Zanubrutinib

Le zanubrutinib est un inhibiteur oral et covalent de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une enzyme de signalisation des voies du récepteur de l’antigène des cellules B et des récepteurs de cytokines. Les cellules B malignes de nombreux lymphomes et de la leucémie lymphoïde chronique dépendent de cette signalisation ; le blocage de la BTK réduit donc leur prolifération et leur survie et diminue la taille de la tumeur.

Mécanisme d’action

• Signalisation de la BTK : dans les cellules B, la BTK active les voies nécessaires à la prolifération, au trafic, à la chimiotaxie et à l’adhésion. Une fois activée par les kinases de la famille Src, la BTK phosphoryle la phospholipase C gamma, ce qui entraîne une mobilisation du calcium et l’activation des voies NF-κB et des MAP kinases, qui commandent les gènes de croissance et de survie des cellules B.
• Inhibition covalente : le zanubrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (cystéine 481) de la poche de liaison à l’ATP, le site actif de la BTK, et inactive ainsi l’enzyme. D’autres kinases portant une cystéine à la même position peuvent également être liées, avec une affinité variable.
• Effet cellulaire : le blocage de la signalisation du récepteur des cellules B réduit la prolifération, le trafic, la chimiotaxie et l’adhésion des cellules B malignes.
• Occupation de la cible : à la dose quotidienne totale recommandée de 320 mg, l’occupation médiane de la BTK à l’état d’équilibre est restée à 100 % dans les cellules sanguines pendant 24 heures, et de 94–100 % dans les ganglions lymphatiques.
• Anticorps anti-CD20 : dans les études de laboratoire, le potentiel d’interaction pharmacodynamique avec le rituximab était faible, et il était peu probable que le zanubrutinib interfère avec la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps des anticorps anti-CD20.
• Plaquettes : les études in vitro, ex vivo et chez l’animal n’ont montré aucun effet ou un effet minime sur l’activation plaquettaire, l’expression des glycoprotéines et la formation de thrombus.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun effet cliniquement pertinent sur l’intervalle QTc aux doses recommandées, ni à une dose unique de 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg).

Pharmacocinétique

• Absorption : temps médian jusqu’à la concentration maximale d’environ 2 heures. La Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose de 40 à 320 mg, et l’accumulation après administration répétée est limitée. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet cliniquement significatif ; les gélules peuvent donc être prises pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : environ 94 % lié aux protéines plasmatiques ; rapport sang/plasma de 0,7–0,8 ; volume de distribution apparent en phase terminale d’environ 522 l.
• Métabolisme : principalement par le cytochrome P450 3A (CYP3A).
• Élimination : demi-vie moyenne d’environ 2 à 4 heures après une dose unique de 160 ou 320 mg ; clairance orale apparente d’environ 128 l/h. Après une dose de 320 mg radiomarquée, environ 87 % ont été retrouvés dans les fèces (38 % sous forme inchangée) et environ 8 % dans l’urine (moins de 1 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : l’âge (19–90 ans), le sexe, l’origine ethnique et le poids corporel (36–149 kg) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif. L’élimination rénale est minime, et une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus) n’a pas modifié l’exposition ; l’effet d’une insuffisance sévère et de la dialyse est inconnu. L’ASC totale était supérieure de 11 % en cas d’insuffisance hépatique légère, de 21 % en cas d’insuffisance modérée et de 60 % en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh A, B et C) ; l’ASC non liée était supérieure de 23 %, 43 % et 194 %.

Le zanubrutinib est indiqué chez l’adulte :

• Macroglobulinémie de Waldenström (MW) : en monothérapie chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en traitement de première ligne chez les patients non éligibles à une chimio-immunothérapie.
• Lymphome de la zone marginale (LZM) : en monothérapie chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d’anti-CD20.
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en monothérapie.
• Lymphome folliculaire (LF) : en association avec l’obinutuzumab chez les patients atteints d’une maladie réfractaire ou en rechute ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

• Hypersensibilité au zanubrutinib ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) en monothérapie, chez 1 550 patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B, ont été l’infection des voies respiratoires supérieures (36 %), les bleus (32 %), l’hémorragie ou l’hématome (30 %), la neutropénie (30 %), les douleurs musculo-squelettiques (27 %), l’éruption cutanée (25 %), la pneumonie (24 %), la diarrhée (21 %) et la toux (21 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (plus de 3 %) ont été la neutropénie (21 %), la pneumonie (14 %), l’hypertension (8 %), la thrombopénie (6 %), l’anémie (6 %) et l’hémorragie ou l’hématome (4 %). Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 4,8 % des patients (le plus souvent une pneumonie, 2,6 %) et la dose a été réduite chez 5,0 %. Avec l’obinutuzumab, les réactions les plus fréquentes ont été la thrombopénie (37 %), la neutropénie (31 %) et la fatigue (27 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infection des voies urinaires, neutropénie, thrombopénie, anémie, sensations vertigineuses, bleus (y compris contusion), hémorragie ou hématome (y compris hématurie), hypertension, toux, diarrhée, constipation, nausées, éruption cutanée, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs articulaires et douleurs dorsales), fatigue, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes, diminution de l’hémoglobine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires inférieures, bronchite, neutropénie fébrile, fibrillation et flutter auriculaires, pétéchies, purpura, ecchymoses, épistaxis, prurit, asthénie, œdème périphérique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactivation de l’hépatite B, syndrome de lyse tumorale, hémorragie gastro-intestinale.

