Zanubrutinib

O zanubrutinib é um inibidor oral e covalente da tirosina cinase de Bruton (BTK), uma enzima de sinalização das vias do recetor do antigénio das células B e dos recetores de citocinas. As células B malignas de muitos linfomas e da leucemia linfocítica crónica dependem desta sinalização, pelo que o bloqueio da BTK reduz a sua proliferação e sobrevivência e diminui o tumor.

Mecanismo de ação

• Sinalização da BTK: nas células B, a BTK ativa as vias necessárias para a proliferação, o tráfego, a quimiotaxia e a adesão. Uma vez ativada pelas cinases da família Src, a BTK fosforila a fosfolipase C gama, o que leva à mobilização de cálcio e à ativação das vias do NF-κB e das cinases MAP, que impulsionam os genes de crescimento e sobrevivência das células B.
• Inibição covalente: o zanubrutinib forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (cisteína 481) na cavidade de ligação do ATP, o local ativo da BTK, e assim desliga a enzima. Outras cinases que tenham uma cisteína na mesma posição também podem ser ligadas, com afinidade variável.
• Efeito celular: o bloqueio da sinalização do recetor das células B reduz a proliferação, o tráfego, a quimiotaxia e a adesão das células B malignas.
• Ocupação do alvo: com a dose diária total recomendada de 320 mg, a ocupação mediana da BTK no estado estacionário nas células sanguíneas manteve-se em 100% durante 24 horas e nos gânglios linfáticos foi de 94–100%.
• Anticorpos anti-CD20: em estudos laboratoriais, o potencial de interação farmacodinâmica com o rituximab foi baixo, e era improvável que o zanubrutinib interferisse com a citotoxicidade celular dependente de anticorpos dos anticorpos anti-CD20.
• Plaquetas: estudos in vitro, ex vivo e em animais não mostraram efeito, ou mostraram efeito mínimo, na ativação plaquetária, na expressão de glicoproteínas e na formação de trombos.
• Eletrofisiologia cardíaca: nenhum efeito clinicamente relevante no intervalo QTc nas doses recomendadas, nem com uma dose única de 1,5 vezes a dose máxima recomendada (480 mg).

Farmacocinética

• Absorção: tempo mediano até à concentração máxima de cerca de 2 horas. A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente à dose de 40 a 320 mg, e a acumulação após administração repetida é limitada. Uma refeição rica em gordura não tem efeito clinicamente significativo, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 94% ligado às proteínas plasmáticas; razão sangue-plasma de 0,7–0,8; volume de distribuição aparente na fase terminal de cerca de 522 l.
• Metabolismo: principalmente pelo citocromo P450 3A (CYP3A).
• Eliminação: semivida média de cerca de 2 a 4 horas após uma dose única de 160 ou 320 mg; depuração oral aparente de cerca de 128 l/h. Após uma dose de 320 mg radiomarcada, cerca de 87% foi recuperado nas fezes (38% inalterado) e cerca de 8% na urina (menos de 1% inalterado).
• Populações especiais: a idade (19–90 anos), o sexo, a raça e o peso corporal (36–149 kg) não tiveram efeito clinicamente significativo. A eliminação renal é mínima, e o compromisso renal ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 ml/min ou superior) não alterou a exposição; o efeito do compromisso grave e da diálise é desconhecido. A AUC total foi 11% superior no compromisso hepático ligeiro, 21% superior no moderado e 60% superior no grave (Child-Pugh A, B e C); a AUC não ligada foi 23%, 43% e 194% superior.

O zanubrutinib está indicado em adultos:

• Macroglobulinemia de Waldenström (MW): em monoterapia em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior, ou como tratamento de primeira linha em doentes não adequados para quimioimunoterapia.
• Linfoma da zona marginal (LZM): em monoterapia em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior baseada em anti-CD20.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): em monoterapia.
• Linfoma folicular (LF): em associação com obinutuzumab em doentes com doença refratária ou recidivante que receberam pelo menos duas terapêuticas sistémicas anteriores.

