Zolbétuximab

Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique (souris/humain) dirigé contre la claudine 18.2 (CLDN18.2), une molécule de jonction serrée. Dans les tissus sains, l’isoforme 2 de la claudine 18 n’est retrouvée que dans la muqueuse gastrique. Lorsque les cellules de l’estomac deviennent malignes, son expression est conservée, et la perte de la polarité cellulaire normale laisse la protéine exposée à la surface de la cellule, ce qui en fait une cible pour un anticorps. Le zolbétuximab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

• Liaison à la cible : le zolbétuximab se lie de manière sélective aux cellules portant CLDN18.2, qu’elles soient transfectées ou qu’elles l’expriment naturellement.
• Destruction à médiation immunitaire : il provoque la déplétion des cellules CLDN18.2-positives par cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par cytotoxicité dépendante du complément (CDC), en recrutant des effecteurs immunitaires cellulaires et solubles.
• Effet de la chimiothérapie : dans les données non cliniques, les médicaments cytotoxiques ont augmenté l’expression de CLDN18.2 sur des cellules cancéreuses humaines et amélioré l’ADCC et la CDC induites par le zolbétuximab.
• Schémas posologiques : les analyses exposition-réponse ne prédisent aucune différence cliniquement significative en termes d’efficacité ou de sécurité entre 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines et 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines.

Pharmacocinétique

• Proportionnalité à la dose : après perfusion intraveineuse, la pharmacocinétique est proportionnelle à la dose de 33 à 1 000 mg/m². À 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre est atteint vers 24 semaines, avec une Cmax moyenne de 453 μg/ml et une ASCtau de 4 125 jour·μg/ml. À 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines, l’état d’équilibre est attendu vers 22 semaines, avec une Cmax moyenne de 359 μg/ml et une ASCtau de 2 758 jour·μg/ml.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 5,5 l.
• Métabolisme : comme les autres anticorps, le zolbétuximab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par catabolisme non spécifique ; aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est donc attendue.
• Élimination : la clairance diminue au fil du temps, jusqu’à 57,6 % par rapport à la valeur initiale, pour atteindre une clairance moyenne de population à l’état d’équilibre de 0,0117 l/h. La demi-vie était comprise entre 7,6 et 15,2 jours pendant le traitement.
• Populations particulières : une analyse de population n’a mis en évidence aucun effet cliniquement significatif de l’âge (22–83 ans), du sexe ou de l’origine ethnique. Une insuffisance rénale légère (n=298) et modérée (n=109) n’a pas modifié la pharmacocinétique ; l’effet d’une insuffisance rénale sévère est inconnu (n=1).
• Immunogénicité : dans une analyse groupée de deux études de phase 3, 9,5 % des patients (46 sur 485) ont été testés positifs aux anticorps anti-médicament et 3,3 % (16 sur 485) aux anticorps neutralisants. En raison de ce faible taux, l’effet des anticorps sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l’efficacité est incertain.

Le zolbétuximab est utilisé uniquement en association à une chimiothérapie.

• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) : traitement de première ligne, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, des adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG HER2-négatif, localement avancé non résécable ou métastatique, dont les tumeurs sont CLDN18.2-positives.
• Exigence relative au biomarqueur : le statut CLDN18.2-positif signifie qu’au moins 75 % des cellules tumorales présentent un marquage membranaire de CLDN18 d’intensité modérée à forte en immunohistochimie, évalué à l’aide d’un test diagnostique in vitro portant le marquage CE pour cet usage ou, à défaut, d’un autre test validé.

• Hypersensibilité au zolbétuximab ou à l’un des excipients.

Les fréquences proviennent de deux études de phase 2 et de deux études de phase 3 portant sur 631 patients ayant reçu une dose de charge de 800 mg/m² suivie de 600 mg/m² toutes les 3 semaines avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (exposition médiane de 174 jours). Les réactions les plus fréquentes ont été les nausées (77,2 %), les vomissements (66,9 %), la diminution de l’appétit (42 %), la neutropénie (30,7 %), la diminution du nombre de neutrophiles (28,4 %), la perte de poids (21,9 %), la fièvre (17,4 %), l’hypoalbuminémie (17,1 %), les œdèmes périphériques (13,9 %), l’hypertension (9 %), la dyspepsie (7,8 %), les frissons (5,2 %), l’hypersécrétion salivaire (3,8 %), la réaction liée à la perfusion (3,2 %) et l’hypersensibilité médicamenteuse (1,6 %).

