Zolbetuximab

Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico (topo/uomo) diretto contro la claudina 18.2 (CLDN18.2), una molecola delle giunzioni strette. Nel tessuto sano, l’isoforma 2 della claudina 18 si trova solo nel rivestimento dello stomaco. Quando le cellule dello stomaco diventano maligne, la sua espressione viene mantenuta e la perdita della normale polarità cellulare lascia la proteina esposta sulla superficie cellulare, il che la rende un bersaglio per un anticorpo. Zolbetuximab è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Meccanismo d’azione

• Legame al bersaglio: zolbetuximab si lega in modo selettivo alle cellule che presentano CLDN18.2, siano esse transfettate o la esprimano naturalmente.
• Uccisione immuno-mediata: determina la deplezione delle cellule CLDN18.2-positive attraverso la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e la citotossicità complemento-dipendente (CDC), reclutando effettori immunitari cellulari e solubili.
• Effetto della chemioterapia: nei dati non clinici, i medicinali citotossici hanno aumentato l’espressione di CLDN18.2 sulle cellule tumorali umane e migliorato l’ADCC e la CDC indotte da zolbetuximab.
• Schemi posologici: le analisi esposizione-risposta non prevedono alcuna differenza clinicamente significativa in termini di efficacia o sicurezza tra 800/400 mg/m² ogni 2 settimane e 800/600 mg/m² ogni 3 settimane.

Farmacocinetica

• Proporzionalità della dose: dopo infusione endovenosa, la farmacocinetica è proporzionale alla dose da 33 a 1.000 mg/m². Con 800/600 mg/m² ogni 3 settimane, lo stato stazionario viene raggiunto entro circa 24 settimane, con una Cmax media di 453 μg/ml e un’AUCtau di 4.125 giorno·μg/ml. Con 800/400 mg/m² ogni 2 settimane, lo stato stazionario è atteso entro circa 22 settimane, con una Cmax media di 359 μg/ml e un’AUCtau di 2.758 giorno·μg/ml.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 5,5 l.
• Metabolismo: come altri anticorpi, zolbetuximab dovrebbe essere degradato in piccoli peptidi e aminoacidi mediante catabolismo aspecifico, quindi non sono attese interazioni farmacologiche metaboliche.
• Eliminazione: la clearance diminuisce nel tempo, fino al 57,6% rispetto al basale, raggiungendo una clearance media di popolazione allo stato stazionario di 0,0117 l/h. L’emivita è risultata compresa tra 7,6 e 15,2 giorni durante il trattamento.
• Popolazioni speciali: un’analisi di popolazione non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età (22–83 anni), del sesso o della razza. La compromissione renale lieve (n=298) e moderata (n=109) non ha modificato la farmacocinetica; l’effetto della compromissione renale grave è sconosciuto (n=1).
• Immunogenicità: in un’analisi cumulativa di due studi di fase 3, il 9,5% dei pazienti (46 su 485) è risultato positivo agli anticorpi anti-farmaco e il 3,3% (16 su 485) agli anticorpi neutralizzanti. A causa di questa bassa frequenza, l’effetto degli anticorpi sulla farmacocinetica, sulla sicurezza o sull’efficacia è incerto.

Zolbetuximab è utilizzato solo in associazione a chemioterapia.

• Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ): trattamento di prima linea, in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, di adulti con adenocarcinoma gastrico o della GEJ HER2-negativo, localmente avanzato non resecabile o metastatico, i cui tumori sono CLDN18.2-positivi.
• Requisito del biomarcatore: lo stato CLDN18.2-positivo significa che almeno il 75% delle cellule tumorali mostra una colorazione membranosa di CLDN18 da moderata a forte all’immunoistochimica, valutata con un test diagnostico in vitro con marcatura CE per questo scopo oppure, se non ne è disponibile uno, con un test alternativo convalidato.

• Ipersensibilità a zolbetuximab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le frequenze derivano da due studi di fase 2 e due di fase 3 su 631 pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 800 mg/m² seguita da 600 mg/m² ogni 3 settimane con chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino (esposizione mediana di 174 giorni). Le reazioni più comuni sono state nausea (77,2%), vomito (66,9%), appetito ridotto (42%), neutropenia (30,7%), conta dei neutrofili diminuita (28,4%), peso diminuito (21,9%), piressia (17,4%), ipoalbuminemia (17,1%), edema periferico (13,9%), ipertensione (9%), dispepsia (7,8%), brividi (5,2%), ipersecrezione salivare (3,8%), reazione correlata all’infusione (3,2%) e ipersensibilità al farmaco (1,6%).

