Золбетуксимаб

Золбетуксимаб — химерне (миша/людина) моноклональне антитіло класу IgG1, спрямоване проти клаудину 18.2 (CLDN18.2), молекули щільних контактів. У здоровій тканині ізоформа 2 клаудину 18 виявляється лише в слизовій оболонці шлунка. Коли клітини шлунка стають злоякісними, її експресія зберігається, а втрата нормальної полярності клітин залишає білок експонованим на поверхні клітини, що робить його мішенню для антитіла. Золбетуксимаб виробляють у клітинах яєчників китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК.

Механізм дії

• Зв’язування з мішенню: золбетуксимаб вибірково зв’язується з клітинами, що несуть CLDN18.2, незалежно від того, чи вони трансфіковані, чи експресують його природним шляхом.
• Імуноопосередковане знищення: він спричиняє деплецію CLDN18.2-позитивних клітин за рахунок антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦ) та комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), залучаючи клітинні та розчинні ефектори імунної системи.
• Вплив хіміотерапії: за доклінічними даними, цитотоксичні препарати підвищували експресію CLDN18.2 на ракових клітинах людини та посилювали індуковані золбетуксимабом АЗКЦ і КЗЦ.
• Режими дозування: аналізи «експозиція — відповідь» не передбачають клінічно значущої різниці в ефективності чи безпеці між режимами 800/400 мг/м² кожні 2 тижні та 800/600 мг/м² кожні 3 тижні.

Фармакокінетика

• Пропорційність дозі: після внутрішньовенної інфузії фармакокінетика пропорційна дозі в діапазоні від 33 до 1 000 мг/м². За режиму 800/600 мг/м² кожні 3 тижні рівноважний стан досягається приблизно до 24-го тижня, при цьому середня Cmax становить 453 мкг/мл, а AUCtau — 4 125 доба·мкг/мл. За режиму 800/400 мг/м² кожні 2 тижні рівноважний стан очікується приблизно до 22-го тижня, при цьому середня Cmax становить 359 мкг/мл, а AUCtau — 2 758 доба·мкг/мл.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 5,5 л.
• Метаболізм: як і інші антитіла, золбетуксимаб, як очікується, розщеплюється до невеликих пептидів і амінокислот шляхом неспецифічного катаболізму, тому метаболічних лікарських взаємодій не очікується.
• Виведення: кліренс із часом знижується (до 57,6 % від вихідного значення) до середньопопуляційного кліренсу в рівноважному стані 0,0117 л/год. Період напіввиведення під час лікування становив від 7,6 до 15,2 доби.
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не виявив клінічно значущого впливу віку (22–83 роки), статі чи раси. Легка (n=298) та помірна (n=109) ниркова недостатність не змінювала фармакокінетику; вплив тяжкої ниркової недостатності невідомий (n=1).
• Імуногенність: в об’єднаному аналізі двох досліджень 3-ї фази результат тестування на антитіла до препарату був позитивним у 9,5 % пацієнтів (46 із 485), а на нейтралізуючі антитіла — у 3,3 % (16 із 485). Через таку низьку частоту вплив антитіл на фармакокінетику, безпеку чи ефективність невизначений.

Золбетуксимаб застосовують лише в комбінації з хіміотерапією.

• Аденокарцинома шлунка або гастроезофагеального переходу (ГЕП): лікування першої лінії в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідинів та препаратів платини у дорослих із місцево-поширеною неоперабельною або метастатичною HER2-негативною аденокарциномою шлунка або ГЕП, пухлини яких є CLDN18.2-позитивними.
• Вимога до біомаркера: CLDN18.2-позитивний статус означає, що не менше 75 % пухлинних клітин демонструють помірне або сильне мембранне забарвлення CLDN18 при імуногістохімічному дослідженні, яке оцінюють за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети, або, за його відсутності, іншого валідованого тесту.

• Гіперчутливість до золбетуксимабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Частоту визначено за даними двох досліджень 2-ї фази та двох досліджень 3-ї фази, в яких 631 пацієнт отримував навантажувальну дозу 800 мг/м² з подальшим введенням 600 мг/м² кожні 3 тижні разом із хіміотерапією на основі фторпіримідинів та препаратів платини (медіана експозиції 174 дні). Найчастішими реакціями були нудота (77,2 %), блювання (66,9 %), зниження апетиту (42 %), нейтропенія (30,7 %), зниження кількості нейтрофілів (28,4 %), зниження маси тіла (21,9 %), лихоманка (17,4 %), гіпоальбумінемія (17,1 %), периферичні набряки (13,9 %), артеріальна гіпертензія (9 %), диспепсія (7,8 %), озноб (5,2 %), гіперсекреція слини (3,8 %), інфузійна реакція (3,2 %) та лікарська гіперчутливість (1,6 %).

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів, гіпоальбумінемія, зниження апетиту, блювання, нудота, лихоманка, периферичні набряки, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): лікарська гіперчутливість, артеріальна гіпертензія, диспепсія, гіперсекреція слини, озноб, інфузійна реакція.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): анафілактична реакція.

