Zanubrutinib

Zanubrutinib es un inhibidor oral y covalente de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), una enzima de señalización de las vías del receptor del antígeno de los linfocitos B y de los receptores de citocinas. Los linfocitos B malignos de muchos linfomas y de la leucemia linfocítica crónica dependen de esta señalización, por lo que el bloqueo de la BTK reduce su proliferación y su supervivencia y disminuye el tamaño del tumor.

Mecanismo de acción

• Señalización de la BTK: en los linfocitos B, la BTK activa las vías necesarias para la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión. Una vez activada por cinasas de la familia Src, la BTK fosforila la fosfolipasa C gamma, lo que conduce a la movilización de calcio y a la activación de las vías de NF-κB y de las cinasas MAP que impulsan los genes del crecimiento y la supervivencia de los linfocitos B.
• Inhibición covalente: zanubrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína (cisteína 481) del bolsillo de unión al ATP, el sitio activo de la BTK, y así inactiva la enzima. Otras cinasas que tienen una cisteína en la misma posición también pueden resultar unidas, con distinta afinidad.
• Efecto celular: el bloqueo de la señalización del receptor de los linfocitos B reduce la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B malignos.
• Ocupación de la diana: con la dosis diaria total recomendada de 320 mg, la ocupación mediana de la BTK en el estado estacionario se mantuvo en el 100 % en las células sanguíneas durante 24 horas, y en los ganglios linfáticos fue del 94–100 %.
• Anticuerpos anti-CD20: en estudios de laboratorio, el potencial de interacción farmacodinámica con rituximab fue bajo, y era improbable que zanubrutinib interfiriera en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de los anticuerpos anti-CD20.
• Plaquetas: los estudios in vitro, ex vivo y en animales no mostraron efecto, o fue mínimo, sobre la activación plaquetaria, la expresión de glucoproteínas y la formación de trombos.
• Electrofisiología cardíaca: ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc con las dosis recomendadas, ni con una dosis única 1,5 veces superior a la dosis máxima recomendada (480 mg).

Farmacocinética

• Absorción: tiempo mediano hasta la concentración máxima de unas 2 horas. La Cmax y el AUC aumentan en proporción a la dosis de 40 a 320 mg, y la acumulación tras dosis repetidas es limitada. Una comida rica en grasas no tiene un efecto clínicamente significativo, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: unido a proteínas plasmáticas en torno al 94 %; cociente sangre/plasma de 0,7–0,8; volumen de distribución aparente en la fase terminal de unos 522 l.
• Metabolismo: principalmente por el citocromo P450 3A (CYP3A).
• Eliminación: semivida media de unas 2 a 4 horas tras una dosis única de 160 o 320 mg; aclaramiento oral aparente de unos 128 l/h. Tras una dosis de 320 mg marcada radiactivamente, se recuperó alrededor del 87 % en las heces (38 % sin modificar) y alrededor del 8 % en la orina (menos del 1 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: la edad (19–90 años), el sexo, la raza y el peso corporal (36–149 kg) no tuvieron un efecto clínicamente significativo. La eliminación renal es mínima, y la insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más) no modificó la exposición; se desconoce el efecto de la insuficiencia grave y de la diálisis. El AUC total fue un 11 % mayor en la insuficiencia hepática leve, un 21 % mayor en la moderada y un 60 % mayor en la grave (Child-Pugh A, B y C); el AUC no unido fue un 23 %, un 43 % y un 194 % mayor.

Zanubrutinib está indicado en adultos:

• Macroglobulinemia de Waldenström (MW): en monoterapia en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, o como tratamiento de primera línea en pacientes no aptos para quimioinmunoterapia.
• Linfoma de la zona marginal (LZM): en monoterapia en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo basado en anti-CD20.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): en monoterapia.
• Linfoma folicular (LF): en combinación con obinutuzumab en pacientes con enfermedad refractaria o en recaída que han recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos.

• Hipersensibilidad a zanubrutinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes (20 % o más) con la monoterapia, en 1.550 pacientes con neoplasias malignas de linfocitos B, fueron infección de las vías respiratorias altas (36 %), moratones (32 %), hemorragia o hematoma (30 %), neutropenia (30 %), dolor musculoesquelético (27 %), erupción cutánea (25 %), neumonía (24 %), diarrea (21 %) y tos (21 %). Las reacciones más frecuentes de grado 3 o superior (más del 3 %) fueron neutropenia (21 %), neumonía (14 %), hipertensión (8 %), trombocitopenia (6 %), anemia (6 %) y hemorragia o hematoma (4 %). El tratamiento se suspendió por reacciones adversas en el 4,8 % de los pacientes (con mayor frecuencia por neumonía, 2,6 %) y la dosis se redujo en el 5,0 %. Con obinutuzumab, las reacciones más frecuentes fueron trombocitopenia (37 %), neutropenia (31 %) y fatiga (27 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, neumonía, infección de las vías urinarias, neutropenia, trombocitopenia, anemia, mareo, moratones (incluida la contusión), hemorragia o hematoma (incluida la hematuria), hipertensión, tos, diarrea, estreñimiento, náuseas, erupción cutánea, dolor musculoesquelético (incluidos el dolor articular y el dolor de espalda), fatiga, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas, disminución de la hemoglobina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección de las vías respiratorias bajas, bronquitis, neutropenia febril, fibrilación y aleteo auriculares, petequias, púrpura, equimosis, epistaxis, prurito, astenia, edema periférico.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reactivación de la hepatitis B, síndrome de lisis tumoral, hemorragia gastrointestinal.