Molto comuni (≥1/10): neutropenia, conta dei neutrofili diminuita, ipoalbuminemia, appetito ridotto, vomito, nausea, piressia, edema periferico, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipersensibilità al farmaco, ipertensione, dispepsia, ipersecrezione salivare, brividi, reazione correlata all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazione anafilattica.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 45% dei pazienti; le più comuni sono state vomito (6,8%), nausea (4,9%) e appetito ridotto (1,9%). Il venti per cento dei pazienti ha interrotto definitivamente zolbetuximab a causa di reazioni avverse, più spesso vomito (3,8%) e nausea (3,3%). Le reazioni hanno comportato la sospensione della dose nel 60,9% dei pazienti, principalmente per vomito (26,6%), nausea (25,5%), neutropenia (9,8%), conta dei neutrofili diminuita (5,9%) e ipertensione (3,2%).

• Nessuno studio formale: non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con zolbetuximab. Poiché viene eliminato dal circolo mediante catabolismo, non sono attese interazioni farmacologiche metaboliche.
• Chemioterapia associata: zolbetuximab viene somministrato con chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, i cui RCP descrivono le rispettive interazioni. Quando entrambi sono somministrati nello stesso giorno, zolbetuximab viene infuso per primo.
• Premedicazione antiemetica: prima di ogni infusione viene somministrata, come parte dello schema, una combinazione di antiemetici (ad esempio antagonisti del recettore NK-1 e antagonisti del recettore 5-HT3); si tratta di una misura pianificata per prevenire nausea e vomito, non di un’interazione.

Il trattamento deve essere prescritto, iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali e devono essere disponibili le risorse per la gestione delle reazioni di ipersensibilità e anafilattiche. Zolbetuximab viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata minima di 2 ore e non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida (push) o in bolo. La ricostituzione e la diluizione seguono la sezione 6.6 del RCP; dopo la ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di zolbetuximab.

Selezione dei pazienti

Sono eleggibili solo i pazienti i cui tumori sono CLDN18.2-positivi (almeno il 75% delle cellule tumorali con colorazione membranosa di CLDN18 da moderata a forte), valutati con un test diagnostico in vitro con marcatura CE per questo scopo o con un test alternativo convalidato.

Prima di ogni infusione

• Se un paziente presenta nausea e/o vomito prima della prima infusione, i sintomi devono essersi risolti fino al grado 1 o inferiore.
• Prima di ogni infusione, i pazienti ricevono una combinazione di antiemetici (ad esempio antagonisti del recettore NK-1 e antagonisti del recettore 5-HT3, e altri medicinali secondo indicazione). Ciò è importante per prevenire l’interruzione precoce. Possono essere considerati anche corticosteroidi sistemici secondo le linee guida locali, in particolare prima della prima infusione.

Dose raccomandata

La dose viene calcolata in base alla superficie corporea e somministrata insieme a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino (dosata secondo il proprio RCP). La durata del ciclo segue quella dello schema chemioterapico di base.

• Dose di carico: 800 mg/m² per via endovenosa una sola volta, al ciclo 1, giorno 1.
• Dose di mantenimento: o 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane, a partire da 3 settimane dopo la dose di carico, oppure 400 mg/m² per via endovenosa ogni 2 settimane, a partire da 2 settimane dopo la dose di carico.
• Durata: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Velocità di infusione

Per limitare le reazioni avverse, ogni infusione inizia lentamente per 30–60 minuti e la velocità viene poi aumentata in base alla tollerabilità.

• Dose di carico di 800 mg/m² e 600 mg/m² ogni 3 settimane: 75 mg/m² all’ora per i primi 30–60 minuti, poi 150–300 mg/m² all’ora per il resto dell’infusione.
• 400 mg/m² ogni 2 settimane: 50 mg/m² all’ora per i primi 30–60 minuti, poi 100–200 mg/m² all’ora per il resto dell’infusione.
• Se l’infusione dovesse protrarsi oltre il tempo di conservazione consentito a temperatura ambiente della sacca preparata, la sacca viene eliminata e se ne prepara una nuova per proseguire l’infusione.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

Non è raccomandata alcuna riduzione della dose. Le reazioni vengono gestite rallentando, sospendendo o interrompendo l’infusione (gravità classificata secondo NCI-CTCAE versione 4.03).

