Zolbetuximab

Zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico (de ratón/humano) dirigido contra la claudina 18.2 (CLDN18.2), una molécula de unión estrecha. En el tejido sano, la isoforma 2 de la claudina 18 solo se encuentra en el revestimiento del estómago. Cuando las células del estómago se vuelven malignas, su expresión se mantiene, y la pérdida de la polaridad celular normal deja la proteína expuesta en la superficie celular, lo que la convierte en una diana para un anticuerpo. Zolbetuximab se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Mecanismo de acción

• Unión a la diana: zolbetuximab se une de forma selectiva a las células que portan CLDN18.2, ya sea por transfección o porque la expresan de forma natural.
• Destrucción inmunomediada: provoca la depleción de las células positivas para CLDN18.2 mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), reclutando efectores inmunitarios celulares y solubles.
• Efecto de la quimioterapia: en los datos no clínicos, los medicamentos citotóxicos aumentaron la expresión de CLDN18.2 en células cancerosas humanas y mejoraron la ADCC y la CDC inducidas por zolbetuximab.
• Pautas de dosificación: los análisis de exposición-respuesta no predicen ninguna diferencia clínicamente significativa en la eficacia o la seguridad entre 800/400 mg/m² cada 2 semanas y 800/600 mg/m² cada 3 semanas.

Farmacocinética

• Proporcionalidad de la dosis: tras la perfusión intravenosa, la farmacocinética es proporcional a la dosis de 33 a 1.000 mg/m². Con 800/600 mg/m² cada 3 semanas, el estado estacionario se alcanza hacia las 24 semanas, con una Cmax media de 453 μg/ml y un AUCtau de 4.125 día·μg/ml. Con 800/400 mg/m² cada 2 semanas, se espera que el estado estacionario se alcance hacia las 22 semanas, con una Cmax media de 359 μg/ml y un AUCtau de 2.758 día·μg/ml.
• Distribución: el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 5,5 l.
• Metabolismo: al igual que otros anticuerpos, se espera que zolbetuximab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos mediante catabolismo inespecífico, por lo que no se esperan interacciones metabólicas entre medicamentos.
• Eliminación: el aclaramiento disminuye con el tiempo, hasta un 57,6 % respecto al valor basal, hasta un aclaramiento medio poblacional en el estado estacionario de 0,0117 l/h. La semivida osciló entre 7,6 y 15,2 días durante el tratamiento.
• Poblaciones especiales: un análisis poblacional no encontró ningún efecto clínicamente significativo de la edad (22–83 años), el sexo o la raza. La insuficiencia renal leve (n=298) y moderada (n=109) no modificó la farmacocinética; se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave (n=1).
• Inmunogenicidad: en un análisis agrupado de dos estudios de fase 3, el 9,5 % de los pacientes (46 de 485) dio positivo para anticuerpos antifármaco y el 3,3 % (16 de 485) para anticuerpos neutralizantes. Debido a esta baja tasa, el efecto de los anticuerpos sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia es incierto.

Zolbetuximab se utiliza únicamente en combinación con quimioterapia.

• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE): tratamiento de primera línea, en combinación con quimioterapia con fluoropirimidina y platino, de adultos con adenocarcinoma gástrico o de la UGE HER2 negativo, localmente avanzado irresecable o metastásico, cuyos tumores son CLDN18.2 positivos.
• Requisito de biomarcador: el estado CLDN18.2 positivo significa que al menos el 75 % de las células tumorales muestran una tinción membranosa de CLDN18 de moderada a intensa en la inmunohistoquímica, evaluada con una prueba diagnóstica in vitro con marcado CE para este fin o, si no se dispone de ninguna, con otra prueba validada.

• Hipersensibilidad a zolbetuximab o a alguno de los excipientes.

Las frecuencias proceden de dos estudios de fase 2 y dos de fase 3 con 631 pacientes que recibieron una dosis de carga de 800 mg/m² seguida de 600 mg/m² cada 3 semanas con quimioterapia con fluoropirimidina y platino (exposición mediana de 174 días). Las reacciones más frecuentes fueron náuseas (77,2 %), vómitos (66,9 %), disminución del apetito (42 %), neutropenia (30,7 %), disminución del recuento de neutrófilos (28,4 %), disminución de peso (21,9 %), fiebre (17,4 %), hipoalbuminemia (17,1 %), edema periférico (13,9 %), hipertensión (9 %), dispepsia (7,8 %), escalofríos (5,2 %), hipersecreción salival (3,8 %), reacción relacionada con la perfusión (3,2 %) e hipersensibilidad a fármacos (1,6 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, disminución del recuento de neutrófilos, hipoalbuminemia, disminución del apetito, vómitos, náuseas, fiebre, edema periférico, disminución de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipersensibilidad a fármacos, hipertensión, dispepsia, hipersecreción salival, escalofríos, reacción relacionada con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacción anafiláctica.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 45 % de los pacientes; las más frecuentes fueron vómitos (6,8 %), náuseas (4,9 %) y disminución del apetito (1,9 %). El veinte por ciento de los pacientes suspendió zolbetuximab de forma permanente debido a reacciones adversas, con mayor frecuencia vómitos (3,8 %) y náuseas (3,3 %). Las reacciones provocaron la interrupción de la dosis en el 60,9 % de los pacientes, principalmente por vómitos (26,6 %), náuseas (25,5 %), neutropenia (9,8 %), disminución del recuento de neutrófilos (5,9 %) e hipertensión (3,2 %).