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, hypoalbuminémie, diminution de l’appétit, vomissements, nausées, fièvre, œdèmes périphériques, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypersensibilité médicamenteuse, hypertension, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, frissons, réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réaction anaphylactique.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 45 % des patients ; les plus fréquents ont été les vomissements (6,8 %), les nausées (4,9 %) et la diminution de l’appétit (1,9 %). Vingt pour cent des patients ont arrêté définitivement le zolbétuximab en raison d’effets indésirables, le plus souvent des vomissements (3,8 %) et des nausées (3,3 %). Les réactions ont entraîné une interruption de la dose chez 60,9 % des patients, principalement en raison de vomissements (26,6 %), de nausées (25,5 %), d’une neutropénie (9,8 %), d’une diminution du nombre de neutrophiles (5,9 %) et d’une hypertension (3,2 %).

• Aucune étude formelle : aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée avec le zolbétuximab. Comme il est éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue.
• Chimiothérapie associée : le zolbétuximab est administré avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, dont les propres RCP décrivent les interactions. Lorsque les deux sont administrés le même jour, le zolbétuximab est perfusé en premier.
• Prémédication antiémétique : une association d’antiémétiques (par exemple des antagonistes des récepteurs NK-1 et des antagonistes des récepteurs 5-HT3) est administrée avant chaque perfusion dans le cadre du protocole ; il s’agit d’une mesure planifiée de prévention des nausées et des vomissements, et non d’une interaction.

Le traitement doit être prescrit, instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, et les moyens de prise en charge des réactions d’hypersensibilité et anaphylactiques doivent être disponibles. Le zolbétuximab est administré en perfusion intraveineuse d’une durée minimale de 2 heures et ne doit jamais être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. La reconstitution et la dilution suivent la rubrique 6.6 du RCP ; après reconstitution, chaque ml contient 20 mg de zolbétuximab.

Sélection des patients

Seuls les patients dont les tumeurs sont CLDN18.2-positives (au moins 75 % des cellules tumorales avec un marquage membranaire de CLDN18 d’intensité modérée à forte) sont éligibles, ce statut étant évalué à l’aide d’un test diagnostique in vitro portant le marquage CE pour cet usage ou d’un autre test validé.

Avant chaque perfusion

• Si un patient présente des nausées et/ou des vomissements avant la première perfusion, les symptômes doivent avoir régressé jusqu’au grade 1 ou moins.
• Avant chaque perfusion, les patients reçoivent une association d’antiémétiques (par exemple des antagonistes des récepteurs NK-1 et des antagonistes des récepteurs 5-HT3, et d’autres médicaments selon les indications). Ceci est important pour éviter un arrêt précoce. Des corticoïdes systémiques selon les recommandations locales peuvent également être envisagés, en particulier avant la première perfusion.

Dose recommandée

La dose est calculée à partir de la surface corporelle et administrée avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (dosée selon son propre RCP). La durée du cycle suit celle du schéma de chimiothérapie de base.

• Dose de charge : 800 mg/m² par voie intraveineuse en une seule fois, au cycle 1, jour 1.
• Dose d’entretien : soit 600 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en commençant 3 semaines après la dose de charge, soit 400 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, en commençant 2 semaines après la dose de charge.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Vitesse de perfusion

Pour limiter les effets indésirables, chaque perfusion commence lentement pendant 30–60 minutes, puis la vitesse est augmentée selon la tolérance.

• Dose de charge de 800 mg/m² et 600 mg/m² toutes les 3 semaines : 75 mg/m² par heure pendant les 30–60 premières minutes, puis 150–300 mg/m² par heure pendant le reste de la perfusion.
• 400 mg/m² toutes les 2 semaines : 50 mg/m² par heure pendant les 30–60 premières minutes, puis 100–200 mg/m² par heure pendant le reste de la perfusion.
• Si la perfusion devait se prolonger au-delà de la durée de conservation autorisée à température ambiante de la poche préparée, la poche est jetée et une nouvelle poche est préparée pour poursuivre la perfusion.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Aucune réduction de dose n’est recommandée. Les réactions sont prises en charge en ralentissant, en interrompant ou en arrêtant la perfusion (gravité évaluée selon la version 4.03 des NCI-CTCAE).

