Занубрутиніб

Занубрутиніб — пероральний ковалентний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK), сигнального ферменту шляхів антигенного рецептора В-клітин та рецепторів цитокінів. Злоякісні В-клітини при багатьох лімфомах і при хронічному лімфоцитарному лейкозі залежать від цієї сигналізації, тому блокада BTK знижує їх проліферацію та виживання і зменшує розмір пухлини.

Механізм дії

• Сигналізація BTK: у В-клітинах BTK активує шляхи, необхідні для проліферації, міграції, хемотаксису та адгезії. Після активації кіназами родини Src BTK фосфорилює фосфоліпазу C гамма, що призводить до мобілізації кальцію та активації шляхів NF-κB і MAP-кіназ, які запускають гени росту та виживання В-клітин.
• Ковалентне інгібування: занубрутиніб утворює ковалентний зв’язок із залишком цистеїну (цистеїн 481) в АТФ-зв’язувальній кишені, активному центрі BTK, і таким чином вимикає фермент. Інші кінази, що мають цистеїн у тому самому положенні, також можуть зв’язуватися, з різною афінністю.
• Клітинний ефект: блокада сигналізації рецептора В-клітин знижує проліферацію, міграцію, хемотаксис та адгезію злоякісних В-клітин.
• Зайнятість мішені: при рекомендованій сумарній добовій дозі 320 мг медіанна зайнятість BTK у рівноважному стані в клітинах крові зберігалася на рівні 100% протягом 24 годин, а в лімфатичних вузлах становила 94–100%.
• Антитіла до CD20: у лабораторних дослідженнях ймовірність фармакодинамічної взаємодії з ритуксимабом була низькою, і занубрутиніб, імовірно, не впливав на антитілозалежну клітинну цитотоксичність антитіл до CD20.
• Тромбоцити: дослідження in vitro, ex vivo та на тваринах не виявили впливу або виявили мінімальний вплив на активацію тромбоцитів, експресію глікопротеїнів та тромбоутворення.
• Електрофізіологія серця: клінічно значущого впливу на інтервал QTc при рекомендованих дозах не відзначено, як і при одноразовій дозі, що в 1,5 раза перевищує максимальну рекомендовану дозу (480 мг).

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіанний час до досягнення максимальної концентрації близько 2 годин. Cmax та AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 40 до 320 мг, кумуляція при повторному прийомі обмежена. Прийом жирної їжі не має клінічно значущого впливу, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми близько 94%; співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,7–0,8; уявний об’єм розподілу в термінальній фазі близько 522 л.
• Метаболізм: головним чином цитохромом P450 3A (CYP3A).
• Виведення: середній період напіввиведення від 2 до 4 годин після одноразової дози 160 або 320 мг; уявний пероральний кліренс близько 128 л/год. Після прийому дози 320 мг із радіоактивною міткою близько 87% було виявлено в калі (38% у незміненому вигляді) і близько 8% у сечі (менше 1% у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: вік (19–90 років), стать, раса та маса тіла (36–149 кг) не мали клінічно значущого впливу. Ниркове виведення мінімальне, а легка або помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв або вище) не змінювала експозицію; вплив тяжкої недостатності та діалізу невідомий. Загальна AUC була вищою на 11% при легкій, на 21% при помірній і на 60% при тяжкій печінковій недостатності (Чайлд-П’ю A, B і C); AUC незв’язаної фракції була вищою на 23%, 43% та 194%.

Занубрутиніб показаний дорослим:

• Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ): у вигляді монотерапії у пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню терапію, або як терапія першої лінії у пацієнтів, яким не підходить хіміоімунотерапія.
• Лімфома маргінальної зони (ЛМЗ): у вигляді монотерапії у пацієнтів, які отримали щонайменше одну попередню терапію на основі анти-CD20.
• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ): у вигляді монотерапії.
• Фолікулярна лімфома (ФЛ): у комбінації з обінутузумабом у пацієнтів із рефрактерним або рецидивуючим захворюванням, які отримали щонайменше дві попередні системні терапії.

• Гіперчутливість до занубрутинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастішими реакціями (20% і більше) при монотерапії у 1 550 пацієнтів із В-клітинними злоякісними новоутвореннями були інфекція верхніх дихальних шляхів (36%), синці (32%), кровотеча або гематома (30%), нейтропенія (30%), скелетно-м’язовий біль (27%), висип (25%), пневмонія (24%), діарея (21%) і кашель (21%). Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище (понад 3%) були нейтропенія (21%), пневмонія (14%), артеріальна гіпертензія (8%), тромбоцитопенія (6%), анемія (6%) і кровотеча або гематома (4%). Лікування було припинено через побічні реакції у 4,8% пацієнтів (найчастіше через пневмонію, 2,6%), а дозу було знижено у 5,0%. При застосуванні з обінутузумабом найчастішими реакціями були тромбоцитопенія (37%), нейтропенія (31%) і втомлюваність (27%).

