Zolbetuksymab

Zolbetuksymab jest chimerycznym (mysim/ludzkim) przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 skierowanym przeciwko klaudynie 18.2 (CLDN18.2), cząsteczce ścisłych połączeń międzykomórkowych. W zdrowej tkance izoforma 2 klaudyny 18 występuje wyłącznie w błonie śluzowej żołądka. Gdy komórki żołądka ulegają transformacji nowotworowej, jej ekspresja zostaje zachowana, a utrata prawidłowej polaryzacji komórek pozostawia białko eksponowane na powierzchni komórki, co czyni je celem dla przeciwciała. Zolbetuksymab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

• Wiązanie z celem: zolbetuksymab wiąże się selektywnie z komórkami niosącymi CLDN18.2, niezależnie od tego, czy zostały transfekowane, czy wykazują jego naturalną ekspresję.
• Zabijanie za pośrednictwem układu odpornościowego: powoduje deplecję komórek CLDN18.2-dodatnich poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), angażując komórkowe i rozpuszczalne efektory układu odpornościowego.
• Wpływ chemioterapii: w danych nieklinicznych leki cytotoksyczne zwiększały ekspresję CLDN18.2 na ludzkich komórkach nowotworowych i nasilały indukowane przez zolbetuksymab ADCC i CDC.
• Schematy dawkowania: analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie przewidują klinicznie istotnej różnicy w skuteczności ani bezpieczeństwie między schematem 800/400 mg/m² co 2 tygodnie a schematem 800/600 mg/m² co 3 tygodnie.

Farmakokinetyka

• Proporcjonalność do dawki: po wlewie dożylnym farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 33 do 1000 mg/m². Przy dawce 800/600 mg/m² co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po około 24 tygodniach, przy średniej Cmax wynoszącej 453 μg/ml i AUCtau wynoszącym 4125 dzień·μg/ml. Przy dawce 800/400 mg/m² co 2 tygodnie stan stacjonarny przewiduje się po około 22 tygodniach, przy średniej Cmax wynoszącej 359 μg/ml i AUCtau wynoszącym 2758 dzień·μg/ml.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 5,5 l.
• Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała, zolbetuksymab prawdopodobnie ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów w procesie niespecyficznego katabolizmu, dlatego nie oczekuje się metabolicznych interakcji lekowych.
• Eliminacja: klirens zmniejsza się z czasem, maksymalnie o 57,6% w stosunku do wartości wyjściowej, do średniego klirensu populacyjnego w stanie stacjonarnym wynoszącego 0,0117 l/h. Okres półtrwania w trakcie leczenia wynosił od 7,6 do 15,2 dnia.
• Szczególne grupy pacjentów: analiza populacyjna nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku (22–83 lata), płci ani rasy. Łagodne (n=298) i umiarkowane (n=109) zaburzenia czynności nerek nie zmieniały farmakokinetyki; wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek nie jest znany (n=1).
• Immunogenność: w zbiorczej analizie dwóch badań fazy 3 u 9,5% pacjentów (46 z 485) wykryto przeciwciała przeciwlekowe, a u 3,3% (16 z 485) przeciwciała neutralizujące. Ze względu na tak niski odsetek wpływ przeciwciał na farmakokinetykę, bezpieczeństwo lub skuteczność jest niepewny.

Zolbetuksymab jest stosowany wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią.

• Rak gruczołowy żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ): leczenie pierwszej linii, w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę i platynę, dorosłych z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym HER2-ujemnym rakiem gruczołowym żołądka lub GEJ, u których guzy są CLDN18.2-dodatnie.
• Wymóg dotyczący biomarkera: status CLDN18.2-dodatni oznacza, że co najmniej 75% komórek nowotworowych wykazuje umiarkowane do silnego błonowe wybarwienie CLDN18 w badaniu immunohistochemicznym, ocenione za pomocą testu diagnostycznego in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonego do tego celu lub, jeśli nie jest dostępny, alternatywnego zwalidowanego testu.

• Nadwrażliwość na zolbetuksymab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Częstości pochodzą z dwóch badań fazy 2 i dwóch badań fazy 3 z udziałem 631 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę nasycającą 800 mg/m², a następnie 600 mg/m² co 3 tygodnie z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę i platynę (mediana ekspozycji 174 dni). Najczęstszymi reakcjami były nudności (77,2%), wymioty (66,9%), zmniejszony apetyt (42%), neutropenia (30,7%), zmniejszona liczba neutrofilów (28,4%), zmniejszenie masy ciała (21,9%), gorączka (17,4%), hipoalbuminemia (17,1%), obrzęk obwodowy (13,9%), nadciśnienie tętnicze (9%), dyspepsja (7,8%), dreszcze (5,2%), nadmierne wydzielanie śliny (3,8%), reakcja związana z wlewem (3,2%) i nadwrażliwość na lek (1,6%).

