Zolbetuximab

Zolbetuximab is een chimeer (muis/mens) monoklonaal IgG1-antilichaam dat gericht is tegen claudine 18.2 (CLDN18.2), een tight-junction-molecuul. In gezond weefsel komt de claudine 18-isovorm 2 alleen voor in het maagslijmvlies. Wanneer maagcellen kwaadaardig worden, blijft de expressie ervan behouden en laat het verlies van de normale celpolariteit het eiwit blootgesteld aan het celoppervlak, waardoor het een doelwit voor een antilichaam wordt. Zolbetuximab wordt met behulp van recombinant-DNA-technologie geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster.

Werkingsmechanisme

• Binding aan het doelwit: zolbetuximab bindt selectief aan cellen die CLDN18.2 dragen, ongeacht of deze getransfecteerd zijn of het van nature tot expressie brengen.
• Immuungemedieerde afdoding: het veroorzaakt depletie van CLDN18.2-positieve cellen via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), waarbij cellulaire en oplosbare immuuneffectoren worden gerekruteerd.
• Effect van chemotherapie: in niet-klinische gegevens verhoogden cytotoxische geneesmiddelen de CLDN18.2-expressie op menselijke kankercellen en verbeterden zij de door zolbetuximab geïnduceerde ADCC en CDC.
• Doseringsschema’s: expositie-responsanalyses voorspellen geen klinisch significant verschil in werkzaamheid of veiligheid tussen 800/400 mg/m² om de 2 weken en 800/600 mg/m² om de 3 weken.

Farmacokinetiek

• Dosisproportionaliteit: na intraveneuze infusie is de farmacokinetiek dosisproportioneel van 33 tot 1.000 mg/m². Bij 800/600 mg/m² om de 3 weken wordt steady state bereikt na ongeveer 24 weken, met een gemiddelde Cmax van 453 μg/ml en een AUCtau van 4.125 dag·μg/ml. Bij 800/400 mg/m² om de 2 weken wordt steady state verwacht na ongeveer 22 weken, met een gemiddelde Cmax van 359 μg/ml en een AUCtau van 2.758 dag·μg/ml.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume bij steady state is ongeveer 5,5 l.
• Metabolisme: net als andere antilichamen wordt zolbetuximab naar verwachting door niet-specifiek katabolisme afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, zodat geen metabole geneesmiddelinteracties worden verwacht.
• Eliminatie: de klaring neemt in de loop van de tijd af, met maximaal 57,6% ten opzichte van de uitgangswaarde, tot een gemiddelde klaring in de populatie bij steady state van 0,0117 l/uur. De halfwaardetijd varieerde tijdens de behandeling van 7,6 tot 15,2 dagen.
• Speciale populaties: een populatieanalyse vond geen klinisch relevant effect van leeftijd (22–83 jaar), geslacht of ras. Lichte (n=298) en matige (n=109) nierfunctiestoornis veranderden de farmacokinetiek niet; het effect van ernstige nierfunctiestoornis is onbekend (n=1).
• Immunogeniciteit: in een gepoolde analyse van twee fase 3-studies testte 9,5% van de patiënten (46 van 485) positief op anti-geneesmiddelantilichamen en 3,3% (16 van 485) op neutraliserende antilichamen. Door dit lage percentage is het effect van de antilichamen op de farmacokinetiek, veiligheid of werkzaamheid onzeker.

Zolbetuximab wordt uitsluitend gebruikt in combinatie met chemotherapie.

• Adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang (GEJ): eerstelijnsbehandeling, in combinatie met chemotherapie met fluoropyrimidine en platina, van volwassenen met lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd HER2-negatief adenocarcinoom van de maag of van de GEJ waarvan de tumoren CLDN18.2-positief zijn.
• Biomarkervereiste: een CLDN18.2-positieve status betekent dat ten minste 75% van de tumorcellen een matige tot sterke membraneuze CLDN18-kleuring vertoont bij immunohistochemie, beoordeeld met een voor dit doel CE-gemarkeerde in-vitrodiagnostische test of, als die niet beschikbaar is, een alternatieve gevalideerde test.