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, запаморочення, синці (включно із забоєм), кровотеча або гематома (включно з гематурією), артеріальна гіпертензія, кашель, діарея, запор, нудота, висип, скелетно-м’язовий біль (включно з болем у суглобах і болем у спині), втомлюваність, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості тромбоцитів, зниження гемоглобіну.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція нижніх дихальних шляхів, бронхіт, фебрильна нейтропенія, фібриляція та тріпотіння передсердь, петехії, пурпура, екхімози, носова кровотеча, свербіж, астенія, периферичні набряки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реактивація гепатиту B, синдром лізису пухлини, шлунково-кишкова кровотеча.

Частота невідома: генералізований ексфоліативний дерматит.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу: кровотечі (включно з внутрішньочерепними та шлунково-кишковими), серйозні й опортуністичні інфекції, включно з реактивацією гепатиту B, цитопенії 3-го або 4-го ступеня, фібриляція або тріпотіння передсердь, другі первинні злоякісні новоутворення (головним чином рак шкіри) і, нечасто, синдром лізису пухлини. Безсимптомний лімфоцитоз не вважається небажаною реакцією.

Занубрутиніб метаболізується головним чином CYP3A, тому інгібітори та індуктори цього ферменту змінюють його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A (позаконазол, вориконазол, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, лопінавір, ритонавір, телапревір): ітраконазол підвищував Cmax у 2,6 раза, а AUC у 3,8 раза у здорових добровольців; у пацієнтів вориконазол і кларитроміцин підвищували нормалізовану за дозою AUC у 3,30 та 1,92 раза відповідно. Якщо застосування такого інгібітора необхідне, слід знизити дозу занубрутинібу до 80 мг один раз на добу на час прийому інгібітора.
• Помірні інгібітори CYP3A (еритроміцин, ципрофлоксацин, дилтіазем, дронедарон, флуконазол, верапаміл, апрепітант, іматиніб, грейпфрутовий сік, севільські апельсини): флуконазол і дилтіазем підвищували нормалізовану за дозою AUC у 1,88 та 1,62 раза відповідно. Слід знизити дозу до 160 мг один раз на добу або 80 мг двічі на добу на час прийому інгібітора.
• Слабкі інгібітори CYP3A (циклоспорин, флувоксамін): моделювання вказує на підвищення AUC менш ніж у 1,5 раза; коригування дози не потрібне, але необхідний контроль токсичності.
• Індуктори CYP3A: рифампіцин (сильний) знижував Cmax на 92% і AUC на 93%; рифабутин (помірний) знижував Cmax на 48% і AUC на 44%. Слід уникати сильних індукторів (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій) і помірних індукторів (босентан, ефавіренз, етравірин, модафініл, нафцилін); слід розглянути альтернативи з менш вираженою індукцією CYP3A. Слабкі індуктори можна застосовувати з обережністю.
• Препарати, що знижують кислотність: інгібітори протонної помпи та антагоністи H2-рецепторів не змінювали експозицію занубрутинібу клінічно значущим чином.
• Субстрати CYP3A і CYP2C19: занубрутиніб є слабким індуктором обох ферментів. Він знижував експозицію мідазоламу (CYP3A) на 47% (AUC), а експозицію омепразолу (CYP2C19) на 36%. Слід дотримуватися обережності при застосуванні із субстратами CYP3A із вузьким терапевтичним індексом (альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус) і субстратами CYP2C19 (такими як S-мефенітоїн).
• Субстрати P-глікопротеїну: Cmax дигоксину підвищилася на 34%, а AUC на 11%. Пероральні субстрати P-gp із вузьким терапевтичним індексом, такі як дигоксин, слід застосовувати з обережністю. Впливу на розувастатин (субстрат BCRP) не було.
• Антикоагулянти та антиагреганти: можуть посилювати ризик кровотечі. Варфарин та інші антагоністи вітаміну K не слід призначати разом із занубрутинібом.
• Їжа: слід уникати грейпфрута і грейпфрутового соку (вони підвищують експозицію) та звіробою (він знижує експозицію). Їжа суттєво не впливає на всмоктування.

Лікування має бути розпочате і проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Капсули призначені для перорального застосування, незалежно від прийому їжі. Пацієнти ковтають їх цілими, запиваючи водою, і не повинні розкривати, ламати або розжовувати їх. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 160 мг також приймають незалежно від прийому їжі та ковтають, запиваючи водою, не розжовуючи і не подрібнюючи; таблетку з рискою можна розділити на дві рівні половини, коли необхідне коригування дози.