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia, zmniejszona liczba neutrofilów, hipoalbuminemia, zmniejszony apetyt, wymioty, nudności, gorączka, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): nadwrażliwość na lek, nadciśnienie tętnicze, dyspepsja, nadmierne wydzielanie śliny, dreszcze, reakcja związana z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcja anafilaktyczna.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów; najczęstsze z nich to wymioty (6,8%), nudności (4,9%) i zmniejszony apetyt (1,9%). Dwadzieścia procent pacjentów trwale przerwało leczenie zolbetuksymabem z powodu działań niepożądanych, najczęściej z powodu wymiotów (3,8%) i nudności (3,3%). Reakcje doprowadziły do przerwania podawania dawki u 60,9% pacjentów, głównie z powodu wymiotów (26,6%), nudności (25,5%), neutropenii (9,8%), zmniejszonej liczby neutrofilów (5,9%) i nadciśnienia tętniczego (3,2%).

• Brak formalnych badań: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych interakcji lekowych z zolbetuksymabem. Ponieważ jest on usuwany z krążenia w procesie katabolizmu, nie oczekuje się metabolicznych interakcji lek–lek.
• Chemioterapia stosowana w skojarzeniu: zolbetuksymab podaje się z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę i platynę, której interakcje opisano w odpowiednich SmPC. Gdy oba leki podaje się tego samego dnia, zolbetuksymab podaje się w infuzji jako pierwszy.
• Premedykacja przeciwwymiotna: przed każdym wlewem, w ramach schematu, podaje się kombinację leków przeciwwymiotnych (na przykład antagonistów receptora NK-1 i antagonistów receptora 5-HT3); jest to zaplanowane postępowanie zapobiegające nudnościom i wymiotom, a nie interakcja.

Leczenie musi być przepisane, rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, a także muszą być dostępne środki do postępowania w reakcjach nadwrażliwości i anafilaktycznych. Zolbetuksymab podaje się w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 2 godziny i nigdy nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Rekonstytucję i rozcieńczanie przeprowadza się zgodnie z punktem 6.6 SmPC; po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg zolbetuksymabu.

Kwalifikacja pacjentów

Kwalifikują się wyłącznie pacjenci, u których guzy są CLDN18.2-dodatnie (co najmniej 75% komórek nowotworowych z umiarkowanym do silnego błonowym wybarwieniem CLDN18), ocenione za pomocą testu diagnostycznego in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonego do tego celu lub alternatywnego zwalidowanego testu.

Przed każdym wlewem

• Jeśli u pacjenta występują nudności i/lub wymioty przed pierwszym wlewem, objawy powinny ustąpić do stopnia 1 lub niższego.
• Przed każdym wlewem pacjenci otrzymują kombinację leków przeciwwymiotnych (na przykład antagonistów receptora NK-1 i antagonistów receptora 5-HT3 oraz inne leki w razie wskazań). Jest to ważne, aby zapobiec wczesnemu przerwaniu leczenia. Można również rozważyć ogólnoustrojowe kortykosteroidy zgodnie z lokalnymi wytycznymi, zwłaszcza przed pierwszym wlewem.

Zalecana dawka

Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała i podaje razem z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę i platynę (dawkowaną zgodnie z jej własną SmPC). Długość cyklu wynika ze schematu chemioterapii stanowiącego podstawę leczenia.

• Dawka nasycająca: 800 mg/m² dożylnie jednorazowo, w cyklu 1, dniu 1.
• Dawka podtrzymująca: albo 600 mg/m² dożylnie co 3 tygodnie, rozpoczynając 3 tygodnie po dawce nasycającej, albo 400 mg/m² dożylnie co 2 tygodnie, rozpoczynając 2 tygodnie po dawce nasycającej.
• Czas trwania: do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Szybkość wlewu

Aby ograniczyć działania niepożądane, każdy wlew rozpoczyna się powoli przez 30–60 minut, a następnie szybkość jest zwiększana zgodnie z tolerancją.

• Dawka nasycająca 800 mg/m² i 600 mg/m² co 3 tygodnie: 75 mg/m² na godzinę przez pierwsze 30–60 minut, następnie 150–300 mg/m² na godzinę przez pozostałą część wlewu.
• 400 mg/m² co 2 tygodnie: 50 mg/m² na godzinę przez pierwsze 30–60 minut, następnie 100–200 mg/m² na godzinę przez pozostałą część wlewu.
• Jeśli wlew miałby trwać dłużej niż dopuszczalny czas przechowywania przygotowanego worka w temperaturze pokojowej, worek wyrzuca się i przygotowuje nowy, aby kontynuować wlew.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Nie zaleca się zmniejszania dawki. Reakcje postępuje się poprzez zwolnienie, wstrzymanie lub przerwanie wlewu (ciężkość oceniana według NCI-CTCAE w wersji 4.03).

