Zolbetuximab

Zolbetuximab ist ein chimärer (Maus/Mensch) monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen Claudin 18.2 (CLDN18.2) gerichtet ist, ein Tight-Junction-Molekül. In gesundem Gewebe kommt die Claudin-18-Isoform 2 nur in der Magenschleimhaut vor. Wenn Magenzellen maligne entarten, bleibt ihre Expression erhalten, und durch den Verlust der normalen Zellpolarität liegt das Protein frei auf der Zelloberfläche, wodurch es zu einem Angriffspunkt für einen Antikörper wird. Zolbetuximab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt.

Wirkmechanismus

• Zielbindung: Zolbetuximab bindet selektiv an Zellen, die CLDN18.2 tragen, unabhängig davon, ob sie transfiziert sind oder es natürlicherweise exprimieren.
• Immunvermittelte Abtötung: Es depletiert CLDN18.2-positive Zellen durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), wobei zelluläre und lösliche Effektoren des Immunsystems rekrutiert werden.
• Wirkung der Chemotherapie: In nicht klinischen Daten erhöhten zytotoxische Arzneimittel die CLDN18.2-Expression auf menschlichen Krebszellen und verbesserten die durch Zolbetuximab induzierte ADCC und CDC.
• Dosierungsschemata: Expositions-Wirkungs-Analysen sagen keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen 800/400 mg/m² alle 2 Wochen und 800/600 mg/m² alle 3 Wochen voraus.

Pharmakokinetik

• Dosisproportionalität: Nach intravenöser Infusion ist die Pharmakokinetik von 33 bis 1.000 mg/m² dosisproportional. Bei 800/600 mg/m² alle 3 Wochen wird der Steady State nach etwa 24 Wochen erreicht, mit einer mittleren Cmax von 453 μg/ml und einer AUCtau von 4.125 Tag·μg/ml. Bei 800/400 mg/m² alle 2 Wochen wird der Steady State nach etwa 22 Wochen erwartet, mit einer mittleren Cmax von 359 μg/ml und einer AUCtau von 2.758 Tag·μg/ml.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 5,5 l.
• Metabolismus: Wie andere Antikörper wird Zolbetuximab voraussichtlich durch unspezifischen Katabolismus in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut, sodass keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.
• Elimination: Die Clearance nimmt im Laufe der Zeit ab, um bis zu 57,6 % gegenüber dem Ausgangswert, auf eine mittlere Clearance in der Population im Steady State von 0,0117 l/h. Die Halbwertszeit lag während der Behandlung zwischen 7,6 und 15,2 Tagen.
• Besondere Patientengruppen: Eine Populationsanalyse ergab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Alter (22–83 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Herkunft. Eine leichte (n=298) und eine mittelschwere (n=109) Nierenfunktionsstörung veränderten die Pharmakokinetik nicht; die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung ist unbekannt (n=1).
• Immunogenität: In einer gepoolten Analyse von zwei Phase-3-Studien wurden 9,5 % der Patienten (46 von 485) positiv auf Anti-Arzneimittel-Antikörper und 3,3 % (16 von 485) auf neutralisierende Antikörper getestet. Wegen dieser niedrigen Rate ist die Wirkung der Antikörper auf Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit unklar.

Zolbetuximab wird ausschließlich in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet.

• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ): Erstlinienbehandlung in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ, deren Tumoren CLDN18.2-positiv sind.
• Biomarker-Voraussetzung: Ein CLDN18.2-positiver Status bedeutet, dass mindestens 75 % der Tumorzellen in der Immunhistochemie eine mäßige bis starke membranöse CLDN18-Färbung zeigen, beurteilt mit einem für diesen Zweck CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem alternativen validierten Test.

• Überempfindlichkeit gegen Zolbetuximab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Häufigkeiten stammen aus zwei Phase-2- und zwei Phase-3-Studien mit 631 Patienten, die eine Initialdosis von 800 mg/m² gefolgt von 600 mg/m² alle 3 Wochen zusammen mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie erhielten (mediane Exposition 174 Tage). Die häufigsten Reaktionen waren Übelkeit (77,2 %), Erbrechen (66,9 %), verminderter Appetit (42 %), Neutropenie (30,7 %), verminderte Neutrophilenzahl (28,4 %), Gewichtsabnahme (21,9 %), Fieber (17,4 %), Hypoalbuminämie (17,1 %), periphere Ödeme (13,9 %), Hypertonie (9 %), Dyspepsie (7,8 %), Schüttelfrost (5,2 %), Speichelhypersekretion (3,8 %), infusionsbedingte Reaktion (3,2 %) und Arzneimittelüberempfindlichkeit (1,6 %).