• Hipersensibilidade ao zanubrutinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes (20% ou mais) com a monoterapia, em 1550 doentes com neoplasias malignas de células B, foram infeção das vias respiratórias superiores (36%), nódoas negras (32%), hemorragia ou hematoma (30%), neutropenia (30%), dor musculosquelética (27%), erupção cutânea (25%), pneumonia (24%), diarreia (21%) e tosse (21%). As reações mais frequentes de grau 3 ou superior (mais de 3%) foram neutropenia (21%), pneumonia (14%), hipertensão (8%), trombocitopenia (6%), anemia (6%) e hemorragia ou hematoma (4%). O tratamento foi interrompido devido a reações adversas em 4,8% dos doentes (mais frequentemente pneumonia, 2,6%) e a dose foi reduzida em 5,0%. Com obinutuzumab, as reações mais frequentes foram trombocitopenia (37%), neutropenia (31%) e fadiga (27%).

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia, infeção das vias urinárias, neutropenia, trombocitopenia, anemia, tonturas, nódoas negras (incluindo contusão), hemorragia ou hematoma (incluindo hematúria), hipertensão, tosse, diarreia, obstipação, náuseas, erupção cutânea, dor musculosquelética (incluindo dor articular e dor nas costas), fadiga, diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da hemoglobina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção das vias respiratórias inferiores, bronquite, neutropenia febril, fibrilhação e flutter auriculares, petéquias, púrpura, equimose, epistaxe, prurido, astenia, edema periférico.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reativação da hepatite B, síndrome de lise tumoral, hemorragia gastrointestinal.

Desconhecido: dermatite esfoliativa generalizada.

As reações graves a vigiar são hemorragia (incluindo hemorragia intracraniana e gastrointestinal), infeções graves e oportunistas incluindo reativação da hepatite B, citopenias de grau 3 ou 4, fibrilhação ou flutter auricular, segundas neoplasias malignas primárias (principalmente cancro da pele) e, pouco frequentemente, síndrome de lise tumoral. A linfocitose assintomática não é considerada uma reação adversa.

O zanubrutinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A, pelo que os inibidores e indutores desta enzima alteram a sua exposição.

• Inibidores fortes do CYP3A (posaconazol, voriconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir): o itraconazol aumentou a Cmax 2,6 vezes e a AUC 3,8 vezes em voluntários saudáveis; em doentes, o voriconazol e a claritromicina aumentaram a AUC normalizada pela dose 3,30 vezes e 1,92 vezes, respetivamente. Se for necessário utilizar um, reduzir a dose de zanubrutinib para 80 mg uma vez por dia durante o tempo em que o inibidor for tomado.
• Inibidores moderados do CYP3A (eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarona, fluconazol, verapamilo, aprepitant, imatinib, sumo de toranja, laranjas de Sevilha): o fluconazol e o diltiazem aumentaram a AUC normalizada pela dose 1,88 vezes e 1,62 vezes, respetivamente. Reduzir a dose para 160 mg uma vez por dia ou 80 mg duas vezes por dia enquanto o inibidor for tomado.
• Inibidores fracos do CYP3A (ciclosporina, fluvoxamina): as simulações sugerem um aumento da AUC de menos de 1,5 vezes; sem ajuste da dose, mas vigiar a toxicidade.
• Indutores do CYP3A: a rifampicina (forte) reduziu a Cmax em 92% e a AUC em 93%; a rifabutina (moderado) reduziu a Cmax em 48% e a AUC em 44%. Evitar os indutores fortes (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão) e os indutores moderados (bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina); considerar alternativas com menor indução do CYP3A. Os indutores fracos podem ser utilizados com precaução.
• Agentes redutores da acidez: os inibidores da bomba de protões e os antagonistas dos recetores H2 não alteraram a exposição ao zanubrutinib de forma clinicamente significativa.
• Substratos do CYP3A e do CYP2C19: o zanubrutinib é um indutor fraco de ambos. Reduziu a exposição ao midazolam (CYP3A) em 47% (AUC) e a exposição ao omeprazol (CYP2C19) em 36%. Utilizar com precaução com substratos do CYP3A de índice terapêutico estreito (alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) e com substratos do CYP2C19 (como a S-mefenitoína).
• Substratos da glicoproteína P: a Cmax da digoxina aumentou 34% e a AUC 11%. Utilizar com precaução os substratos orais da gp-P de índice terapêutico estreito, como a digoxina. A rosuvastatina (substrato da BCRP) não foi afetada.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: podem acrescer ao risco de hemorragia. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados em conjunto com o zanubrutinib.
• Alimentos: evitar toranja e sumo de toranja (aumentam a exposição) e hipericão (diminui a exposição). Os alimentos não afetam significativamente a absorção.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. As cápsulas destinam-se a uso oral, tomadas com ou sem alimentos. Os doentes engolem-nas inteiras com água e não devem abri-las, parti-las nem mastigá-las. Os comprimidos revestidos por película de 160 mg também são tomados com ou sem alimentos e engolidos com água, sem mastigar nem esmagar; o comprimido com ranhura pode ser dividido em duas metades iguais quando é necessário um ajuste da dose.