• Reakcja nadwrażliwości: reakcja anafilaktyczna, podejrzenie anafilaksji lub stopień 3 lub 4: natychmiast przerwać wlew i trwale odstawić lek. Stopień 2: wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić ze zmniejszoną szybkością przez pozostałą część wlewu; podczas następnego wlewu podać premedykację lekiem przeciwhistaminowym i stosować standardowe szybkości wlewu.
• Reakcja związana z wlewem: stopień 3 lub 4: natychmiast przerwać i trwale odstawić lek. Stopień 2: postępować jak w przypadku reakcji nadwrażliwości stopnia 2.
• Nudności, stopień 2 lub 3: wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić ze zmniejszoną szybkością; podczas następnego wlewu stosować standardowe szybkości wlewu.
• Wymioty: stopień 4, trwale odstawić lek; stopień 2 lub 3, postępować jak w przypadku nudności.
• Zmniejszoną szybkość ustala lekarz zależnie od tolerancji, ciężkości reakcji i szybkości tolerowanej wcześniej.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: w wieku 65 lat lub starszych nie ma potrzeby dostosowania dawki; dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat lub starszych są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych (klirens kreatyniny od 60 do mniej niż 90 ml/min) lub umiarkowanych (od 30 do mniej niż 60 ml/min) zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach (od 15 do mniej niż 30 ml/min) nie można sformułować zaleceń.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach; w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach nie można sformułować zaleceń.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży w raku gruczołowym żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa i numer serii podanego produktu muszą być wyraźnie zapisane.

Reakcje nadwrażliwości

W badaniach klinicznych występowały reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i nadwrażliwość na lek. Pacjentów obserwuje się podczas wlewu oraz po jego zakończeniu przez co najmniej 2 godziny, lub dłużej, jeśli jest to klinicznie wskazane, pod kątem objawów silnie sugerujących anafilaksję: pokrzywki, powtarzającego się kaszlu, świszczącego oddechu oraz ucisku w gardle lub zmiany głosu. Reakcje postępuje się zgodnie z opisanymi powyżej modyfikacjami dawki.

Reakcje związane z wlewem

Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, wymioty, ból brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, ból pleców, kaszel i nadciśnienie tętnicze. Zwykle są one odwracalne po przerwaniu wlewu.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty były najczęstszymi reakcjami żołądkowo-jelitowymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze przepisujący lek powinni ocenić indywidualne ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej u pacjenta oraz proaktywnie postępować w przypadku nudności i wymiotów, aby uniknąć zmniejszonej ekspozycji na zolbetuksymab i/lub chemioterapię. Przed każdym wlewem zaleca się wstępne leczenie kombinacją leków przeciwwymiotnych. Podczas wlewu pacjentów uważnie obserwuje się, a toksyczność żołądkowo-jelitową postępuje się poprzez przerwanie wlewu i/lub zmniejszenie szybkości. W trakcie i po wlewie stosuje się standardową opiekę, w tym leki przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ze względów ostrożności kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u ciężarnych myszy nie wykazało działań niepożądanych. Zolbetuksymab należy podawać w ciąży tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.
• Karmienie piersią: brak danych dotyczących jego obecności w mleku kobiecym lub wpływu na karmione piersią dziecko. Ponieważ przeciwciała mogą przenikać do mleka, a nie można wykluczyć ciężkich reakcji u niemowlęcia, nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: nie przeprowadzono badań, więc wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml koncentratu zawiera 0,21 mg polisorbatu 80.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zolbetuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym kartonie w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Jest to produkt łańcucha chłodniczego, który jest transportowany i przechowywany w temperaturze 2–8 °C do czasu rekonstytucji.

• Fiolka po rekonstytucji: może być przechowywana w temperaturze pokojowej (25 °C lub niższej) przez maksymalnie 6 godzin. Nie zamrażać ani nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego; niewykorzystane fiolki po rekonstytucji wyrzucić po upływie tego czasu.
• Roztwór rozcieńczony w worku infuzyjnym: z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go podać natychmiast. Jeśli nie, przygotowany worek przechowywać albo w lodówce (2–8 °C) nie dłużej niż 24 godziny łącznie z czasem wlewu, licząc od zakończenia przygotowania (nie zamrażać), albo w temperaturze pokojowej (25 °C lub niższej) nie dłużej niż 8 godzin łącznie z czasem wlewu, licząc od chwili wyjęcia worka z lodówki. Chronić przed bezpośrednim światłem słonecznym i wyrzucić każdy niewykorzystany worek po upływie czasu przechowywania.

Proszek 100 mg dostarczany jest w fiolce 20 ml ze szkła typu I (zielone zamknięcie) w kartonach po 1 lub 3 fiolki, a proszek 300 mg w fiolce 50 ml ze szkła typu I (fioletowe zamknięcie) w kartonach po 1 fiolce; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Nieotwarta fiolka: 4 lata.
• Fiolka po rekonstytucji: do 6 godzin w temperaturze pokojowej (25 °C lub niższej).
• Roztwór rozcieńczony w worku infuzyjnym: podać natychmiast, jeśli to możliwe; w przeciwnym razie do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C łącznie z czasem wlewu oraz do 8 godzin w temperaturze pokojowej łącznie z czasem wlewu od wyjęcia z lodówki.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B) wystawianą przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, po wykazaniu, że guz jest CLDN18.2-dodatni. Zolbetuksymab podaje się w infuzji w szpitalu, w którym muszą być dostępne środki do postępowania w reakcjach nadwrażliwości, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, jako chłodzony produkt łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.