Серйозні побічні реакції виникли у 45 % пацієнтів; найчастішими були блювання (6,8 %), нудота (4,9 %) та зниження апетиту (1,9 %). Двадцять відсотків пацієнтів остаточно припинили лікування золбетуксимабом через побічні реакції, найчастіше через блювання (3,8 %) та нудоту (3,3 %). Реакції призвели до переривання введення дози у 60,9 % пацієнтів, головним чином через блювання (26,6 %), нудоту (25,5 %), нейтропенію (9,8 %), зниження кількості нейтрофілів (5,9 %) та артеріальну гіпертензію (3,2 %).

• Формальні дослідження не проводили: досліджень фармакокінетичних лікарських взаємодій із золбетуксимабом не проводили. Оскільки він виводиться з кровотоку шляхом катаболізму, метаболічних лікарських взаємодій не очікується.
• Партнери з хіміотерапії: золбетуксимаб застосовують разом із хіміотерапією на основі фторпіримідинів та препаратів платини, взаємодії яких описано в їхніх власних SmPC. Якщо обидва препарати вводять в один день, золбетуксимаб вводять першим.
• Протиблювотна премедикація: перед кожною інфузією в рамках схеми вводять комбінацію протиблювотних засобів (наприклад, блокатори рецепторів NK-1 та блокатори рецепторів 5-HT3); це запланований захід для запобігання нудоті та блюванню, а не взаємодія.

Лікування має призначати, розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії, при цьому мають бути доступні засоби для лікування реакцій гіперчутливості та анафілактичних реакцій. Золбетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю щонайменше 2 години; його в жодному разі не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Відновлення та розведення проводять відповідно до розділу 6.6 SmPC; після відновлення кожен мл містить 20 мг золбетуксимабу.

Вибір пацієнтів

Підходять лише пацієнти, пухлини яких є CLDN18.2-позитивними (не менше 75 % пухлинних клітин із помірним або сильним мембранним забарвленням CLDN18), що оцінюють за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети, або іншого валідованого тесту.

Перед кожною інфузією

• Якщо в пацієнта перед першою інфузією є нудота та/або блювання, симптоми мають зменшитися до 1-го ступеня або нижче.
• Перед кожною інфузією пацієнти отримують комбінацію протиблювотних засобів (наприклад, блокатори рецепторів NK-1 та блокатори рецепторів 5-HT3, а також інші препарати за показаннями). Це важливо для запобігання передчасному припиненню лікування. Також можна розглянути системні кортикостероїди відповідно до місцевих рекомендацій, особливо перед першою інфузією.

Рекомендована доза

Дозу розраховують за площею поверхні тіла та вводять разом із хіміотерапією на основі фторпіримідинів та препаратів платини (дозування відповідно до її власного SmPC). Тривалість циклу визначається базовим режимом хіміотерапії.

• Навантажувальна доза: 800 мг/м² внутрішньовенно одноразово, у 1-й день 1-го циклу.
• Підтримувальна доза: або 600 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні, починаючи через 3 тижні після навантажувальної дози, або 400 мг/м² внутрішньовенно кожні 2 тижні, починаючи через 2 тижні після навантажувальної дози.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Швидкість інфузії

Щоб обмежити побічні реакції, кожну інфузію починають повільно протягом 30–60 хвилин, після чого швидкість збільшують залежно від переносимості.

• Навантажувальна доза 800 мг/м² та 600 мг/м² кожні 3 тижні: 75 мг/м² на годину протягом перших 30–60 хвилин, потім 150–300 мг/м² на годину до кінця інфузії.
• 400 мг/м² кожні 2 тижні: 50 мг/м² на годину протягом перших 30–60 хвилин, потім 100–200 мг/м² на годину до кінця інфузії.
• Якщо інфузія триватиме довше за допустимий час зберігання приготовленого пакета за кімнатної температури, пакет утилізують і готують новий для продовження інфузії.

Корекція дози при побічних реакціях

Зниження дози не рекомендується. Реакції усувають сповільненням, призупиненням або припиненням інфузії (ступінь тяжкості оцінюють за NCI-CTCAE версії 4.03).

