Zanubrutinib

Zanubrutinib is een orale, covalente remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK), een signaleringsenzym van de signaalwegen van de antigeenreceptor van B-cellen en van cytokinereceptoren. Kwaadaardige B-cellen bij veel lymfomen en bij chronische lymfatische leukemie zijn afhankelijk van deze signalering; het blokkeren van BTK vermindert daarom hun proliferatie en overleving en doet de tumor krimpen.

Werkingsmechanisme

• BTK-signalering: in B-cellen activeert BTK de signaalwegen die nodig zijn voor proliferatie, migratie, chemotaxis en adhesie. Eenmaal ingeschakeld door kinasen van de Src-familie fosforyleert BTK fosfolipase C gamma, wat leidt tot calciummobilisatie en activering van de NF-κB- en MAP-kinasesignaalwegen die genen voor groei en overleving van B-cellen aansturen.
• Covalente remming: zanubrutinib vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (cysteïne 481) in de ATP-bindingspocket, de actieve plaats van BTK, en schakelt zo het enzym uit. Andere kinasen die op dezelfde positie een cysteïne dragen, kunnen eveneens worden gebonden, met wisselende affiniteit.
• Cellulair effect: het blokkeren van de signalering van de B-celreceptor vermindert de proliferatie, migratie, chemotaxis en adhesie van kwaadaardige B-cellen.
• Doelwitbezetting: bij de aanbevolen totale dagelijkse dosis van 320 mg bleef de mediane BTK-bezetting in steady state in bloedcellen gedurende 24 uur op 100%, en in lymfeklieren was zij 94–100%.
• Anti-CD20-antilichamen: in laboratoriumstudies was de kans op een farmacodynamische interactie met rituximab laag, en zanubrutinib zou de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit van anti-CD20-antilichamen waarschijnlijk niet verstoren.
• Bloedplaatjes: in-vitro-, ex-vivo- en dierstudies lieten geen of een minimaal effect zien op bloedplaatjesactivering, glycoproteïne-expressie en trombusvorming.
• Cardiale elektrofysiologie: geen klinisch relevant effect op het QTc-interval bij de aanbevolen doses, noch bij een enkelvoudige dosis van 1,5 maal de maximaal aanbevolen dosis (480 mg).

Farmacokinetiek

• Absorptie: mediane tijd tot de piekconcentratie ongeveer 2 uur. Cmax en AUC nemen evenredig met de dosis toe van 40 tot 320 mg, en accumulatie na herhaalde toediening is beperkt. Een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch significant effect, dus de capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Distributie: ongeveer 94% gebonden aan plasma-eiwitten; bloed-plasmaratio 0,7–0,8; schijnbaar distributievolume in de terminale fase ongeveer 522 l.
• Metabolisme: voornamelijk door cytochroom P450 3A (CYP3A).
• Eliminatie: gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 2 tot 4 uur na een enkelvoudige dosis van 160 of 320 mg; schijnbare orale klaring ongeveer 128 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis van 320 mg werd ongeveer 87% teruggevonden in de feces (38% onveranderd) en ongeveer 8% in de urine (minder dan 1% onveranderd).
• Speciale populaties: leeftijd (19–90 jaar), geslacht, ras en lichaamsgewicht (36–149 kg) hadden geen klinisch betekenisvol effect. De renale eliminatie is minimaal, en lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30 ml/min of meer) veranderde de blootstelling niet; het effect van ernstige nierfunctiestoornis en dialyse is onbekend. De totale AUC was 11% hoger bij lichte, 21% hoger bij matige en 60% hoger bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A, B en C); de AUC van de ongebonden fractie was 23%, 43% en 194% hoger.