• Overgevoeligheid voor zolbetuximab of voor een van de hulpstoffen.

De frequenties zijn afkomstig uit twee fase 2- en twee fase 3-studies bij 631 patiënten die een oplaaddosis van 800 mg/m² kregen, gevolgd door 600 mg/m² om de 3 weken, samen met chemotherapie met fluoropyrimidine en platina (mediane blootstelling 174 dagen). De meest voorkomende reacties waren misselijkheid (77,2%), braken (66,9%), verminderde eetlust (42%), neutropenie (30,7%), verlaagd aantal neutrofielen (28,4%), gewichtsafname (21,9%), koorts (17,4%), hypoalbuminemie (17,1%), perifeer oedeem (13,9%), hypertensie (9%), dyspepsie (7,8%), rillingen (5,2%), hypersecretie van speeksel (3,8%), infusiegerelateerde reactie (3,2%) en geneesmiddelovergevoeligheid (1,6%).

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, verlaagd aantal neutrofielen, hypoalbuminemie, verminderde eetlust, braken, misselijkheid, koorts, perifeer oedeem, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): geneesmiddelovergevoeligheid, hypertensie, dyspepsie, hypersecretie van speeksel, rillingen, infusiegerelateerde reactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): anafylactische reactie.

Ernstige bijwerkingen traden op bij 45% van de patiënten; de meest voorkomende waren braken (6,8%), misselijkheid (4,9%) en verminderde eetlust (1,9%). Twintig procent van de patiënten stopte definitief met zolbetuximab vanwege bijwerkingen, meestal door braken (3,8%) en misselijkheid (3,3%). Reacties leidden bij 60,9% van de patiënten tot onderbreking van de dosis, voornamelijk door braken (26,6%), misselijkheid (25,5%), neutropenie (9,8%), verlaagd aantal neutrofielen (5,9%) en hypertensie (3,2%).

• Geen formele studies: er zijn geen farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd met zolbetuximab. Omdat het door katabolisme uit de circulatie wordt verwijderd, worden geen metabole geneesmiddelinteracties verwacht.
• Chemotherapiepartners: zolbetuximab wordt gegeven met chemotherapie met fluoropyrimidine en platina, waarvan de eigen SmPC’s de interacties beschrijven. Wanneer beide op dezelfde dag worden gegeven, wordt zolbetuximab als eerste toegediend.
• Antiemetische premedicatie: vóór elke infusie wordt als onderdeel van het schema een combinatie van antiemetica (bijvoorbeeld NK-1-receptorblokkers en 5-HT3-receptorblokkers) gegeven; dit is een geplande maatregel om misselijkheid en braken te voorkomen en geen interactie.

De behandeling moet worden voorgeschreven, gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën, en er moeten voorzieningen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheids- en anafylactische reacties. Zolbetuximab wordt gegeven als intraveneuze infusie gedurende ten minste 2 uur en mag nooit als intraveneuze push of bolusinjectie worden gegeven. Reconstitutie en verdunning volgen rubriek 6.6 van de SmPC; na reconstitutie bevat elke ml 20 mg zolbetuximab.

Patiëntselectie

Alleen patiënten van wie de tumoren CLDN18.2-positief zijn (ten minste 75% van de tumorcellen met matige tot sterke membraneuze CLDN18-kleuring) komen in aanmerking, beoordeeld met een voor dit doel CE-gemarkeerde in-vitrodiagnostische test of een alternatieve gevalideerde test.

Vóór elke infusie

• Als een patiënt vóór de eerste infusie last heeft van misselijkheid en/of braken, moeten de symptomen zijn verdwenen tot graad 1 of lager.
• Vóór elke infusie krijgen patiënten een combinatie van antiemetica (bijvoorbeeld NK-1-receptorblokkers en 5-HT3-receptorblokkers, en andere geneesmiddelen indien geïndiceerd). Dit is belangrijk om vroegtijdig stoppen te voorkomen. Systemische corticosteroïden volgens lokale richtlijnen kunnen ook worden overwogen, met name vóór de eerste infusie.