• Sin estudios formales: no se han realizado estudios de interacción farmacocinética con zolbetuximab. Dado que se elimina de la circulación por catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas entre medicamentos.
• Quimioterapia asociada: zolbetuximab se administra con quimioterapia con fluoropirimidina y platino, cuyas propias fichas técnicas describen sus interacciones. Cuando ambos se administran el mismo día, zolbetuximab se perfunde en primer lugar.
• Premedicación antiemética: antes de cada perfusión se administra una combinación de antieméticos (por ejemplo, bloqueantes de los receptores NK-1 y bloqueantes de los receptores 5-HT3) como parte del esquema; se trata de una medida planificada para prevenir las náuseas y los vómitos, no de una interacción.

El tratamiento debe ser prescrito, iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer, y deben estar disponibles los recursos para tratar las reacciones de hipersensibilidad y anafilácticas. Zolbetuximab se administra en perfusión intravenosa durante un mínimo de 2 horas y nunca debe administrarse en inyección intravenosa rápida (en embolada) ni en bolo. La reconstitución y la dilución se realizan según la sección 6.6 de la ficha técnica; tras la reconstitución, cada ml contiene 20 mg de zolbetuximab.

Selección de pacientes

Solo son aptos los pacientes cuyos tumores son CLDN18.2 positivos (al menos el 75 % de las células tumorales con tinción membranosa de CLDN18 de moderada a intensa), evaluados con una prueba diagnóstica in vitro con marcado CE para este fin o con otra prueba validada.

Antes de cada perfusión

• Si un paciente presenta náuseas y/o vómitos antes de la primera perfusión, los síntomas deben haberse resuelto hasta grado 1 o inferior.
• Antes de cada perfusión, los pacientes reciben una combinación de antieméticos (por ejemplo, bloqueantes de los receptores NK-1 y bloqueantes de los receptores 5-HT3, y otros medicamentos según esté indicado). Esto es importante para evitar la interrupción prematura. También pueden considerarse corticoesteroides sistémicos según las directrices locales, en particular antes de la primera perfusión.

Dosis recomendada

La dosis se calcula a partir de la superficie corporal y se administra junto con quimioterapia con fluoropirimidina y platino (dosificada según su propia ficha técnica). La duración del ciclo depende de la base de quimioterapia.

• Dosis de carga: 800 mg/m² por vía intravenosa una vez, en el ciclo 1, día 1.
• Dosis de mantenimiento: bien 600 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas, a partir de 3 semanas después de la dosis de carga, o bien 400 mg/m² por vía intravenosa cada 2 semanas, a partir de 2 semanas después de la dosis de carga.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Velocidad de perfusión

Para limitar las reacciones adversas, cada perfusión comienza lentamente durante 30–60 minutos y después se aumenta la velocidad según la tolerancia.

• Dosis de carga de 800 mg/m² y 600 mg/m² cada 3 semanas: 75 mg/m² por hora durante los primeros 30–60 minutos y, después, 150–300 mg/m² por hora durante el resto de la perfusión.
• 400 mg/m² cada 2 semanas: 50 mg/m² por hora durante los primeros 30–60 minutos y, después, 100–200 mg/m² por hora durante el resto de la perfusión.
• Si la perfusión fuera a superar el tiempo de conservación permitido a temperatura ambiente de la bolsa preparada, se desecha la bolsa y se prepara una nueva para continuar la perfusión.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

No se recomienda reducir la dosis. Las reacciones se tratan reduciendo la velocidad, interrumpiendo o deteniendo la perfusión (gravedad clasificada según NCI-CTCAE versión 4.03).