Zanubrutinib is geïndiceerd bij volwassenen:

• Macroglobulinemie van Waldenström (WM): als monotherapie bij patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die niet geschikt zijn voor chemo-immunotherapie.
• Marginale zone lymfoom (MZL): als monotherapie bij patiënten die ten minste één eerdere anti-CD20-gebaseerde behandeling hebben gekregen.
• Chronische lymfatische leukemie (CLL): als monotherapie.
• Folliculair lymfoom (FL): in combinatie met obinutuzumab bij patiënten met refractaire of gerecidiveerde ziekte die ten minste twee eerdere systemische behandelingen hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor zanubrutinib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties (20% of meer) bij monotherapie, bij 1.550 patiënten met B-celmaligniteiten, waren infectie van de bovenste luchtwegen (36%), blauwe plekken (32%), bloeding of hematoom (30%), neutropenie (30%), pijn van het bewegingsapparaat (27%), uitslag (25%), pneumonie (24%), diarree (21%) en hoesten (21%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (meer dan 3%) waren neutropenie (21%), pneumonie (14%), hypertensie (8%), trombocytopenie (6%), anemie (6%) en bloeding of hematoom (4%). De behandeling werd gestaakt vanwege bijwerkingen bij 4,8% van de patiënten (meestal pneumonie, 2,6%) en de dosis werd verlaagd bij 5,0%. Met obinutuzumab waren de meest voorkomende reacties trombocytopenie (37%), neutropenie (31%) en vermoeidheid (27%).

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, urineweginfectie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, duizeligheid, blauwe plekken (waaronder contusie), bloeding of hematoom (waaronder hematurie), hypertensie, hoesten, diarree, constipatie, misselijkheid, uitslag, pijn van het bewegingsapparaat (waaronder gewrichtspijn en rugpijn), vermoeidheid, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie van de onderste luchtwegen, bronchitis, febriele neutropenie, atriumfibrilleren en atriumflutter, petechiën, purpura, ecchymose, epistaxis, pruritus, asthenie, perifeer oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): reactivering van hepatitis B, tumorlysissyndroom, gastro-intestinale bloeding.

Niet bekend: gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis.

Ernstige reacties om op te letten zijn bloeding (waaronder intracraniële en gastro-intestinale bloedingen), ernstige en opportunistische infecties waaronder reactivering van hepatitis B, cytopenieën van graad 3 of 4, atriumfibrilleren of atriumflutter, tweede primaire maligniteiten (voornamelijk huidkanker) en, soms, tumorlysissyndroom. Asymptomatische lymfocytose wordt niet beschouwd als een bijwerking.

Zanubrutinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A, dus remmers en inductoren van dit enzym veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke CYP3A-remmers (posaconazol, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir): itraconazol verhoogde de Cmax 2,6-voudig en de AUC 3,8-voudig bij gezonde vrijwilligers; bij patiënten verhoogden voriconazol en claritromycine de dosisgenormaliseerde AUC 3,30-voudig respectievelijk 1,92-voudig. Als er een gebruikt moet worden, verlaag dan de dosis zanubrutinib naar 80 mg eenmaal daags zolang de remmer wordt ingenomen.
• Matige CYP3A-remmers (erytromycine, ciprofloxacine, diltiazem, dronedaron, fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen): fluconazol en diltiazem verhoogden de dosisgenormaliseerde AUC 1,88-voudig respectievelijk 1,62-voudig. Verlaag de dosis naar 160 mg eenmaal daags of 80 mg tweemaal daags zolang de remmer wordt ingenomen.
• Zwakke CYP3A-remmers (ciclosporine, fluvoxamine): simulaties wijzen op een AUC-stijging van minder dan 1,5-voudig; geen dosisaanpassing, maar controleer op toxiciteit.
• CYP3A-inductoren: rifampicine (sterk) verlaagde de Cmax met 92% en de AUC met 93%; rifabutine (matig) verlaagde de Cmax met 48% en de AUC met 44%. Vermijd sterke inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) en matige inductoren (bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcilline); overweeg alternatieven met minder CYP3A-inductie. Zwakke inductoren kunnen met voorzichtigheid worden gebruikt.
• Zuurremmende middelen: protonpompremmers en H2-receptorantagonisten veranderden de blootstelling aan zanubrutinib niet op klinisch significante wijze.
• Substraten van CYP3A en CYP2C19: zanubrutinib is een zwakke inductor van beide. Het verlaagde de blootstelling aan midazolam (CYP3A) met 47% (AUC) en de blootstelling aan omeprazol (CYP2C19) met 36%. Gebruik met voorzichtigheid bij CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte (alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus) en CYP2C19-substraten (zoals S-mefenytoïne).
• P-glycoproteïnesubstraten: de Cmax van digoxine steeg met 34% en de AUC met 11%. Gebruik orale P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine, met voorzichtigheid. Rosuvastatine (BCRP-substraat) werd niet beïnvloed.
• Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers: kunnen het bloedingsrisico verhogen. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten mogen niet samen met zanubrutinib worden gegeven.
• Voedsel: vermijd grapefruit en grapefruitsap (zij verhogen de blootstelling) en sint-janskruid (verlaagt de blootstelling). Voedsel heeft geen significant effect op de absorptie.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De capsules zijn voor oraal gebruik, met of zonder voedsel in te nemen. Patiënten slikken ze heel door met water en mogen ze niet openen, breken of kauwen. De filmomhulde tabletten van 160 mg worden eveneens met of zonder voedsel ingenomen en met water doorgeslikt, zonder te kauwen of te vermalen; de tablet met breukstreep kan in twee gelijke helften worden gedeeld wanneer een dosisaanpassing nodig is.