Dose recomendada

• Dose diária total de 320 mg: quer 320 mg uma vez por dia (quatro cápsulas de 80 mg ou dois comprimidos de 160 mg), quer 160 mg duas vezes por dia (duas cápsulas de 80 mg ou um comprimido de 160 mg, de cada vez).
• Duração: continuar até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Linfoma folicular com obinutuzumab: o zanubrutinib é administrado antes da perfusão de obinutuzumab. A dose de obinutuzumab é de 1000 mg por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo 1 e no dia 1 de cada ciclo de 28 dias dos ciclos 2 a 6; a critério do médico, o ciclo 1 pode começar com 100 mg no dia 1 e 900 mg no dia 2 em vez de 1000 mg no dia 1. Pode ser prescrita manutenção com obinutuzumab (uma perfusão a cada dois meses durante um máximo de dois anos). Consultar o RCM de obinutuzumab para mais informações sobre a posologia e a pré-medicação.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Desencadeantes (grau 3 ou superior): toxicidade não hematológica, neutropenia febril, trombocitopenia de grau 3 com hemorragia significativa, neutropenia de grau 4 com duração superior a 10 dias consecutivos e trombocitopenia de grau 4 com duração superior a 10 dias consecutivos.
• Primeira ocorrência: interromper o tratamento; quando a toxicidade for de grau 1 ou inferior (ou voltar ao valor inicial), retomar com 320 mg uma vez por dia ou 160 mg duas vezes por dia.
• Segunda ocorrência: interromper e depois retomar com 160 mg uma vez por dia ou 80 mg duas vezes por dia.
• Terceira ocorrência: interromper e depois retomar com 80 mg uma vez por dia.
• Quarta ocorrência: descontinuar.
• Para alterações da dose de obinutuzumab, consultar o respetivo RCM.

Com inibidores ou indutores do CYP3A

• Inibidor forte do CYP3A: 80 mg uma vez por dia.
• Inibidor moderado do CYP3A: 160 mg uma vez por dia ou 80 mg duas vezes por dia.
• Indutor forte ou moderado do CYP3A: evitar a associação.
• Vigiar de perto a toxicidade e seguir, se necessário, as orientações de modificação da dose acima.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste específico da dose.
• Compromisso renal: sem alteração no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 ml/min ou superior). Os dados no compromisso grave (abaixo de 30 ml/min) ou em diálise são limitados (12 doentes); vigiar as reações adversas.
• Compromisso hepático: sem alteração no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). No compromisso grave (Child-Pugh C), a dose recomendada é de 80 mg duas vezes por dia; a segurança não foi avaliada neste grupo, pelo que se deve vigiar de perto.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida. Tome a dose seguinte à hora habitual.

