Золбетуксимаб

Золбетуксимаб — химерное (мышь/человек) моноклональное антитело класса IgG1, направленное против клаудина 18.2 (CLDN18.2), молекулы плотных контактов. В здоровой ткани изоформа 2 клаудина 18 обнаруживается только в слизистой оболочке желудка. Когда клетки желудка становятся злокачественными, её экспрессия сохраняется, а утрата нормальной полярности клеток оставляет белок экспонированным на поверхности клетки, что делает его мишенью для антитела. Золбетуксимаб получают в клетках яичников китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

• Связывание с мишенью: золбетуксимаб избирательно связывается с клетками, несущими CLDN18.2, независимо от того, трансфицированы ли они или экспрессируют его естественным образом.
• Иммуноопосредованное уничтожение: он вызывает деплецию CLDN18.2-положительных клеток за счёт антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ), привлекая клеточные и растворимые эффекторы иммунной системы.
• Влияние химиотерапии: по доклиническим данным, цитотоксические препараты повышали экспрессию CLDN18.2 на раковых клетках человека и усиливали индуцированные золбетуксимабом АЗКЦ и КЗЦ.
• Режимы дозирования: анализы «экспозиция — ответ» не предсказывают клинически значимой разницы в эффективности или безопасности между режимами 800/400 мг/м² каждые 2 недели и 800/600 мг/м² каждые 3 недели.

Фармакокинетика

• Пропорциональность дозе: после внутривенной инфузии фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 33 до 1 000 мг/м². При режиме 800/600 мг/м² каждые 3 недели равновесное состояние достигается примерно к 24-й неделе, при этом средняя Cmax составляет 453 мкг/мл, а AUCtau — 4 125 сут·мкг/мл. При режиме 800/400 мг/м² каждые 2 недели равновесное состояние ожидается примерно к 22-й неделе, при этом средняя Cmax составляет 359 мкг/мл, а AUCtau — 2 758 сут·мкг/мл.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 5,5 л.
• Метаболизм: как и другие антитела, золбетуксимаб, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов и аминокислот путём неспецифического катаболизма, поэтому метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается.
• Выведение: клиренс со временем снижается (до 57,6 % от исходного значения) до среднепопуляционного клиренса в равновесном состоянии 0,0117 л/ч. Период полувыведения в ходе лечения составлял от 7,6 до 15,2 суток.
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не выявил клинически значимого влияния возраста (22–83 года), пола или расы. Лёгкая (n=298) и умеренная (n=109) почечная недостаточность не изменяли фармакокинетику; влияние тяжёлой почечной недостаточности неизвестно (n=1).
• Иммуногенность: в объединённом анализе двух исследований 3-й фазы результат теста на антитела к препарату был положительным у 9,5 % пациентов (46 из 485), а на нейтрализующие антитела — у 3,3 % (16 из 485). Из-за такой низкой частоты влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность неопределённо.

Золбетуксимаб применяется только в комбинации с химиотерапией.

• Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП): лечение первой линии в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидинов и препаратов платины у взрослых с местнораспространённой неоперабельной или метастатической HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или ГЭП, опухоли которых CLDN18.2-положительны.
• Требование к биомаркеру: CLDN18.2-положительный статус означает, что не менее 75 % опухолевых клеток демонстрируют умеренное или сильное мембранное окрашивание CLDN18 при иммуногистохимическом исследовании, оцениваемое с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели, или, при его отсутствии, другого валидированного теста.

• Гиперчувствительность к золбетуксимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Частота указана по данным двух исследований 2-й фазы и двух исследований 3-й фазы с участием 631 пациента, получавшего нагрузочную дозу 800 мг/м² с последующим введением 600 мг/м² каждые 3 недели вместе с химиотерапией на основе фторпиримидинов и препаратов платины (медианная экспозиция 174 дня). Наиболее частыми реакциями были тошнота (77,2 %), рвота (66,9 %), снижение аппетита (42 %), нейтропения (30,7 %), снижение числа нейтрофилов (28,4 %), снижение массы тела (21,9 %), лихорадка (17,4 %), гипоальбуминемия (17,1 %), периферические отёки (13,9 %), артериальная гипертензия (9 %), диспепсия (7,8 %), озноб (5,2 %), гиперсекреция слюны (3,8 %), инфузионная реакция (3,2 %) и лекарственная гиперчувствительность (1,6 %).

Очень частые (≥1/10): нейтропения, снижение числа нейтрофилов, гипоальбуминемия, снижение аппетита, рвота, тошнота, лихорадка, периферические отёки, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): лекарственная гиперчувствительность, артериальная гипертензия, диспепсия, гиперсекреция слюны, озноб, инфузионная реакция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): анафилактическая реакция.