Aanbevolen dosis

• Totale dagelijkse dosis 320 mg: ofwel 320 mg eenmaal daags (vier capsules van 80 mg of twee tabletten van 160 mg), ofwel 160 mg tweemaal daags (telkens twee capsules van 80 mg of één tablet van 160 mg).
• Duur: doorgaan tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Folliculair lymfoom met obinutuzumab: zanubrutinib wordt gegeven vóór de obinutuzumab-infusie. De dosis obinutuzumab is 1.000 mg intraveneus op dag 1, 8 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen van cyclus 2 tot 6; naar goeddunken van de arts kan cyclus 1 beginnen met 100 mg op dag 1 en 900 mg op dag 2 in plaats van 1.000 mg op dag 1. Onderhoudsbehandeling met obinutuzumab (één infusie om de twee maanden gedurende maximaal twee jaar) kan worden voorgeschreven. Zie de SmPC van obinutuzumab voor verdere dosering en premedicatie.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Aanleidingen (graad 3 of hoger): niet-hematologische toxiciteit, febriele neutropenie, trombocytopenie van graad 3 met significante bloeding, neutropenie van graad 4 die langer dan 10 opeenvolgende dagen duurt en trombocytopenie van graad 4 die langer dan 10 opeenvolgende dagen duurt.
• Eerste keer: onderbreek de behandeling; zodra de toxiciteit graad 1 of lager is (of terug op de uitgangswaarde), hervat met 320 mg eenmaal daags of 160 mg tweemaal daags.
• Tweede keer: onderbreek, hervat daarna met 160 mg eenmaal daags of 80 mg tweemaal daags.
• Derde keer: onderbreek, hervat daarna met 80 mg eenmaal daags.
• Vierde keer: stop de behandeling.
• Zie voor dosiswijzigingen van obinutuzumab de bijbehorende SmPC.

Met CYP3A-remmers of -inductoren

• Sterke CYP3A-remmer: 80 mg eenmaal daags.
• Matige CYP3A-remmer: 160 mg eenmaal daags of 80 mg tweemaal daags.
• Sterke of matige CYP3A-inductor: vermijd de combinatie.
• Controleer nauwgezet op toxiciteit en volg zo nodig de bovenstaande richtlijnen voor dosiswijziging.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen specifieke dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen wijziging bij lichte tot matige stoornis (creatinineklaring van 30 ml/min of meer). Gegevens bij ernstige stoornis (onder 30 ml/min) of bij dialyse zijn beperkt (12 patiënten); controleer op bijwerkingen.
• Leverfunctiestoornis: geen wijziging bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) is de aanbevolen dosis 80 mg tweemaal daags; de veiligheid is in deze groep niet onderzocht, dus controleer nauwgezet.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste dosis

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.