• Reazione di ipersensibilità: reazione anafilattica, sospetta anafilassi, oppure grado 3 o 4: interrompere immediatamente l’infusione e sospendere definitivamente il trattamento. Grado 2: sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere a velocità ridotta per il resto dell’infusione; alla successiva infusione somministrare premedicazione con antistaminico e seguire le velocità di infusione standard.
• Reazione correlata all’infusione: grado 3 o 4: interrompere immediatamente e sospendere definitivamente il trattamento. Grado 2: gestire come per una reazione di ipersensibilità di grado 2.
• Nausea, grado 2 o 3: sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere a velocità ridotta; alla successiva infusione seguire le velocità di infusione standard.
• Vomito: grado 4, sospendere definitivamente il trattamento; grado 2 o 3, gestire come per la nausea.
• La velocità ridotta viene stabilita dal medico in base alla tollerabilità, alla gravità della reazione e alla velocità tollerata in precedenza.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più; i dati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina da 60 a meno di 90 ml/min) o moderata (da 30 a meno di 60 ml/min); non è possibile formulare alcuna raccomandazione nella compromissione grave (da 15 a meno di 30 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; non è possibile formulare alcuna raccomandazione nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per l’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi clinici si sono verificate reazioni di ipersensibilità, comprese reazione anafilattica e ipersensibilità al farmaco. I pazienti sono monitorati durante l’infusione e successivamente per almeno 2 ore, o più a lungo se clinicamente indicato, per rilevare segni fortemente indicativi di anafilassi: orticaria, tosse ripetuta, respiro sibilante, e senso di costrizione alla gola o cambiamento della voce. Le reazioni vengono gestite con le modifiche della dose sopra descritte.

Reazioni correlate all’infusione

I pazienti sono monitorati per segni e sintomi quali nausea, vomito, dolore addominale, ipersecrezione salivare, piressia, fastidio al torace, brividi, dolore alla schiena, tosse e ipertensione. Questi sono solitamente reversibili quando l’infusione viene sospesa.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono state le reazioni gastrointestinali più frequenti. Prima del trattamento, i medici prescrittori devono valutare il rischio individuale di tossicità gastrointestinale del paziente e gestire in modo proattivo nausea e vomito, per evitare una ridotta esposizione a zolbetuximab e/o alla chemioterapia. Prima di ogni infusione si raccomanda un pretrattamento con una combinazione di antiemetici. Durante l’infusione i pazienti sono monitorati attentamente e la tossicità gastrointestinale viene gestita sospendendo l’infusione e/o riducendo la velocità. Durante e dopo l’infusione si applica l’assistenza standard, compresi antiemetici o reintegro di liquidi secondo indicazione clinica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: per precauzione, le donne in età fertile devono usare un’efficace contraccezione durante il trattamento.
• Gravidanza: non ci sono dati sulle donne in gravidanza. Uno studio sulla riproduzione e sullo sviluppo condotto su topi gravidi non ha mostrato effetti avversi. Zolbetuximab deve essere somministrato in gravidanza solo se il beneficio supera il rischio potenziale.
• Allattamento: non ci sono dati sulla sua presenza nel latte umano o sui suoi effetti sul bambino allattato. Poiché gli anticorpi possono passare nel latte e non si possono escludere reazioni gravi nel lattante, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi, pertanto l’effetto sulla fertilità maschile e femminile è sconosciuto.

Eccipiente con effetti noti

Ogni ml di concentrato contiene 0,21 mg di polisorbato 80.

Effetti sulla guida

Zolbetuximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Si tratta di un prodotto della catena del freddo, trasportato e conservato a 2–8 °C fino alla ricostituzione.

• Flaconcino ricostituito: può essere conservato a temperatura ambiente (25 °C o meno) per un massimo di 6 ore. Non congelare né esporre alla luce solare diretta; eliminare i flaconcini ricostituiti non utilizzati oltre questo tempo.
• Soluzione diluita nella sacca per infusione: dal punto di vista microbiologico deve essere somministrata immediatamente. In caso contrario, conservare la sacca preparata in frigorifero (2–8 °C) per non più di 24 ore compreso il tempo di infusione, a partire dalla fine della preparazione (non congelare), oppure a temperatura ambiente (25 °C o meno) per non più di 8 ore compreso il tempo di infusione, a partire da quando la sacca viene tolta dal frigorifero. Proteggere dalla luce solare diretta ed eliminare qualsiasi sacca non utilizzata oltre il tempo di conservazione.

La polvere da 100 mg è fornita in un flaconcino di vetro di tipo I da 20 ml (tappo verde) in confezioni da 1 o 3 flaconcini, e la polvere da 300 mg in un flaconcino di vetro di tipo I da 50 ml (tappo viola) in confezioni da 1 flaconcino; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Flaconcino ricostituito: fino a 6 ore a temperatura ambiente (25 °C o meno).
• Soluzione diluita nella sacca per infusione: somministrare immediatamente se possibile; in caso contrario fino a 24 ore a 2–8 °C compreso il tempo di infusione, e fino a 8 ore a temperatura ambiente compreso il tempo di infusione dal momento in cui la sacca viene tolta dal frigorifero.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) da parte di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali, dopo che è stata dimostrata la positività del tumore per CLDN18.2. Zolbetuximab viene infuso in ospedale, dove devono essere disponibili le risorse per la gestione delle reazioni di ipersensibilità, perciò viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, come prodotto refrigerato della catena del freddo a 2–8 °C.