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl, Hypoalbuminämie, verminderter Appetit, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypertonie, Dyspepsie, Speichelhypersekretion, Schüttelfrost, infusionsbedingte Reaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): anaphylaktische Reaktion.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 45 % der Patienten auf; die häufigsten waren Erbrechen (6,8 %), Übelkeit (4,9 %) und verminderter Appetit (1,9 %). Zwanzig Prozent der Patienten setzten Zolbetuximab wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab, am häufigsten wegen Erbrechen (3,8 %) und Übelkeit (3,3 %). Reaktionen führten bei 60,9 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung, hauptsächlich durch Erbrechen (26,6 %), Übelkeit (25,5 %), Neutropenie (9,8 %), verminderte Neutrophilenzahl (5,9 %) und Hypertonie (3,2 %).

• Keine formalen Studien: Mit Zolbetuximab wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da es durch Katabolismus aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
• Chemotherapie-Partner: Zolbetuximab wird zusammen mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie gegeben, deren eigene Fachinformationen ihre Wechselwirkungen beschreiben. Wenn beide am selben Tag gegeben werden, wird Zolbetuximab zuerst infundiert.
• Antiemetische Prämedikation: Vor jeder Infusion wird im Rahmen des Therapieschemas eine Kombination von Antiemetika (zum Beispiel NK-1-Rezeptorblocker und 5-HT3-Rezeptorblocker) gegeben; dies ist eine geplante Maßnahme zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen und keine Wechselwirkung.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt verordnet, eingeleitet und überwacht werden, und es müssen Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen verfügbar sein. Zolbetuximab wird als intravenöse Infusion über mindestens 2 Stunden gegeben und darf niemals als intravenöse Druckinjektion (Push) oder Bolusinjektion gegeben werden. Rekonstitution und Verdünnung erfolgen gemäß Abschnitt 6.6 der Fachinformation; nach der Rekonstitution enthält jeder ml 20 mg Zolbetuximab.

Patientenauswahl

Nur Patienten, deren Tumoren CLDN18.2-positiv sind (mindestens 75 % der Tumorzellen mit mäßiger bis starker membranöser CLDN18-Färbung), kommen infrage, beurteilt mit einem für diesen Zweck CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder einem alternativen validierten Test.

Vor jeder Infusion

• Wenn ein Patient vor der ersten Infusion unter Übelkeit und/oder Erbrechen leidet, sollten die Symptome auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein.
• Vor jeder Infusion erhalten die Patienten eine Kombination von Antiemetika (zum Beispiel NK-1-Rezeptorblocker und 5-HT3-Rezeptorblocker sowie weitere Arzneimittel nach Bedarf). Dies ist wichtig, um einen frühzeitigen Abbruch zu verhindern. Systemische Kortikosteroide gemäß den lokalen Leitlinien können ebenfalls erwogen werden, insbesondere vor der ersten Infusion.

Empfohlene Dosis

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche berechnet und zusammen mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie gegeben (dosiert gemäß deren eigener Fachinformation). Die Zykluslänge richtet sich nach dem Chemotherapie-Grundgerüst.

• Initialdosis: 800 mg/m² einmalig intravenös, an Tag 1 von Zyklus 1.
• Erhaltungsdosis: entweder 600 mg/m² intravenös alle 3 Wochen, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis, oder 400 mg/m² intravenös alle 2 Wochen, beginnend 2 Wochen nach der Initialdosis.
• Dauer: bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Infusionsgeschwindigkeit

Um Nebenwirkungen zu begrenzen, beginnt jede Infusion 30–60 Minuten lang langsam, und die Geschwindigkeit wird anschließend je nach Verträglichkeit erhöht.

• 800 mg/m² Initialdosis und 600 mg/m² alle 3 Wochen: 75 mg/m² pro Stunde während der ersten 30–60 Minuten, danach 150–300 mg/m² pro Stunde für den Rest der Infusion.
• 400 mg/m² alle 2 Wochen: 50 mg/m² pro Stunde während der ersten 30–60 Minuten, danach 100–200 mg/m² pro Stunde für den Rest der Infusion.
• Würde die Infusion über die zulässige Lagerdauer des zubereiteten Beutels bei Raumtemperatur hinausreichen, wird der Beutel verworfen und zur Fortsetzung der Infusion ein neuer zubereitet.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Reaktionen werden durch Verlangsamen, Unterbrechen oder Abbrechen der Infusion behandelt (Schweregrad nach NCI-CTCAE Version 4.03).

