Zolbetuximab

O zolbetuximab é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico (ratinho/humano) dirigido contra a claudina 18.2 (CLDN18.2), uma molécula das junções oclusivas. No tecido saudável, a isoforma 2 da claudina 18 encontra-se apenas no revestimento do estômago. Quando as células do estômago se tornam malignas, a sua expressão mantém-se e a perda da polaridade celular normal deixa a proteína exposta na superfície da célula, o que a torna um alvo para um anticorpo. O zolbetuximab é produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante.

Mecanismo de ação

• Ligação ao alvo: o zolbetuximab liga-se seletivamente às células que apresentam CLDN18.2, quer sejam transfetadas quer a expressem naturalmente.
• Destruição mediada pelo sistema imunitário: provoca a depleção das células CLDN18.2-positivas através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e da citotoxicidade dependente do complemento (CDC), recrutando efetores imunitários celulares e solúveis.
• Efeito da quimioterapia: nos dados não clínicos, os medicamentos citotóxicos aumentaram a expressão de CLDN18.2 em células cancerosas humanas e melhoraram a ADCC e a CDC induzidas pelo zolbetuximab.
• Esquemas posológicos: as análises de exposição-resposta preveem que não há diferença clinicamente significativa na eficácia ou na segurança entre 800/400 mg/m² a cada 2 semanas e 800/600 mg/m² a cada 3 semanas.

Farmacocinética

• Proporcionalidade da dose: após perfusão intravenosa, a farmacocinética é proporcional à dose de 33 a 1000 mg/m². Com 800/600 mg/m² a cada 3 semanas, o estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 24 semanas, com uma Cmax média de 453 μg/ml e uma AUCtau de 4125 dia·μg/ml. Com 800/400 mg/m² a cada 2 semanas, prevê-se que o estado estacionário seja atingido ao fim de cerca de 22 semanas, com uma Cmax média de 359 μg/ml e uma AUCtau de 2758 dia·μg/ml.
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 5,5 l.
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, prevê-se que o zolbetuximab seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos por catabolismo não específico, pelo que não se preveem interações medicamentosas metabólicas.
• Eliminação: a depuração diminui ao longo do tempo, até 57,6% em relação ao valor inicial, até uma depuração média populacional no estado estacionário de 0,0117 l/h. A semivida variou entre 7,6 e 15,2 dias durante o tratamento.
• Populações especiais: uma análise populacional não encontrou qualquer efeito clinicamente relevante da idade (22–83 anos), do sexo ou da raça. O compromisso renal ligeiro (n=298) e moderado (n=109) não alterou a farmacocinética; o efeito do compromisso renal grave é desconhecido (n=1).
• Imunogenicidade: numa análise agrupada de dois estudos de fase 3, 9,5% dos doentes (46 em 485) tiveram resultado positivo para anticorpos antifármaco e 3,3% (16 em 485) para anticorpos neutralizantes. Devido a esta baixa taxa, o efeito dos anticorpos na farmacocinética, na segurança ou na eficácia é incerto.

O zolbetuximab é utilizado apenas em associação com quimioterapia.

• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JGE): tratamento de primeira linha, em associação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, de adultos com adenocarcinoma gástrico ou da JGE HER2-negativo, localmente avançado não ressecável ou metastático, cujos tumores são CLDN18.2-positivos.
• Requisito de biomarcador: o estado CLDN18.2-positivo significa que pelo menos 75% das células tumorais apresentam coloração membranar de CLDN18 de intensidade moderada a forte na imuno-histoquímica, avaliada com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE para este fim ou, se não estiver disponível, com um teste alternativo validado.

• Hipersensibilidade ao zolbetuximab ou a qualquer um dos excipientes.

As frequências provêm de dois estudos de fase 2 e dois de fase 3 em 631 doentes que receberam uma dose de carga de 800 mg/m² seguida de 600 mg/m² a cada 3 semanas com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (exposição mediana de 174 dias). As reações mais frequentes foram náuseas (77,2%), vómitos (66,9%), diminuição do apetite (42%), neutropenia (30,7%), contagem de neutrófilos diminuída (28,4%), diminuição de peso (21,9%), pirexia (17,4%), hipoalbuminemia (17,1%), edema periférico (13,9%), hipertensão (9%), dispepsia (7,8%), arrepios (5,2%), hipersecreção salivar (3,8%), reação relacionada com a perfusão (3,2%) e hipersensibilidade medicamentosa (1,6%).

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia, contagem de neutrófilos diminuída, hipoalbuminemia, diminuição do apetite, vómitos, náuseas, pirexia, edema periférico, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidade medicamentosa, hipertensão, dispepsia, hipersecreção salivar, arrepios, reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reação anafilática.