Hemorragia

Ocorreram hemorragias graves e fatais, incluindo hemorragia intracraniana e gastrointestinal, hematúria e hemotórax (grau 3 ou superior), e hemorragias de qualquer grau, como púrpura e petéquias. O mecanismo não é bem compreendido. O zanubrutinib pode acrescer ao risco de hemorragia da terapêutica antiagregante plaquetária ou anticoagulante, pelo que os doentes devem ser vigiados quanto a sinais de hemorragia e realizar hemogramas regulares; devem ser ponderados o benefício e o risco dessa terapêutica. A varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados em simultâneo. Pode ser considerada a suspensão do zanubrutinib durante 3 a 7 dias antes e depois de uma cirurgia, consoante o tipo de cirurgia e o risco de hemorragia.

Infeções

Ocorreram infeções fatais e não fatais (bacterianas, virais, fúngicas, sépsis) e infeções oportunistas (por exemplo, vírus do herpes, criptococos, aspergilos e Pneumocystis jirovecii); a pneumonia é a infeção de grau 3 ou superior mais frequente. Ocorreu reativação da hepatite B. O estado em relação à hepatite B deve ser determinado antes do início do tratamento e, se a serologia for positiva, deve ser consultado um especialista do fígado. Vigiar a reativação de acordo com as normas médicas, considerar profilaxia em doentes com risco aumentado de infeção e tratar prontamente as infeções.

Citopenias

Foram notificadas neutropenia, trombocitopenia e anemia de grau 3 ou 4 (por medição laboratorial). O hemograma completo deve ser verificado mensalmente durante o tratamento.

Segundas neoplasias malignas primárias

Ocorreram segundas neoplasias malignas primárias, incluindo carcinomas não cutâneos; o cancro da pele (carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular) é o mais frequente. Os doentes devem ser aconselhados a utilizar proteção solar.

Fibrilhação e flutter auriculares

Estes ocorreram, em particular em doentes com fatores de risco cardíacos, hipertensão, infeções agudas e naqueles com 65 anos ou mais. Os sinais e sintomas devem ser vigiados e tratados conforme apropriado.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral foi notificada pouco frequentemente com a monoterapia, em particular na leucemia linfocítica crónica. Devem ser avaliados fatores de risco, como uma elevada carga tumoral ou um ácido úrico elevado, tomadas precauções e os doentes vigiados de perto.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e até 1 mês após a última dose. Não se sabe se o zanubrutinib reduz o efeito dos contracetivos hormonais, pelo que as utilizadoras destes devem acrescentar um método de barreira. Recomenda-se um teste de gravidez antes de começar.
• Gravidez: o zanubrutinib não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados em humanos, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva e possíveis danos fetais.
• Amamentação: não se sabe se passa para o leite humano; não é possível excluir um risco para a criança amamentada, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: sem efeito na fertilidade masculina ou feminina em ratos, mas ocorreram anomalias dos espermatozoides e aumento da perda pós-implantação com 300 mg/kg/dia.

Sódio

Cada dose das cápsulas contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Lactose nos comprimidos

Cada comprimido revestido por película de 160 mg contém 312,2 mg de lactose mono-hidratada, um excipiente com efeito conhecido; o RCM indica as precauções correspondentes.

Efeito sobre a condução

O zanubrutinib tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas foram notificadas fadiga, tonturas e astenia, que devem ser tidas em consideração.

As cápsulas de Brukinsa não necessitam de condições especiais de conservação. As cápsulas são fornecidas em frascos com fecho de segurança para crianças, 120 cápsulas por frasco. Os comprimidos revestidos por película de 160 mg também não necessitam de condições especiais de conservação e são fornecidos em frascos com fecho de segurança para crianças, 60 comprimidos por frasco. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Cápsulas: 3 anos. Comprimidos revestidos por película: 2 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O zanubrutinib é tomado em casa sob a forma de cápsulas ou comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.