Aanbevolen dosis

De dosis wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak en gegeven samen met chemotherapie met fluoropyrimidine en platina (gedoseerd volgens de eigen SmPC). De cycluslengte volgt het chemotherapieschema waarop de behandeling is gebaseerd.

• Oplaaddosis: 800 mg/m² eenmalig intraveneus, op cyclus 1, dag 1.
• Onderhoudsdosis: ofwel 600 mg/m² intraveneus om de 3 weken, beginnend 3 weken na de oplaaddosis, ofwel 400 mg/m² intraveneus om de 2 weken, beginnend 2 weken na de oplaaddosis.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Infusiesnelheid

Om bijwerkingen te beperken, begint elke infusie gedurende 30–60 minuten langzaam, waarna de snelheid naar tolerantie wordt verhoogd.

• Oplaaddosis van 800 mg/m² en 600 mg/m² om de 3 weken: 75 mg/m² per uur gedurende de eerste 30–60 minuten, daarna 150–300 mg/m² per uur gedurende de rest van de infusie.
• 400 mg/m² om de 2 weken: 50 mg/m² per uur gedurende de eerste 30–60 minuten, daarna 100–200 mg/m² per uur gedurende de rest van de infusie.
• Als de infusie langer zou duren dan de toegestane bewaartijd van de bereide zak bij kamertemperatuur, wordt de zak weggegooid en wordt een nieuwe bereid om de infusie voort te zetten.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Reacties worden behandeld door de infusie te vertragen, te onderbreken of te stoppen (ernst beoordeeld volgens NCI-CTCAE versie 4.03).

• Overgevoeligheidsreactie: anafylactische reactie, vermoede anafylaxie of graad 3 of 4: de infusie onmiddellijk stoppen en definitief staken. Graad 2: onderbreken tot graad 1 of lager en daarna met verlaagde snelheid hervatten voor de rest van de infusie; bij de volgende infusie premedicatie met een antihistaminicum geven en de standaardinfusiesnelheden aanhouden.
• Infusiegerelateerde reactie: graad 3 of 4: onmiddellijk stoppen en definitief staken. Graad 2: behandelen zoals een overgevoeligheidsreactie van graad 2.
• Misselijkheid, graad 2 of 3: onderbreken tot graad 1 of lager en daarna met verlaagde snelheid hervatten; bij de volgende infusie de standaardinfusiesnelheden aanhouden.
• Braken: graad 4, definitief staken; graad 2 of 3, behandelen zoals bij misselijkheid.
• De verlaagde snelheid wordt door de arts vastgesteld op basis van verdraagbaarheid, ernst van de reactie en de eerder verdragen snelheid.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar; de gegevens bij patiënten van 75 jaar of ouder zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60 tot minder dan 90 ml/min) of matige (30 tot minder dan 60 ml/min) nierfunctiestoornis; bij ernstige nierfunctiestoornis (15 tot minder dan 30 ml/min) kan geen aanbeveling worden gedaan.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte leverfunctiestoornis; bij matige of ernstige leverfunctiestoornis kan geen aanbeveling worden gedaan.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij pediatrische patiënten voor adenocarcinoom van de maag of van de gastro-oesofageale overgang.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Overgevoeligheidsreacties

In klinische studies traden overgevoeligheidsreacties op, waaronder anafylactische reactie en geneesmiddelovergevoeligheid. Patiënten worden tijdens de infusie en daarna gedurende ten minste 2 uur, of langer indien klinisch geïndiceerd, gecontroleerd op tekenen die sterk wijzen op anafylaxie: urticaria, herhaald hoesten, piepende ademhaling en een gevoel van beklemming in de keel of verandering van de stem. Reacties worden behandeld met de hierboven beschreven dosisaanpassingen.