Ocorreram reações adversas graves em 45% dos doentes; as mais frequentes foram vómitos (6,8%), náuseas (4,9%) e diminuição do apetite (1,9%). Vinte por cento dos doentes interromperam definitivamente o zolbetuximab devido a reações adversas, mais frequentemente vómitos (3,8%) e náuseas (3,3%). As reações levaram à interrupção da dose em 60,9% dos doentes, principalmente vómitos (26,6%), náuseas (25,5%), neutropenia (9,8%), contagem de neutrófilos diminuída (5,9%) e hipertensão (3,2%).

• Sem estudos formais: não foram realizados estudos de interação farmacocinética com o zolbetuximab. Dado que é eliminado da circulação por catabolismo, não se preveem interações medicamentosas metabólicas.
• Parceiros de quimioterapia: o zolbetuximab é administrado com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, cujos próprios RCM descrevem as respetivas interações. Quando ambos são administrados no mesmo dia, o zolbetuximab é perfundido em primeiro lugar.
• Pré-medicação antiemética: antes de cada perfusão é administrada uma associação de antieméticos (por exemplo, bloqueadores dos recetores NK-1 e bloqueadores dos recetores 5-HT3) como parte do esquema; trata-se de uma medida planeada para prevenir as náuseas e os vómitos, e não de uma interação.

O tratamento tem de ser prescrito, iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas, e têm de estar disponíveis recursos para o tratamento de reações de hipersensibilidade e anafiláticas. O zolbetuximab é administrado por perfusão intravenosa durante um mínimo de 2 horas e nunca deve ser administrado como injeção intravenosa rápida (push) ou em bólus. A reconstituição e a diluição seguem a secção 6.6 do RCM; após a reconstituição, cada ml contém 20 mg de zolbetuximab.

Seleção de doentes

Só são elegíveis os doentes cujos tumores são CLDN18.2-positivos (pelo menos 75% das células tumorais com coloração membranar de CLDN18 de intensidade moderada a forte), avaliados com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE para este fim ou com um teste alternativo validado.

Antes de cada perfusão

• Se um doente tiver náuseas e/ou vómitos antes da primeira perfusão, os sintomas devem ter regredido para grau 1 ou inferior.
• Antes de cada perfusão, os doentes recebem uma associação de antieméticos (por exemplo, bloqueadores dos recetores NK-1 e bloqueadores dos recetores 5-HT3, e outros medicamentos conforme indicado). Isto é importante para evitar a descontinuação precoce. Também podem ser considerados corticosteroides sistémicos de acordo com as orientações locais, em especial antes da primeira perfusão.

Dose recomendada

A dose é calculada a partir da superfície corporal e administrada em conjunto com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (dosada de acordo com o respetivo RCM). A duração do ciclo segue a do esquema de quimioterapia de base.

• Dose de carga: 800 mg/m² por via intravenosa uma vez, no ciclo 1, dia 1.
• Dose de manutenção: ou 600 mg/m² por via intravenosa a cada 3 semanas, com início 3 semanas após a dose de carga, ou 400 mg/m² por via intravenosa a cada 2 semanas, com início 2 semanas após a dose de carga.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Velocidade de perfusão

Para limitar as reações adversas, cada perfusão começa lentamente durante 30–60 minutos e a velocidade é depois aumentada conforme a tolerância.

• Dose de carga de 800 mg/m² e 600 mg/m² a cada 3 semanas: 75 mg/m² por hora durante os primeiros 30–60 minutos, depois 150–300 mg/m² por hora durante o resto da perfusão.
• 400 mg/m² a cada 2 semanas: 50 mg/m² por hora durante os primeiros 30–60 minutos, depois 100–200 mg/m² por hora durante o resto da perfusão.
• Se a perfusão se prolongasse para além do tempo de conservação permitido à temperatura ambiente do saco preparado, o saco é eliminado e é preparado um novo para continuar a perfusão.

Modificações da dose por reações adversas

Não se recomenda redução da dose. As reações são tratadas abrandando, interrompendo ou parando a perfusão (gravidade classificada segundo a versão 4.03 dos NCI-CTCAE).