Frecuencia no conocida: dermatitis exfoliativa generalizada.

Las reacciones graves a vigilar son hemorragia (incluidas la hemorragia intracraneal y la gastrointestinal), infecciones graves y oportunistas, incluida la reactivación de la hepatitis B, citopenias de grado 3 o 4, fibrilación o aleteo auricular, segundas neoplasias malignas primarias (principalmente cáncer de piel) y, de forma poco frecuente, síndrome de lisis tumoral. La linfocitosis asintomática no se considera una reacción adversa.

Zanubrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A, por lo que los inhibidores y los inductores de esta enzima modifican su exposición.

• Inhibidores potentes del CYP3A (posaconazol, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir): itraconazol aumentó la Cmax 2,6 veces y el AUC 3,8 veces en voluntarios sanos; en pacientes, voriconazol y claritromicina aumentaron el AUC normalizado por la dosis 3,30 y 1,92 veces, respectivamente. Si hay que utilizar uno, se debe reducir la dosis de zanubrutinib a 80 mg una vez al día mientras se tome el inhibidor.
• Inhibidores moderados del CYP3A (eritromicina, ciprofloxacino, diltiazem, dronedarona, fluconazol, verapamilo, aprepitant, imatinib, zumo de pomelo, naranjas de Sevilla): fluconazol y diltiazem aumentaron el AUC normalizado por la dosis 1,88 y 1,62 veces, respectivamente. Se debe reducir la dosis a 160 mg una vez al día o 80 mg dos veces al día mientras se tome el inhibidor.
• Inhibidores débiles del CYP3A (ciclosporina, fluvoxamina): las simulaciones indican un aumento del AUC de menos de 1,5 veces; sin ajuste de dosis, pero se debe vigilar la toxicidad.
• Inductores del CYP3A: rifampicina (potente) redujo la Cmax un 92 % y el AUC un 93 %; rifabutina (moderado) redujo la Cmax un 48 % y el AUC un 44 %. Se deben evitar los inductores potentes (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) y los inductores moderados (bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina); se deben considerar alternativas con menor inducción del CYP3A. Los inductores débiles pueden utilizarse con precaución.
• Fármacos reductores de la acidez: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 no modificaron la exposición a zanubrutinib de forma clínicamente significativa.
• Sustratos del CYP3A y del CYP2C19: zanubrutinib es un inductor débil de ambos. Redujo la exposición a midazolam (CYP3A) un 47 % (AUC) y la exposición a omeprazol (CYP2C19) un 36 %. Se debe utilizar con precaución con sustratos del CYP3A de margen terapéutico estrecho (alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) y sustratos del CYP2C19 (como la S-mefenitoína).
• Sustratos de la glucoproteína P: la Cmax de digoxina aumentó un 34 % y el AUC un 11 %. Se deben utilizar con precaución los sustratos orales de la gp-P de margen terapéutico estrecho, como la digoxina. La rosuvastatina (sustrato de la BCRP) no se vio afectada.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: pueden aumentar el riesgo de hemorragia. No se debe administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K junto con zanubrutinib.
• Alimentos: se debe evitar el pomelo y el zumo de pomelo (aumentan la exposición) y la hierba de San Juan (reduce la exposición). Los alimentos no afectan de forma significativa a la absorción.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Las cápsulas son para uso oral, con o sin alimentos. Los pacientes las tragan enteras con agua y no deben abrirlas, romperlas ni masticarlas. Los comprimidos recubiertos con película de 160 mg también se toman con o sin alimentos y se tragan con agua, sin masticar ni triturar; el comprimido ranurado puede dividirse en dos mitades iguales cuando se necesite un ajuste de dosis.

Dosis recomendada

• Dosis diaria total de 320 mg: bien 320 mg una vez al día (cuatro cápsulas de 80 mg o dos comprimidos de 160 mg), bien 160 mg dos veces al día (dos cápsulas de 80 mg o un comprimido de 160 mg cada vez).
• Duración: continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Linfoma folicular con obinutuzumab: zanubrutinib se administra antes de la perfusión de obinutuzumab. La dosis de obinutuzumab es de 1.000 mg por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo 1 y el día 1 de cada ciclo de 28 días del ciclo 2 al 6; a criterio del médico, el ciclo 1 puede comenzar con 100 mg el día 1 y 900 mg el día 2 en lugar de 1.000 mg el día 1. Puede prescribirse un mantenimiento con obinutuzumab (una perfusión cada dos meses durante un máximo de dos años). Para más información sobre la posología y la premedicación, consulte la ficha técnica de obinutuzumab.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Desencadenantes (grado 3 o superior): toxicidad no hematológica, neutropenia febril, trombocitopenia de grado 3 con hemorragia significativa, neutropenia de grado 4 que dure más de 10 días consecutivos y trombocitopenia de grado 4 que dure más de 10 días consecutivos.
• Primera aparición: interrumpir el tratamiento; cuando la toxicidad sea de grado 1 o inferior (o haya vuelto al valor basal), reanudarlo con 320 mg una vez al día o 160 mg dos veces al día.
• Segunda aparición: interrumpir y reanudar con 160 mg una vez al día o 80 mg dos veces al día.
• Tercera aparición: interrumpir y reanudar con 80 mg una vez al día.
• Cuarta aparición: suspender.
• Para los cambios de dosis de obinutuzumab, consulte su ficha técnica.