Infusiegerelateerde reacties

Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen zoals misselijkheid, braken, buikpijn, hypersecretie van speeksel, koorts, onaangenaam gevoel op de borst, rillingen, rugpijn, hoesten en hypertensie. Deze zijn meestal omkeerbaar wanneer de infusie wordt onderbroken.

Misselijkheid en braken

Misselijkheid en braken waren de meest voorkomende gastro-intestinale reacties. Vóór de behandeling moeten voorschrijvers het individuele risico van de patiënt op gastro-intestinale toxiciteit beoordelen en misselijkheid en braken proactief behandelen, om een verminderde blootstelling aan zolbetuximab en/of de chemotherapie te voorkomen. Voorbehandeling met een combinatie van antiemetica wordt aanbevolen vóór elke infusie. Tijdens de infusie worden patiënten nauwlettend gecontroleerd en wordt gastro-intestinale toxiciteit behandeld door de infusie te onderbreken en/of de snelheid te verlagen. Tijdens en na de infusie geldt standaardzorg, waaronder antiemetica of vochtsuppletie zoals klinisch geïndiceerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: uit voorzorg moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Een dierstudie naar reproductie en ontwikkeling bij drachtige muizen liet geen nadelige effecten zien. Zolbetuximab mag tijdens de zwangerschap alleen worden gegeven als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
• Borstvoeding: er zijn geen gegevens over de aanwezigheid ervan in moedermelk of over de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt. Omdat antilichamen in de melk kunnen overgaan en ernstige reacties bij de zuigeling niet kunnen worden uitgesloten, wordt borstvoeding tijdens de behandeling niet aanbevolen.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen studies uitgevoerd, dus het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Hulpstof met bekend effect

Elke ml concentraat bevat 0,21 mg polysorbaat 80.

Effect op rijvaardigheid

Zolbetuximab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

De flacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht. Niet bevriezen. Dit is een koudeketenproduct dat tot de reconstitutie bij 2–8 °C wordt vervoerd en bewaard.

• Gereconstitueerde flacon: kan tot 6 uur bij kamertemperatuur (25 °C of lager) worden bewaard. Niet bevriezen en niet blootstellen aan direct zonlicht; ongebruikte gereconstitueerde flacons na deze tijd weggooien.
• Verdunde oplossing in de infusiezak: vanuit microbiologisch oogpunt moet deze onmiddellijk worden toegediend. Zo niet, dan de bereide zak ofwel gekoeld (2–8 °C) bewaren gedurende maximaal 24 uur inclusief infusietijd, gerekend vanaf het einde van de bereiding (niet bevriezen), ofwel bij kamertemperatuur (25 °C of lager) gedurende maximaal 8 uur inclusief infusietijd, gerekend vanaf het moment dat de zak uit de koelkast wordt gehaald. Beschermen tegen direct zonlicht en een ongebruikte zak na de bewaartijd weggooien.

Het poeder van 100 mg wordt geleverd in een glazen flacon van type I van 20 ml (groene dop) in dozen met 1 of 3 flacons, en het poeder van 300 mg in een glazen flacon van type I van 50 ml (violette dop) in dozen met 1 flacon; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

• Ongeopende flacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde flacon: tot 6 uur bij kamertemperatuur (25 °C of lager).
• Verdunde oplossing in de infusiezak: indien mogelijk onmiddellijk toedienen; anders tot 24 uur bij 2–8 °C inclusief infusietijd, en tot 8 uur bij kamertemperatuur inclusief infusietijd vanaf het uit de koelkast halen.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B) van een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën, nadat is aangetoond dat de tumor CLDN18.2-positief is. Zolbetuximab wordt in het ziekenhuis geïnfundeerd, waar voorzieningen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties beschikbaar moeten zijn, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, als gekoeld koudeketenproduct bij 2–8 °C.