• Reação de hipersensibilidade: reação anafilática, suspeita de anafilaxia ou grau 3 ou 4: parar imediatamente a perfusão e descontinuar definitivamente. Grau 2: interromper até grau 1 ou inferior e depois retomar a uma velocidade reduzida durante o resto da perfusão; na perfusão seguinte administrar pré-medicação com anti-histamínico e seguir as velocidades de perfusão habituais.
• Reação relacionada com a perfusão: grau 3 ou 4: parar imediatamente e descontinuar definitivamente. Grau 2: tratar como uma reação de hipersensibilidade de grau 2.
• Náuseas, grau 2 ou 3: interromper até grau 1 ou inferior e depois retomar a uma velocidade reduzida; na perfusão seguinte seguir as velocidades de perfusão habituais.
• Vómitos: grau 4, descontinuar definitivamente; grau 2 ou 3, tratar como as náuseas.
• A velocidade reduzida é estabelecida pelo médico de acordo com a tolerabilidade, a gravidade da reação e a velocidade previamente tolerada.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose aos 65 anos ou mais; os dados em doentes com 75 anos ou mais são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) ou moderado (de 30 a menos de 60 ml/min); não é possível fazer qualquer recomendação no compromisso grave (de 15 a menos de 30 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; não é possível fazer qualquer recomendação no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica.

Rastreabilidade

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações de hipersensibilidade

Nos estudos clínicos ocorreram reações de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática e hipersensibilidade medicamentosa. Os doentes são monitorizados durante a perfusão e depois durante pelo menos 2 horas, ou mais tempo se clinicamente indicado, quanto a sinais fortemente sugestivos de anafilaxia: urticária, tosse repetida, pieira, e aperto na garganta ou alteração da voz. As reações são tratadas com as modificações da dose acima descritas.

Reações relacionadas com a perfusão

Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas como náuseas, vómitos, dor abdominal, hipersecreção salivar, pirexia, desconforto torácico, arrepios, dor nas costas, tosse e hipertensão. Estes são geralmente reversíveis quando a perfusão é interrompida.

Náuseas e vómitos

As náuseas e os vómitos foram as reações gastrointestinais mais frequentes. Antes do tratamento, os prescritores devem avaliar o risco individual de toxicidade gastrointestinal de cada doente e tratar proativamente as náuseas e os vómitos, para evitar uma exposição reduzida ao zolbetuximab e/ou à quimioterapia. Recomenda-se o pré-tratamento com uma associação de antieméticos antes de cada perfusão. Durante a perfusão, os doentes são monitorizados de perto e a toxicidade gastrointestinal é tratada interrompendo a perfusão e/ou reduzindo a velocidade. Durante e após a perfusão aplicam-se os cuidados habituais, incluindo antieméticos ou reposição de líquidos conforme clinicamente indicado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: por precaução, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Um estudo de reprodução e desenvolvimento em ratinhas grávidas não revelou efeitos adversos. O zolbetuximab só deve ser administrado durante a gravidez se o benefício superar o risco potencial.
• Amamentação: não existem dados sobre a sua presença no leite humano nem sobre os seus efeitos na criança amamentada. Uma vez que os anticorpos podem passar para o leite e não se podem excluir reações graves no lactente, a amamentação não é recomendada durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos, pelo que o efeito na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Excipiente com efeito conhecido

Cada ml de concentrado contém 0,21 mg de polissorbato 80.

Efeitos sobre a condução

O zolbetuximab tem uma influência nula ou insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Trata-se de um produto da cadeia de frio, transportado e mantido a 2–8 °C até à reconstituição.

• Frasco para injetáveis reconstituído: pode ser conservado à temperatura ambiente (25 °C ou menos) até 6 horas. Não congelar nem expor à luz solar direta; eliminar os frascos reconstituídos não utilizados após este período.
• Solução diluída no saco de perfusão: do ponto de vista microbiológico, deve ser administrada imediatamente. Caso contrário, conservar o saco preparado no frigorífico (2–8 °C) durante no máximo 24 horas, incluindo o tempo de perfusão, contadas a partir do final da preparação (não congelar), ou à temperatura ambiente (25 °C ou menos) durante no máximo 8 horas, incluindo o tempo de perfusão, contadas a partir do momento em que o saco é retirado do frigorífico. Proteger da luz solar direta e eliminar qualquer saco não utilizado após o tempo de conservação.

O pó de 100 mg é fornecido num frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 20 ml (tampa verde) em embalagens de 1 ou 3 frascos para injetáveis, e o pó de 300 mg num frasco para injetáveis de vidro do tipo I de 50 ml (tampa violeta) em embalagens de 1 frasco para injetáveis; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Frasco para injetáveis reconstituído: até 6 horas à temperatura ambiente (25 °C ou menos).
• Solução diluída no saco de perfusão: administrar imediatamente, sempre que possível; caso contrário, até 24 horas a 2–8 °C, incluindo o tempo de perfusão, e até 8 horas à temperatura ambiente, incluindo o tempo de perfusão, desde a retirada do frigorífico.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B) de um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas, após se ter demonstrado que o tumor é CLDN18.2-positivo. O zolbetuximab é perfundido no hospital, onde têm de estar disponíveis recursos para tratar reações de hipersensibilidade, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, como produto refrigerado da cadeia de frio a 2–8 °C.