Серьёзные нежелательные реакции возникли у 45 % пациентов; наиболее частыми были рвота (6,8 %), тошнота (4,9 %) и снижение аппетита (1,9 %). Двадцать процентов пациентов окончательно прекратили лечение золбетуксимабом из-за нежелательных реакций, чаще всего из-за рвоты (3,8 %) и тошноты (3,3 %). Реакции привели к прерыванию введения дозы у 60,9 % пациентов, главным образом из-за рвоты (26,6 %), тошноты (25,5 %), нейтропении (9,8 %), снижения числа нейтрофилов (5,9 %) и артериальной гипертензии (3,2 %).

• Формальные исследования не проводились: исследования фармакокинетических лекарственных взаимодействий с золбетуксимабом не проводились. Поскольку он выводится из кровотока путём катаболизма, метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается.
• Партнёры по химиотерапии: золбетуксимаб применяют вместе с химиотерапией на основе фторпиримидинов и препаратов платины, взаимодействия которых описаны в их собственных SmPC. Если оба препарата вводят в один день, золбетуксимаб вводят первым.
• Противорвотная премедикация: перед каждой инфузией в рамках схемы вводят комбинацию противорвотных средств (например, блокаторы рецепторов NK-1 и блокаторы рецепторов 5-HT3); это запланированная мера профилактики тошноты и рвоты, а не взаимодействие.

Лечение должно назначаться, начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, при этом должны быть доступны средства для купирования реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций. Золбетуксимаб вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 2 часов; его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Восстановление и разведение проводят в соответствии с разделом 6.6 SmPC; после восстановления каждый мл содержит 20 мг золбетуксимаба.

Выбор пациентов

Подходят только пациенты, опухоли которых CLDN18.2-положительны (не менее 75 % опухолевых клеток с умеренным или сильным мембранным окрашиванием CLDN18), что оценивается с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели, или другого валидированного теста.

Перед каждой инфузией

• Если у пациента перед первой инфузией есть тошнота и/или рвота, симптомы должны уменьшиться до 1-й степени или ниже.
• Перед каждой инфузией пациенты получают комбинацию противорвотных средств (например, блокаторы рецепторов NK-1 и блокаторы рецепторов 5-HT3, а также другие препараты по показаниям). Это важно для предотвращения досрочного прекращения лечения. Также можно рассмотреть системные кортикостероиды согласно местным рекомендациям, особенно перед первой инфузией.

Рекомендуемая доза

Доза рассчитывается по площади поверхности тела и вводится вместе с химиотерапией на основе фторпиримидинов и препаратов платины (дозируется согласно её собственному SmPC). Продолжительность цикла определяется базовым режимом химиотерапии.

• Нагрузочная доза: 800 мг/м² внутривенно однократно в 1-й день 1-го цикла.
• Поддерживающая доза: либо 600 мг/м² внутривенно каждые 3 недели, начиная через 3 недели после нагрузочной дозы, либо 400 мг/м² внутривенно каждые 2 недели, начиная через 2 недели после нагрузочной дозы.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Скорость инфузии

Чтобы ограничить нежелательные реакции, каждая инфузия начинается медленно в течение 30–60 минут, после чего скорость увеличивают в зависимости от переносимости.

• Нагрузочная доза 800 мг/м² и 600 мг/м² каждые 3 недели: 75 мг/м² в час в первые 30–60 минут, затем 150–300 мг/м² в час до конца инфузии.
• 400 мг/м² каждые 2 недели: 50 мг/м² в час в первые 30–60 минут, затем 100–200 мг/м² в час до конца инфузии.
• Если инфузия продлится дольше допустимого времени хранения приготовленного пакета при комнатной температуре, пакет утилизируют и готовят новый для продолжения инфузии.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Снижение дозы не рекомендуется. Реакции купируют замедлением, приостановкой или прекращением инфузии (степень тяжести оценивается по NCI-CTCAE версии 4.03).