• Überempfindlichkeitsreaktion: anaphylaktische Reaktion, Verdacht auf Anaphylaxie oder Grad 3 oder 4: Infusion sofort abbrechen und dauerhaft absetzen. Grad 2: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann für den Rest der Infusion mit verringerter Geschwindigkeit fortsetzen; bei der nächsten Infusion eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum geben und die Standard-Infusionsgeschwindigkeiten einhalten.
• Infusionsbedingte Reaktion: Grad 3 oder 4: sofort abbrechen und dauerhaft absetzen. Grad 2: wie bei einer Überempfindlichkeitsreaktion Grad 2 vorgehen.
• Übelkeit, Grad 2 oder 3: unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, dann mit verringerter Geschwindigkeit fortsetzen; bei der nächsten Infusion die Standard-Infusionsgeschwindigkeiten einhalten.
• Erbrechen: Grad 4: dauerhaft absetzen; Grad 2 oder 3: wie bei Übelkeit vorgehen.
• Die verringerte Geschwindigkeit wird vom Arzt nach Verträglichkeit, Schweregrad der Reaktion und der zuvor vertragenen Geschwindigkeit festgelegt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung ab 65 Jahren; die Daten bei Patienten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60 bis unter 90 ml/min) oder mittelschwerer (30 bis unter 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung; bei schwerer Nierenfunktionsstörung (15 bis unter 30 ml/min) kann keine Empfehlung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter Leberfunktionsstörung; bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung kann keine Empfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine relevante Anwendung bei Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, müssen der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In klinischen Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen auf, darunter anaphylaktische Reaktionen und Arzneimittelüberempfindlichkeit. Die Patienten werden während der Infusion und danach mindestens 2 Stunden lang, oder länger, wenn klinisch angezeigt, auf Anzeichen überwacht, die stark auf eine Anaphylaxie hindeuten: Urtikaria, wiederholter Husten, Giemen sowie Engegefühl im Hals oder Stimmveränderung. Die Reaktionen werden mit den oben genannten Dosisanpassungen behandelt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Speichelhypersekretion, Fieber, Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Husten und Hypertonie überwacht. Diese sind in der Regel reversibel, wenn die Infusion unterbrochen wird.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten gastrointestinalen Reaktionen. Vor der Behandlung sollten die verordnenden Ärzte das individuelle Risiko des Patienten für eine gastrointestinale Toxizität beurteilen und Übelkeit und Erbrechen vorausschauend behandeln, um eine verminderte Exposition gegenüber Zolbetuximab und/oder der Chemotherapie zu vermeiden. Vor jeder Infusion wird eine Vorbehandlung mit einer Kombination von Antiemetika empfohlen. Während der Infusion werden die Patienten engmaschig überwacht, und eine gastrointestinale Toxizität wird durch Unterbrechen der Infusion und/oder Verringern der Geschwindigkeit behandelt. Während und nach der Infusion gilt die Standardversorgung, einschließlich Antiemetika oder Flüssigkeitsersatz, wie klinisch angezeigt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Als Vorsichtsmaßnahme sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten von Schwangeren vor. Eine tierexperimentelle Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an trächtigen Mäusen zeigte keine nachteiligen Wirkungen. Zolbetuximab sollte in der Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch oder zu den Wirkungen auf das gestillte Kind vor. Da Antikörper in die Milch übergehen können und schwerwiegende Reaktionen beim Säugling nicht ausgeschlossen werden können, wird das Stillen während der Behandlung nicht empfohlen.
• Fertilität: Es wurden keine Studien durchgeführt, daher ist die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität unbekannt.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder ml Konzentrat enthält 0,21 mg Polysorbat 80.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Zolbetuximab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Dies ist ein Kühlkettenprodukt, das bis zur Rekonstitution bei 2–8 °C transportiert und gelagert wird.

• Rekonstituierte Durchstechflasche: Kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C oder darunter) aufbewahrt werden. Nicht einfrieren und keinem direkten Sonnenlicht aussetzen; nicht verwendete rekonstituierte Durchstechflaschen nach Ablauf dieser Zeit verwerfen.
• Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel: Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort angewendet werden. Andernfalls den zubereiteten Beutel entweder gekühlt (2–8 °C) nicht länger als 24 Stunden einschließlich Infusionsdauer lagern, gerechnet ab dem Ende der Zubereitung (nicht einfrieren), oder bei Raumtemperatur (25 °C oder darunter) nicht länger als 8 Stunden einschließlich Infusionsdauer, gerechnet ab der Entnahme des Beutels aus dem Kühlschrank. Vor direktem Sonnenlicht schützen und jeden nicht verwendeten Beutel nach Ablauf der Lagerzeit verwerfen.

Das 100-mg-Pulver wird in einer 20-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I (grüne Kappe) in Packungen mit 1 oder 3 Durchstechflaschen geliefert, das 300-mg-Pulver in einer 50-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I (violette Kappe) in Packungen mit 1 Durchstechflasche; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Rekonstituierte Durchstechflasche: Bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C oder darunter).
• Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel: Wenn möglich sofort anwenden; andernfalls bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C einschließlich Infusionsdauer und bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur einschließlich Infusionsdauer ab der Entnahme aus dem Kühlschrank.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B) durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt, nachdem der Tumor als CLDN18.2-positiv nachgewiesen wurde. Zolbetuximab wird im Krankenhaus infundiert, wo Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen verfügbar sein müssen, und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, als gekühltes Kühlkettenprodukt bei 2–8 °C.