• Reacción de hipersensibilidad: reacción anafiláctica, sospecha de anafilaxia o grado 3 o 4: detener la perfusión de inmediato y suspender el tratamiento de forma permanente. Grado 2: interrumpir hasta grado 1 o inferior y reanudar después a una velocidad reducida durante el resto de la perfusión; en la siguiente perfusión administrar premedicación con antihistamínico y seguir las velocidades de perfusión estándar.
• Reacción relacionada con la perfusión: grado 3 o 4: detener de inmediato y suspender de forma permanente. Grado 2: tratar como una reacción de hipersensibilidad de grado 2.
• Náuseas, grado 2 o 3: interrumpir hasta grado 1 o inferior y reanudar después a una velocidad reducida; en la siguiente perfusión seguir las velocidades de perfusión estándar.
• Vómitos: grado 4, suspender de forma permanente; grado 2 o 3, tratar como las náuseas.
• La velocidad reducida la establece el médico según la tolerabilidad, la gravedad de la reacción y la velocidad tolerada previamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis a partir de los 65 años; los datos en pacientes de 75 años o más son limitados.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) ni moderada (de 30 a menos de 60 ml/min); no puede hacerse ninguna recomendación en la insuficiencia grave (de 15 a menos de 30 ml/min).
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve; no puede hacerse ninguna recomendación en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Reacciones de hipersensibilidad

En los estudios clínicos se produjeron reacciones de hipersensibilidad, incluidas la reacción anafiláctica y la hipersensibilidad a fármacos. Se vigila a los pacientes durante la perfusión y después de ella durante al menos 2 horas, o más tiempo si está clínicamente indicado, para detectar signos muy sugestivos de anafilaxia: urticaria, tos repetida, sibilancias, y opresión de garganta o cambio de voz. Las reacciones se tratan con las modificaciones de la dosis indicadas más arriba.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se vigila a los pacientes por si aparecen signos y síntomas como náuseas, vómitos, dolor abdominal, hipersecreción salival, fiebre, molestias en el pecho, escalofríos, dolor de espalda, tos e hipertensión. Suelen ser reversibles al interrumpir la perfusión.

Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos fueron las reacciones gastrointestinales más frecuentes. Antes del tratamiento, los prescriptores deben evaluar el riesgo individual de cada paciente de sufrir toxicidad gastrointestinal y tratar de forma proactiva las náuseas y los vómitos, para evitar una menor exposición a zolbetuximab y/o a la quimioterapia. Se recomienda el pretratamiento con una combinación de antieméticos antes de cada perfusión. Durante la perfusión se vigila estrechamente a los pacientes y la toxicidad gastrointestinal se trata interrumpiendo la perfusión y/o reduciendo la velocidad. Durante y después de la perfusión se aplica la atención habitual, incluidos antieméticos o reposición de líquidos según esté clínicamente indicado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: como medida de precaución, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Un estudio de reproducción y desarrollo en ratonas gestantes no mostró efectos adversos. Zolbetuximab solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio supera el riesgo potencial.
• Lactancia: no hay datos sobre su presencia en la leche materna ni sobre sus efectos en el niño amamantado. Dado que los anticuerpos pueden pasar a la leche y no pueden excluirse reacciones graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios, por lo que se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de concentrado contiene 0,21 mg de polisorbato 80.

Efecto sobre la conducción

La influencia de zolbetuximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlos de la luz. No congelar. Se trata de un producto de cadena de frío que se transporta y mantiene a 2–8 °C hasta su reconstitución.

• Vial reconstituido: puede mantenerse a temperatura ambiente (25 °C o menos) durante un máximo de 6 horas. No congelar ni exponer a la luz solar directa; desechar los viales reconstituidos no utilizados pasado este tiempo.
• Solución diluida en la bolsa de perfusión: desde el punto de vista microbiológico, debe administrarse inmediatamente. Si no, conservar la bolsa preparada refrigerada (2–8 °C) durante un máximo de 24 horas, incluido el tiempo de perfusión, contadas desde el final de la preparación (no congelar), o a temperatura ambiente (25 °C o menos) durante un máximo de 8 horas, incluido el tiempo de perfusión, contadas desde que se saca la bolsa del frigorífico. Proteger de la luz solar directa y desechar cualquier bolsa no utilizada pasado el tiempo de conservación.

El polvo de 100 mg se presenta en un vial de vidrio de tipo I de 20 ml (tapón verde) en envases de 1 o 3 viales, y el polvo de 300 mg en un vial de vidrio de tipo I de 50 ml (tapón violeta) en envases de 1 vial; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Vial reconstituido: hasta 6 horas a temperatura ambiente (25 °C o menos).
• Solución diluida en la bolsa de perfusión: administrar inmediatamente cuando sea posible; en caso contrario, hasta 24 horas a 2–8 °C incluido el tiempo de perfusión, y hasta 8 horas a temperatura ambiente incluido el tiempo de perfusión desde que se saca del frigorífico.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B) de un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer, una vez demostrado que el tumor es CLDN18.2 positivo. Zolbetuximab se perfunde en el hospital, donde deben estar disponibles los recursos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, como producto refrigerado de cadena de frío a 2–8 °C.