Bloeding

Ernstige en fatale bloedingen zijn opgetreden, waaronder intracraniële en gastro-intestinale bloeding, hematurie en hemothorax (graad 3 of hoger), en bloedingen van elke graad zoals purpura en petechiën. Het mechanisme is niet goed begrepen. Zanubrutinib kan het bloedingsrisico van behandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia verhogen, dus patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van bloeding en regelmatig een bloedbeeld krijgen; de voordelen en risico’s van zulke behandeling moeten worden afgewogen. Warfarine of andere vitamine K-antagonisten mogen niet tegelijk worden gegeven. Overweeg zanubrutinib 3 tot 7 dagen vóór en na een operatie te onderbreken, afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico.

Infecties

Fatale en niet-fatale infecties (bacterieel, viraal, fungaal, sepsis) en opportunistische infecties (bijvoorbeeld herpesvirus, cryptococcus, aspergillus en Pneumocystis jirovecii) zijn opgetreden; pneumonie is de meest voorkomende infectie van graad 3 of hoger. Reactivering van hepatitis B is opgetreden. De hepatitis B-status moet vóór de start worden vastgesteld, en een leverspecialist moet worden geraadpleegd als de serologie positief is. Controleer op reactivering volgens de medische standaard, overweeg profylaxe bij patiënten met een verhoogd risico op infectie en behandel infecties direct.

Cytopenieën

Neutropenie, trombocytopenie en anemie van graad 3 of 4 (gemeten in het laboratorium) zijn gemeld. Het volledige bloedbeeld moet tijdens de behandeling maandelijks worden gecontroleerd.

Tweede primaire maligniteiten

Tweede primaire maligniteiten, waaronder niet-huidcarcinomen, zijn opgetreden; huidkanker (basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom) komt het vaakst voor. Patiënten moet worden geadviseerd zonbescherming te gebruiken.

Atriumfibrilleren en atriumflutter

Deze zijn opgetreden, met name bij patiënten met cardiale risicofactoren, hypertensie, acute infecties en bij patiënten van 65 jaar of ouder. Tekenen en symptomen moeten worden gecontroleerd en passend worden behandeld.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is soms gemeld bij monotherapie, met name bij chronische lymfatische leukemie. Risicofactoren zoals een hoge tumorlast of een hoog urinezuur moeten worden beoordeeld, voorzorgsmaatregelen genomen en patiënten nauwlettend gecontroleerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en tot 1 maand na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Het is niet bekend of zanubrutinib het effect van hormonale anticonceptiva vermindert, dus gebruiksters daarvan moeten een barrièremethode toevoegen. Een zwangerschapstest wordt aanbevolen voordat met de behandeling wordt gestart.
• Zwangerschap: zanubrutinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens bij mensen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit en mogelijke foetale schade zien.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt; een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten, dus borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten, maar bij 300 mg/kg/dag traden afwijkingen van het sperma en een toegenomen verlies na innesteling op.

Natrium

Elke dosis van de capsules bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Lactose in de tabletten

Elke filmomhulde tablet van 160 mg bevat 312,2 mg lactosemonohydraat, een hulpstof met bekend effect; de SmPC geeft de bijbehorende voorzorgsmaatregelen.

Effect op het rijden

Zanubrutinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, maar vermoeidheid, duizeligheid en asthenie zijn gemeld en moeten in overweging worden genomen.

Brukinsa-capsules vereisen geen speciale bewaarcondities. De capsules worden geleverd in flessen met een kindveilige sluiting, 120 capsules per fles. De filmomhulde tabletten van 160 mg vereisen eveneens geen speciale bewaarcondities en worden geleverd in flessen met een kindveilige sluiting, 60 tabletten per fles. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Capsules: 3 jaar. Filmomhulde tabletten: 2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart en begeleid door een specialist met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Zanubrutinib wordt thuis ingenomen als capsules of tabletten, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.