ativos.
• Eliminação: semivida de eliminação média de cerca de 25 horas; depuração hepática de cerca de 22 l/h. Após uma dose radiomarcada, cerca de 81 % foi recuperada nas fezes (sobretudo como metabolitos) e cerca de 3 % na urina.
• Populações especiais: a idade, o sexo e o peso corporal não afetam a exposição. O compromisso hepático ligeiro e moderado não altera a exposição; o compromisso hepático grave aumenta-a.

O abemaciclib é sempre utilizado em associação com terapêutica endócrina.

• Cancro da mama precoce (tratamento adjuvante): adultos com cancro da mama precoce com recetores hormonais (RH) positivos, recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) negativo, com envolvimento ganglionar e com risco elevado de recorrência. Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, um inibidor da aromatase deve ser associado a um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Cancro da mama avançado ou metastático: mulheres com cancro da mama RH positivo, HER2 negativo, localmente avançado ou metastático, em associação com um inibidor da aromatase ou com fulvestrant como terapêutica endócrina inicial, ou em mulheres que receberam terapêutica endócrina anterior. Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, a terapêutica endócrina deve ser associada a um agonista da LHRH.

• Hipersensibilidade ao abemaciclib ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes são diarreia, infeções, neutropenia, leucopenia, anemia, fadiga, náuseas, vómitos, alopecia e diminuição do apetite. Com exceção da neutropenia, da leucopenia e da diarreia, os acontecimentos graves (de grau 3 ou superior) ocorreram em menos de 5 % dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): infeções, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, diminuição do apetite, cefaleias, disgeusia, tonturas, diarreia, vómitos, náuseas, estomatite, alopecia, prurido, erupção cutânea, pirexia, fadiga, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): aumento da lacrimação, tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar), doença pulmonar intersticial ou pneumonite, dispepsia, doença das unhas, pele seca, fraqueza muscular.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril, fotopsia, queratite.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): eritema multiforme.

Algumas reações são mais frequentes no contexto metastático do que no precoce, e vice-versa. A diarreia começa normalmente na primeira semana de tratamento, aproximadamente, e é mais frequente no primeiro mês.

O abemaciclib é metabolizado principalmente pela CYP3A4, pelo que os moduladores potentes desta enzima alteram substancialmente a sua exposição.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (claritromicina, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, posaconazol, voriconazol): a claritromicina aumentou a exposição ao abemaciclib 3,4 vezes. Evitar a associação; se não for possível evitá-la, reduzir a dose de abemaciclib (ver Administração e posologia).
• Inibidores moderados ou fracos da CYP3A4: sem alteração da dose, mas vigiar atentamente a toxicidade.
• Indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão): a rifampicina reduziu a exposição ao abemaciclib em 95 %. Evitar a associação devido ao risco de perda de eficácia.
• Substratos de transportadores: o abemaciclib e os seus metabolitos ativos inibem os transportadores renais OCT2, MATE1 e MATE2-K, pelo que podem ocorrer interações com substratos como a dofetilida. O aumento de 37 % na exposição à metformina observado num estudo não foi clinicamente relevante. A secreção tubular da creatinina também é bloqueada: a creatinina sérica aumenta em quase todos os doentes sem qualquer diminuição da filtração glomerular, e regressa ao valor inicial após a interrupção do tratamento.
• Toranja: a toranja e o sumo de toranja inibem a CYP3A4 e devem ser evitados.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, aproximadamente às mesmas horas todos os dias; não devem ser mastigados, esmagados nem divididos.

Dose recomendada

• 150 mg duas vezes por dia, juntamente com terapêutica endócrina (dosada de acordo com o respetivo RCM).
• Cancro da mama precoce: de forma contínua durante 2 anos, ou até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.
• Cancro da mama avançado ou metastático: de forma contínua enquanto o doente beneficiar, ou até toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Primeira redução para 100 mg duas vezes por dia; segunda redução para 50 mg duas vezes por dia.
• O hemograma e as aminotransferases hepáticas são controlados antes do início, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os 2 meses seguintes e depois conforme clinicamente indicado. Os limiares recomendados antes do início são uma contagem absoluta de neutrófilos de, pelo menos, 1500/mm³, plaquetas de, pelo menos, 100 000/mm³ e hemoglobina de, pelo menos, 8 g/dl.
• A neutropenia de grau 3 ou 4, a diarreia persistente de grau 2 ou superior, o aumento das aminotransferases e a doença pulmonar intersticial são geridos interrompendo a dose e retomando com uma dose mais baixa. A pneumonite de grau 3 ou 4, ou as aminotransferases acima de 3 vezes o limite superior com bilirrubina acima de 2 vezes o limite superior, exigem a descontinuação definitiva.

Com inibidores potentes da CYP3A4

Se não for possível evitar um inibidor potente, reduzir a dose para 100 mg duas vezes por dia (de 100 mg para 50 mg duas vezes por dia, se já tiver sido reduzida). Quando o inibidor for suspenso, regressar à dose anterior após 3 a 5 semividas do inibidor.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; sem dados no compromisso grave, na doença renal terminal ou na diálise, pelo que deve ser utilizado com precaução e vigilância atenta.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B); no compromisso grave (Child-Pugh C), reduzir a frequência de administração para uma vez por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional. Tomar a dose seguinte à hora habitual.

Diarreia

A diarreia é o efeito indesejável mais frequente. Os doentes devem começar um medicamento antidiarreico, como a loperamida, ao primeiro episódio de fezes moles, beber mais líquidos e informar o seu médico. A diarreia de grau 2 ou superior pode exigir a interrupção ou a redução da dose.

Neutropenia e infeções

A neutropenia é frequente e as infeções ocorrem com mais frequência do que com a terapêutica endócrina isolada; foi notificada sépsis neutropénica fatal em menos de 1 % dos doentes com doença metastática. Os doentes devem comunicar prontamente qualquer febre.

Tromboembolismo

Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos e, em estudos de cancro da mama metastático, foi observado um risco aumentado de acontecimentos arteriais graves (acidente vascular cerebral isquémico, enfarte do miocárdio). Estar atento a sinais de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Função hepática e doença pulmonar

Monitorizar as aminotransferases como descrito acima. Pode ocorrer doença pulmonar intersticial ou pneumonite; investigar novos sintomas respiratórios e interromper definitivamente em caso de acontecimentos de grau 3 ou 4.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 semanas após a última dose.
• Gravidez: não recomendado; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: as doentes não devem amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: os resultados em animais sugerem que a fertilidade masculina pode estar comprometida.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito sobre a condução

O abemaciclib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir. Os doentes que se sintam cansados ou com tonturas devem ter cuidado.

Os comprimidos de Verzenios não necessitam de condições especiais de conservação. Manter na embalagem blister de origem, fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos a partir do fabrico. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência no tratamento do cancro. O abemaciclib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.