Fréquence indéterminée : dermatite exfoliatrice généralisée.

Les réactions graves à surveiller sont l’hémorragie (y compris les saignements intracrâniens et gastro-intestinaux), les infections graves et opportunistes, y compris la réactivation de l’hépatite B, les cytopénies de grade 3 ou 4, la fibrillation ou le flutter auriculaire, les seconds cancers primitifs (principalement le cancer de la peau) et, de façon peu fréquente, le syndrome de lyse tumorale. La lymphocytose asymptomatique n’est pas considérée comme un effet indésirable.

Le zanubrutinib est métabolisé principalement par le CYP3A ; les inhibiteurs et les inducteurs de cette enzyme modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (posaconazole, voriconazole, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, télaprévir) : l’itraconazole a multiplié la Cmax par 2,6 et l’ASC par 3,8 chez des volontaires sains ; chez des patients, le voriconazole et la clarithromycine ont multiplié l’ASC normalisée par la dose par 3,30 et 1,92 respectivement. Si l’un d’eux doit être utilisé, réduire la dose de zanubrutinib à 80 mg une fois par jour pendant toute la durée de prise de l’inhibiteur.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A (érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronédarone, fluconazole, vérapamil, aprépitant, imatinib, jus de pamplemousse, oranges de Séville) : le fluconazole et le diltiazem ont multiplié l’ASC normalisée par la dose par 1,88 et 1,62 respectivement. Réduire la dose à 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour pendant la prise de l’inhibiteur.
• Inhibiteurs faibles du CYP3A (ciclosporine, fluvoxamine) : les simulations suggèrent une augmentation de l’ASC de moins de 1,5 fois ; pas d’ajustement de la dose, mais surveiller la toxicité.
• Inducteurs du CYP3A : la rifampicine (puissant) a diminué la Cmax de 92 % et l’ASC de 93 % ; la rifabutine (modéré) a diminué la Cmax de 48 % et l’ASC de 44 %. Éviter les inducteurs puissants (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et les inducteurs modérés (bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) ; envisager des alternatives induisant moins le CYP3A. Les inducteurs faibles peuvent être utilisés avec prudence.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 n’ont pas modifié l’exposition au zanubrutinib de façon cliniquement significative.
• Substrats du CYP3A et du CYP2C19 : le zanubrutinib est un inducteur faible des deux. Il a diminué l’exposition au midazolam (CYP3A) de 47 % (ASC) et l’exposition à l’oméprazole (CYP2C19) de 36 %. Utiliser avec prudence avec les substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit (alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus) et les substrats du CYP2C19 (comme la S-méphénytoïne).
• Substrats de la glycoprotéine P : la Cmax de la digoxine a augmenté de 34 % et l’ASC de 11 %. Utiliser avec prudence les substrats oraux de la P-gp à index thérapeutique étroit, comme la digoxine. La rosuvastatine (substrat de la BCRP) n’a pas été affectée.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : peuvent s’ajouter au risque hémorragique. La warfarine et les autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que le zanubrutinib.
• Aliments : éviter le pamplemousse et le jus de pamplemousse (ils augmentent l’exposition) et le millepertuis (il diminue l’exposition). Les aliments n’affectent pas significativement l’absorption.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules sont destinées à la voie orale, pendant ou en dehors des repas. Les patients les avalent entières avec de l’eau et ne doivent ni les ouvrir, ni les casser, ni les mâcher. Les comprimés pelliculés de 160 mg se prennent également pendant ou en dehors des repas et s’avalent avec de l’eau, sans mâcher ni écraser ; le comprimé sécable peut être divisé en deux moitiés égales lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire.

Dose recommandée

• Dose quotidienne totale de 320 mg : soit 320 mg une fois par jour (quatre gélules de 80 mg ou deux comprimés de 160 mg), soit 160 mg deux fois par jour (deux gélules de 80 mg ou un comprimé de 160 mg à chaque prise).
• Durée : poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Lymphome folliculaire avec obinutuzumab : le zanubrutinib est administré avant la perfusion d’obinutuzumab. La dose d’obinutuzumab est de 1 000 mg par voie intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle de 28 jours des cycles 2 à 6 ; à la discrétion du médecin, le cycle 1 peut commencer par 100 mg au jour 1 et 900 mg au jour 2 au lieu de 1 000 mg au jour 1. Un traitement d’entretien par obinutuzumab (une perfusion tous les deux mois pendant deux ans au maximum) peut être prescrit. Voir le RCP de l’obinutuzumab pour la posologie détaillée et la prémédication.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Déclencheurs (grade 3 ou supérieur) : toxicité non hématologique, neutropénie fébrile, thrombopénie de grade 3 avec saignement significatif, neutropénie de grade 4 durant plus de 10 jours consécutifs et thrombopénie de grade 4 durant plus de 10 jours consécutifs.
• Première survenue : interrompre le traitement ; lorsque la toxicité est de grade 1 ou inférieur (ou revenue à l’état initial), reprendre à 320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour.
• Deuxième survenue : interrompre, puis reprendre à 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour.
• Troisième survenue : interrompre, puis reprendre à 80 mg une fois par jour.
• Quatrième survenue : arrêter définitivement.
• Pour les modifications de dose de l’obinutuzumab, voir son RCP.

Avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A

• Inhibiteur puissant du CYP3A : 80 mg une fois par jour.
• Inhibiteur modéré du CYP3A : 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour.
• Inducteur puissant ou modéré du CYP3A : éviter l’association.
• Surveiller étroitement la toxicité et suivre si nécessaire les recommandations de modification de dose ci-dessus.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement spécifique de la dose.
• Insuffisance rénale : pas de modification en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus). Les données en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) ou sous dialyse sont limitées (12 patients) ; surveiller les effets indésirables.
• Insuffisance hépatique : pas de modification en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). En cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), la dose recommandée est de 80 mg deux fois par jour ; la sécurité n’a pas été évaluée dans ce groupe, une surveillance étroite est donc nécessaire.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Oubli d’une dose

Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

Hémorragie

Des hémorragies graves et fatales sont survenues, notamment des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématuries et des hémothorax (grade 3 ou supérieur), ainsi que des saignements de tout grade tels que purpura et pétéchies. Le mécanisme n’est pas bien compris. Le zanubrutinib peut s’ajouter au risque hémorragique d’un traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant ; les patients doivent donc être surveillés à la recherche de signes de saignement et avoir des numérations sanguines régulières, et le bénéfice et le risque d’un tel traitement doivent être mis en balance. La warfarine ou les autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps. Il peut être envisagé d’interrompre le zanubrutinib pendant 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d’intervention et le risque hémorragique.

Infections

Des infections mortelles et non mortelles (bactériennes, virales, fongiques, sepsis) et des infections opportunistes (par exemple à virus de l’herpès, cryptocoque, aspergillus et Pneumocystis jirovecii) sont survenues ; la pneumonie est l’infection de grade 3 ou supérieur la plus fréquente. Une réactivation de l’hépatite B est survenue. Le statut vis-à-vis de l’hépatite B doit être établi avant de commencer le traitement, et un spécialiste du foie consulté si la sérologie est positive. Surveiller la réactivation selon les standards médicaux, envisager une prophylaxie chez les patients à risque accru d’infection et traiter rapidement les infections.

Cytopénies

Des neutropénies, thrombopénies et anémies de grade 3 ou 4 (d’après les mesures biologiques) ont été rapportées. Une numération formule sanguine complète doit être contrôlée chaque mois pendant le traitement.

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs, y compris des carcinomes non cutanés, sont survenus ; le cancer de la peau (carcinome basocellulaire et épidermoïde) est le plus fréquent. Il convient de conseiller aux patients d’utiliser une protection solaire.

Fibrillation et flutter auriculaires

Ils sont survenus, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque, une hypertension, des infections aiguës et chez ceux âgés de 65 ans ou plus. Les signes et symptômes doivent être surveillés et pris en charge de manière appropriée.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté de façon peu fréquente en monothérapie, en particulier dans la leucémie lymphoïde chronique. Les facteurs de risque tels qu’une charge tumorale élevée ou un taux élevé d’acide urique doivent être évalués, des précautions prises et les patients étroitement surveillés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois après la dernière dose. On ne sait pas si le zanubrutinib réduit l’effet des contraceptifs hormonaux ; les utilisatrices de ceux-ci doivent donc ajouter une méthode barrière. Un test de grossesse est recommandé avant de commencer.
• Grossesse : le zanubrutinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données chez l’être humain, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et un risque possible pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel ; un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, c’est pourquoi l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : pas d’effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, mais des anomalies des spermatozoïdes et une augmentation des pertes post-implantatoires sont survenues à 300 mg/kg/jour.

Sodium

Chaque dose des gélules contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Lactose dans les comprimés

Chaque comprimé pelliculé de 160 mg contient 312,2 mg de lactose monohydraté, un excipient à effet notoire ; le RCP indique les précautions correspondantes.

Effet sur la conduite de véhicules

Le zanubrutinib n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais une fatigue, des sensations vertigineuses et une asthénie ont été rapportées et doivent être prises en compte.

Les gélules de Brukinsa ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules sont fournies en flacons munis d’un bouchon de sécurité enfant, 120 gélules par flacon. Les comprimés pelliculés de 160 mg ne nécessitent pas non plus de condition particulière de conservation et sont fournis en flacons munis d’un bouchon de sécurité enfant, 60 comprimés par flacon. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Gélules : 3 ans. Comprimés pelliculés : 2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le zanubrutinib est pris à domicile sous forme de gélules ou de comprimés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.