• Реакция гиперчувствительности: анафилактическая реакция, подозрение на анафилаксию или 3-я или 4-я степень: немедленно остановить инфузию и окончательно прекратить лечение. 2-я степень: приостановить до 1-й степени или ниже, затем возобновить со сниженной скоростью до конца инфузии; при следующей инфузии провести премедикацию антигистаминным препаратом и соблюдать стандартные скорости инфузии.
• Инфузионная реакция: 3-я или 4-я степень: немедленно остановить и окончательно прекратить лечение. 2-я степень: действовать так же, как при реакции гиперчувствительности 2-й степени.
• Тошнота 2-й или 3-й степени: приостановить до 1-й степени или ниже, затем возобновить со сниженной скоростью; при следующей инфузии соблюдать стандартные скорости инфузии.
• Рвота: 4-я степень — окончательно прекратить лечение; 2-я или 3-я степень — действовать так же, как при тошноте.
• Сниженную скорость устанавливает врач с учётом переносимости, тяжести реакции и ранее переносимой скорости.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше; данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (клиренс креатинина от 60 до менее 90 мл/мин) или умеренном (от 30 до менее 60 мл/мин) нарушении; при тяжёлом нарушении (от 15 до менее 30 мл/мин) рекомендации дать нельзя.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; при умеренном или тяжёлом нарушении рекомендации дать нельзя.
• Дети и подростки: нет релевантного применения в педиатрической популяции при аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко регистрировать название и номер серии вводимого препарата.

Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях возникали реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и лекарственную гиперчувствительность. За пациентами наблюдают во время инфузии и после неё не менее 2 часов, а при клинической необходимости дольше, на предмет признаков, весьма характерных для анафилаксии: крапивницы, повторяющегося кашля, свистящего дыхания, ощущения сдавления в горле или изменения голоса. Реакции купируют с помощью описанных выше изменений дозы.

Инфузионные реакции

За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов, таких как тошнота, рвота, боль в животе, гиперсекреция слюны, лихорадка, дискомфорт в груди, озноб, боль в спине, кашель и артериальная гипертензия. Обычно они обратимы при прерывании инфузии.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота были наиболее частыми желудочно-кишечными реакциями. Перед началом лечения врачи, назначающие препарат, должны оценить индивидуальный риск желудочно-кишечной токсичности у пациента и проактивно лечить тошноту и рвоту, чтобы избежать снижения экспозиции золбетуксимаба и/или химиотерапии. Перед каждой инфузией рекомендуется предварительная терапия комбинацией противорвотных средств. Во время инфузии за пациентами тщательно наблюдают, а желудочно-кишечную токсичность купируют прерыванием инфузии и/или снижением скорости. Во время и после инфузии применяется стандартная помощь, включая противорвотные средства или восполнение жидкости по клиническим показаниям.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: в качестве меры предосторожности женщинам с сохранённой детородной способностью следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследование репродуктивной токсичности и влияния на развитие у беременных мышей не выявило неблагоприятных эффектов. Золбетуксимаб следует применять при беременности только в том случае, если польза превышает потенциальный риск.
• Грудное вскармливание: данных о его присутствии в грудном молоке человека или о его влиянии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, нет. Поскольку антитела могут проникать в молоко и нельзя исключить серьёзные реакции у младенца, грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.
• Фертильность: исследования не проводились, поэтому влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Вспомогательное вещество с известным действием

Каждый мл концентрата содержит 0,21 мг полисорбата 80.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Золбетуксимаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. Это препарат холодовой цепи, который транспортируют и хранят при температуре 2–8 °C до восстановления.

• Восстановленный флакон: может храниться при комнатной температуре (25 °C или ниже) до 6 часов. Не замораживать и не подвергать воздействию прямого солнечного света; неиспользованные восстановленные флаконы по истечении этого времени утилизировать.
• Разведённый раствор в инфузионном пакете: с микробиологической точки зрения его следует вводить сразу. Если это невозможно, приготовленный пакет хранят либо в холодильнике (2–8 °C) не более 24 часов, включая время инфузии, считая от окончания приготовления (не замораживать), либо при комнатной температуре (25 °C или ниже) не более 8 часов, включая время инфузии, считая с момента извлечения пакета из холодильника. Защищать от прямого солнечного света; любой неиспользованный пакет по истечении срока хранения утилизировать.

Порошок 100 мг поставляется во флаконе из стекла типа I объёмом 20 мл (зелёный колпачок) в картонных пачках по 1 или 3 флакона, а порошок 300 мг — во флаконе из стекла типа I объёмом 50 мл (фиолетовый колпачок) в картонных пачках по 1 флакону; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Восстановленный флакон: до 6 часов при комнатной температуре (25 °C или ниже).
• Разведённый раствор в инфузионном пакете: вводить сразу, если возможно; в противном случае до 24 часов при 2–8 °C, включая время инфузии, и до 8 часов при комнатной температуре, включая время инфузии, с момента извлечения из холодильника.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B), выписываемому врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии, после подтверждения CLDN18.2-положительного статуса опухоли. Золбетуксимаб вводят в больнице, где должны быть доступны средства для купирования реакций гиперчувствительности, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, как охлаждаемый препарат холодовой цепи при 2–8 °C.