• Реакція гіперчутливості: анафілактична реакція, підозра на анафілаксію або 3-й чи 4-й ступінь: негайно зупинити інфузію та остаточно припинити лікування. 2-й ступінь: призупинити до 1-го ступеня або нижче, потім відновити зі зниженою швидкістю до кінця інфузії; при наступній інфузії провести премедикацію антигістамінним препаратом і дотримуватися стандартних швидкостей інфузії.
• Інфузійна реакція: 3-й чи 4-й ступінь: негайно зупинити та остаточно припинити лікування. 2-й ступінь: діяти так само, як при реакції гіперчутливості 2-го ступеня.
• Нудота 2-го або 3-го ступеня: призупинити до 1-го ступеня або нижче, потім відновити зі зниженою швидкістю; при наступній інфузії дотримуватися стандартних швидкостей інфузії.
• Блювання: 4-й ступінь — остаточно припинити лікування; 2-й або 3-й ступінь — діяти так само, як при нудоті.
• Знижену швидкість встановлює лікар з урахуванням переносимості, тяжкості реакції та раніше переносимої швидкості.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше; дані щодо пацієнтів віком 75 років і старше обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (кліренс креатиніну від 60 до менш ніж 90 мл/хв) або помірному (від 30 до менш ніж 60 мл/хв) порушенні; при тяжкому порушенні (від 15 до менш ніж 30 мл/хв) надати рекомендації неможливо.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; при помірному або тяжкому порушенні надати рекомендації неможливо.
• Діти та підлітки: немає релевантного застосування в педіатричній популяції при аденокарциномі шлунка або гастроезофагеального переходу.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко реєструвати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Реакції гіперчутливості

У клінічних дослідженнях виникали реакції гіперчутливості, включно з анафілактичною реакцією та лікарською гіперчутливістю. За пацієнтами спостерігають під час інфузії та після неї щонайменше 2 години, а за клінічної потреби довше, щоб виявити ознаки, які переконливо свідчать про анафілаксію: кропив’янку, повторюваний кашель, свистяче дихання, відчуття стиснення в горлі або зміну голосу. Реакції усувають за допомогою описаних вище змін дози.

Інфузійні реакції

За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів, таких як нудота, блювання, біль у животі, гіперсекреція слини, лихоманка, дискомфорт у грудях, озноб, біль у спині, кашель та артеріальна гіпертензія. Зазвичай вони оборотні при перериванні інфузії.

Нудота і блювання

Нудота і блювання були найчастішими шлунково-кишковими реакціями. Перед лікуванням лікарі, які призначають препарат, мають оцінити індивідуальний ризик шлунково-кишкової токсичності в пацієнта та проактивно лікувати нудоту і блювання, щоб уникнути зниження експозиції золбетуксимабу та/або хіміотерапії. Перед кожною інфузією рекомендовано попередню терапію комбінацією протиблювотних засобів. Під час інфузії за пацієнтами уважно спостерігають, а шлунково-кишкову токсичність усувають перериванням інфузії та/або зниженням швидкості. Під час і після інфузії застосовується стандартна допомога, включно з протиблювотними засобами або поповненням рідини за клінічними показаннями.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: як запобіжний захід, жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Дослідження репродуктивної токсичності та впливу на розвиток у вагітних мишей не виявило несприятливих ефектів. Золбетуксимаб слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик.
• Годування груддю: даних про його наявність у грудному молоці людини або вплив на дитину, яку годують груддю, немає. Оскільки антитіла можуть проникати в молоко й не можна виключити серйозних реакцій у немовляти, годування груддю під час лікування не рекомендується.
• Фертильність: досліджень не проводили, тому вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Допоміжна речовина з відомою дією

Кожен мл концентрату містить 0,21 мг полісорбату 80.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Золбетуксимаб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Це препарат холодового ланцюга, який транспортують і зберігають при температурі 2–8 °C до відновлення.

• Відновлений флакон: може зберігатися при кімнатній температурі (25 °C або нижче) до 6 годин. Не заморожувати й не піддавати дії прямого сонячного світла; невикористані відновлені флакони після цього часу утилізувати.
• Розведений розчин в інфузійному пакеті: з мікробіологічної точки зору його слід вводити негайно. Якщо це неможливо, приготовлений пакет зберігають або в холодильнику (2–8 °C) не довше 24 годин, включно з часом інфузії, рахуючи від завершення приготування (не заморожувати), або при кімнатній температурі (25 °C або нижче) не довше 8 годин, включно з часом інфузії, рахуючи від моменту виймання пакета з холодильника. Захищати від прямого сонячного світла; будь-який невикористаний пакет після закінчення терміну зберігання утилізувати.

Порошок 100 мг постачається у флаконі зі скла типу I об’ємом 20 мл (зелений ковпачок) у картонних упаковках по 1 або 3 флакони, а порошок 300 мг — у флаконі зі скла типу I об’ємом 50 мл (фіолетовий ковпачок) у картонних упаковках по 1 флакону; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

• Нерозкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений флакон: до 6 годин при кімнатній температурі (25 °C або нижче).
• Розведений розчин в інфузійному пакеті: вводити негайно, якщо можливо; інакше до 24 годин при 2–8 °C, включно з часом інфузії, та до 8 годин при кімнатній температурі, включно з часом інфузії, з моменту виймання з холодильника.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B), який виписує лікар, що має досвід застосування протипухлинної терапії, після підтвердження CLDN18.2-позитивного статусу пухлини. Золбетуксимаб вводять у лікарні, де мають бути доступні засоби для лікування реакцій гіперчутливості, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, як охолоджуваний препарат холодового ланцюга при 2–8 °C.