Con inhibidores o inductores del CYP3A

• Inhibidor potente del CYP3A: 80 mg una vez al día.
• Inhibidor moderado del CYP3A: 160 mg una vez al día o 80 mg dos veces al día.
• Inductor potente o moderado del CYP3A: evitar la combinación.
• Vigilar estrechamente la toxicidad y seguir, según sea necesario, las indicaciones de modificación de la dosis anteriores.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste específico de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin cambios en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más). Los datos en la insuficiencia grave (por debajo de 30 ml/min) o en diálisis son limitados (12 pacientes); vigilar las reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: sin cambios en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). En la insuficiencia grave (Child-Pugh C), la dosis recomendada es de 80 mg dos veces al día; no se ha evaluado la seguridad en este grupo, por lo que se debe vigilar estrechamente.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada

No tome una dosis doble para compensar la olvidada. Tome la siguiente dosis a la hora habitual.

Hemorragia

Se han producido hemorragias graves y mortales, incluidas hemorragia intracraneal y gastrointestinal, hematuria y hemotórax (grado 3 o superior), y hemorragias de cualquier grado como púrpura y petequias. El mecanismo no se conoce bien. Zanubrutinib puede aumentar el riesgo de hemorragia del tratamiento antiagregante plaquetario o anticoagulante, por lo que se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de hemorragia y realizarles hemogramas periódicos; deben sopesarse el beneficio y el riesgo de dicho tratamiento. No se debe administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K conjuntamente. Se puede considerar suspender zanubrutinib entre 3 y 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, según el tipo de intervención y el riesgo de hemorragia.

Infecciones

Se han producido infecciones mortales y no mortales (bacterianas, víricas, fúngicas, sepsis) e infecciones oportunistas (por ejemplo, por virus del herpes, Cryptococcus, Aspergillus y Pneumocystis jirovecii); la neumonía es la infección de grado 3 o superior más frecuente. Se ha producido reactivación de la hepatitis B. Antes de iniciar el tratamiento se debe determinar el estado respecto a la hepatitis B y consultar a un especialista en hígado si la serología es positiva. Se debe vigilar la reactivación según las normas médicas, considerar la profilaxis en pacientes con mayor riesgo de infección y tratar las infecciones sin demora.

Citopenias

Se han notificado neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 (según la medición analítica). Se debe controlar el hemograma completo cada mes durante el tratamiento.

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han producido segundas neoplasias malignas primarias, incluidos carcinomas no cutáneos; el cáncer de piel (carcinoma basocelular y espinocelular) es el más frecuente. Se debe aconsejar a los pacientes que utilicen protección solar.

Fibrilación y aleteo auriculares

Se han producido, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y en los de 65 años o más. Se deben vigilar los signos y síntomas y tratarlos según proceda.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral de forma poco frecuente con la monoterapia, en particular en la leucemia linfocítica crónica. Se deben evaluar factores de riesgo como una carga tumoral elevada o un ácido úrico alto, tomar precauciones y vigilar estrechamente a los pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y hasta 1 mes después de la última dosis. Se desconoce si zanubrutinib reduce el efecto de los anticonceptivos hormonales, por lo que quienes los utilicen deben añadir un método de barrera. Se recomienda una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Embarazo: zanubrutinib no debe utilizarse durante el embarazo. No hay datos en humanos, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y posible daño fetal.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna; no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: sin efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina en ratas, pero con 300 mg/kg/día se observaron anomalías de los espermatozoides y un aumento de las pérdidas posteriores a la implantación.

Sodio

Cada dosis de las cápsulas contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio.

Lactosa en los comprimidos

Cada comprimido recubierto con película de 160 mg contiene 312,2 mg de lactosa monohidrato, un excipiente de efecto conocido; la ficha técnica indica las precauciones correspondientes.

Efecto sobre la conducción

Zanubrutinib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero se han notificado fatiga, mareo y astenia, que deben tenerse en cuenta.

Las cápsulas de Brukinsa no requieren condiciones especiales de conservación. Las cápsulas se suministran en frascos con cierre a prueba de niños, 120 cápsulas por frasco. Los comprimidos recubiertos con película de 160 mg tampoco requieren condiciones especiales de conservación y se suministran en frascos con cierre a prueba de niños, 60 comprimidos por frasco. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Cápsulas: 3 años. Comprimidos recubiertos con película: 2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico especialista con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Zanubrutinib se toma en casa en forma de cápsulas o comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.