• Réaction d’hypersensibilité : réaction anaphylactique, suspicion d’anaphylaxie ou grade 3 ou 4 : arrêter immédiatement la perfusion et arrêter définitivement le traitement. Grade 2 : interrompre jusqu’au grade 1 ou moins, puis reprendre à une vitesse réduite pour le reste de la perfusion ; lors de la perfusion suivante, administrer une prémédication par antihistaminique et respecter les vitesses de perfusion standard.
• Réaction liée à la perfusion : grade 3 ou 4 : arrêter immédiatement et arrêter définitivement le traitement. Grade 2 : prendre en charge comme une réaction d’hypersensibilité de grade 2.
• Nausées, grade 2 ou 3 : interrompre jusqu’au grade 1 ou moins, puis reprendre à une vitesse réduite ; respecter les vitesses de perfusion standard lors de la perfusion suivante.
• Vomissements : grade 4, arrêter définitivement ; grade 2 ou 3, prendre en charge comme pour les nausées.
• La vitesse réduite est fixée par le médecin selon la tolérance, la gravité de la réaction et la vitesse précédemment tolérée.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose à partir de 65 ans ; les données chez les patients de 75 ans ou plus sont limitées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 60 à moins de 90 ml/min) ou modérée (de 30 à moins de 60 ml/min) ; aucune recommandation ne peut être faite en cas d’insuffisance sévère (de 15 à moins de 30 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; aucune recommandation ne peut être faite en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et une hypersensibilité médicamenteuse, sont survenues dans les études cliniques. Les patients sont surveillés pendant la perfusion et ensuite pendant au moins 2 heures, ou plus longtemps si cela est cliniquement indiqué, afin de détecter des signes fortement évocateurs d’une anaphylaxie : urticaire, toux répétée, respiration sifflante, et sensation de gorge serrée ou changement de voix. Les réactions sont prises en charge par les modifications de dose décrites ci-dessus.

Réactions liées à la perfusion

Les patients sont surveillés pour détecter des signes et symptômes tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, hypersécrétion salivaire, fièvre, gêne thoracique, frissons, dorsalgie, toux et hypertension. Ceux-ci sont généralement réversibles lorsque la perfusion est interrompue.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements ont été les réactions gastro-intestinales les plus fréquentes. Avant le traitement, les prescripteurs doivent évaluer le risque individuel de toxicité gastro-intestinale du patient et prendre en charge les nausées et les vomissements de manière proactive, afin d’éviter une réduction de l’exposition au zolbétuximab et/ou à la chimiothérapie. Un prétraitement par une association d’antiémétiques est recommandé avant chaque perfusion. Pendant la perfusion, les patients sont étroitement surveillés et la toxicité gastro-intestinale est prise en charge en interrompant la perfusion et/ou en réduisant la vitesse. Pendant et après la perfusion, la prise en charge standard s’applique, y compris les antiémétiques ou la réhydratation selon les indications cliniques.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : par précaution, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Une étude de la reproduction et du développement chez la souris gravide n’a montré aucun effet indésirable. Le zolbétuximab ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice l’emporte sur le risque potentiel.
• Allaitement : il n’existe pas de données sur sa présence dans le lait maternel ni sur ses effets sur l’enfant allaité. Comme les anticorps peuvent passer dans le lait et que des réactions graves chez le nourrisson ne peuvent être exclues, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement.
• Fertilité : aucune étude n’a été réalisée ; l’effet sur la fertilité masculine et féminine est donc inconnu.

Excipient à effet notoire

Chaque ml de concentré contient 0,21 mg de polysorbate 80.

Effet sur la conduite

Le zolbétuximab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans leur carton d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Il s’agit d’un produit de la chaîne du froid, transporté et conservé à 2–8 °C jusqu’à sa reconstitution.

• Flacon reconstitué : peut être conservé à température ambiante (25 °C ou moins) jusqu’à 6 heures. Ne pas le congeler ni l’exposer à la lumière directe du soleil ; jeter les flacons reconstitués non utilisés au-delà de ce délai.
• Solution diluée dans la poche de perfusion : d’un point de vue microbiologique, elle doit être administrée immédiatement. Dans le cas contraire, conserver la poche préparée soit au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum, temps de perfusion compris, à compter de la fin de la préparation (ne pas congeler), soit à température ambiante (25 °C ou moins) pendant 8 heures au maximum, temps de perfusion compris, à compter du moment où la poche est sortie du réfrigérateur. Protéger de la lumière directe du soleil et jeter toute poche non utilisée au-delà de la durée de conservation.

La poudre de 100 mg est présentée dans un flacon en verre de type I de 20 ml (capsule verte) en boîtes de 1 ou 3 flacons, et la poudre de 300 mg dans un flacon en verre de type I de 50 ml (capsule violette) en boîtes de 1 flacon ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Flacon reconstitué : jusqu’à 6 heures à température ambiante (25 °C ou moins).
• Solution diluée dans la poche de perfusion : administrer immédiatement si possible ; sinon, jusqu’à 24 heures à 2–8 °C, temps de perfusion compris, et jusqu’à 8 heures à température ambiante, temps de perfusion compris, à compter de la sortie du réfrigérateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux, après qu’il a été démontré que la tumeur est CLDN18.2-positive. Le zolbétuximab est perfusé à l’hôpital, où les moyens de prise en charge des réactions d’hypersensibilité doivent être disponibles ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en tant que produit réfrigéré de la chaîne du froid à 2–8 °C.