Рекомендована доза

• Сумарна добова доза 320 мг: або 320 мг один раз на добу (чотири капсули по 80 мг або дві таблетки по 160 мг), або по 160 мг двічі на добу (щоразу дві капсули по 80 мг або одна таблетка 160 мг).
• Тривалість: продовжувати до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Фолікулярна лімфома з обінутузумабом: занубрутиніб приймають перед інфузією обінутузумабу. Доза обінутузумабу становить 1 000 мг внутрішньовенно в дні 1, 8 і 15 циклу 1 та в день 1 кожного 28-денного циклу з 2-го по 6-й; на розсуд лікаря цикл 1 можна розпочати зі 100 мг у день 1 і 900 мг у день 2 замість 1 000 мг у день 1. Може бути призначена підтримувальна терапія обінутузумабом (одна інфузія кожні два місяці протягом не більше двох років). Додаткові відомості про дозування та премедикацію див. у SmPC обінутузумабу.

Коригування дози при побічних ефектах

• Тригери (3-го ступеня або вище): негематологічна токсичність, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія 3-го ступеня зі значущою кровотечею, нейтропенія 4-го ступеня тривалістю понад 10 днів поспіль і тромбоцитопенія 4-го ступеня тривалістю понад 10 днів поспіль.
• Перше виникнення: перервати лікування; коли токсичність знизиться до 1-го ступеня або нижче (або повернеться до вихідного рівня), відновити прийом у дозі 320 мг один раз на добу або 160 мг двічі на добу.
• Друге виникнення: перервати, потім відновити прийом у дозі 160 мг один раз на добу або 80 мг двічі на добу.
• Третє виникнення: перервати, потім відновити прийом у дозі 80 мг один раз на добу.
• Четверте виникнення: припинити лікування.
• Про зміну дози обінутузумабу див. його SmPC.

При застосуванні з інгібіторами або індукторами CYP3A

• Сильний інгібітор CYP3A: 80 мг один раз на добу.
• Помірний інгібітор CYP3A: 160 мг один раз на добу або 80 мг двічі на добу.
• Сильний або помірний індуктор CYP3A: уникати цієї комбінації.
• Ретельно спостерігати за токсичністю та за потреби дотримуватися наведених вище рекомендацій щодо зміни дози.

Особливі групи пацієнтів

• Літні (65 років і старші): спеціального коригування дози не потрібно.
• Ниркова недостатність: змін не потрібно при легкій і помірній недостатності (кліренс креатиніну 30 мл/хв або вище). Дані при тяжкій недостатності (нижче 30 мл/хв) або на діалізі обмежені (12 пацієнтів); необхідно спостерігати за небажаними реакціями.
• Печінкова недостатність: змін не потрібно при легкій (Чайлд-П’ю A) або помірній (Чайлд-П’ю B) недостатності. При тяжкій недостатності (Чайлд-П’ю C) рекомендована доза становить 80 мг двічі на добу; безпека в цій групі не оцінювалася, тому необхідне ретельне спостереження.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза

Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену. Прийміть наступну дозу у звичайний час.

Кровотечі

Відзначалися серйозні та смертельні кровотечі, включно з внутрішньочерепною та шлунково-кишковою кровотечею, гематурією та гемотораксом (3-го ступеня або вище), а також кровотечі будь-якого ступеня, як-от пурпура та петехії. Механізм вивчений недостатньо. Занубрутиніб може посилювати ризик кровотечі при антитромбоцитарній або антикоагулянтній терапії, тому за пацієнтами слід спостерігати щодо ознак кровотечі та регулярно проводити загальний аналіз крові; слід зважити користь і ризик такої терапії. Варфарин або інші антагоністи вітаміну K не слід призначати одночасно. Можна розглянути призупинення прийому занубрутинібу на строк від 3 до 7 днів до операції та після неї залежно від виду операції та ризику кровотечі.

Інфекції

Відзначалися смертельні та несмертельні інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові, сепсис) та опортуністичні інфекції (наприклад, вірусом герпесу, криптококом, аспергілами та Pneumocystis jirovecii); пневмонія — найчастіша інфекція 3-го ступеня або вище. Відзначалася реактивація гепатиту B. Перед початком лікування необхідно визначити статус щодо гепатиту B і при позитивній серології проконсультуватися зі спеціалістом із захворювань печінки. Слід спостерігати за реактивацією відповідно до медичних стандартів, розглянути профілактику у пацієнтів із підвищеним ризиком інфекції та негайно лікувати інфекції.

Цитопенії

Повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію 3-го або 4-го ступеня (за лабораторними показниками). Під час лікування слід щомісяця перевіряти загальний аналіз крові.

Другі первинні злоякісні новоутворення

Відзначалися другі первинні злоякісні новоутворення, включно з некожними карциномами; найчастіше трапляється рак шкіри (базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома). Пацієнтам слід рекомендувати захист від сонця.

Фібриляція та тріпотіння передсердь

Ці порушення відзначалися, особливо у пацієнтів із серцевими факторами ризику, артеріальною гіпертензією, гострими інфекціями та у віці 65 років і старше. Ознаки та симптоми слід контролювати і за потреби лікувати.

Синдром лізису пухлини

Про синдром лізису пухлини повідомлялося нечасто при монотерапії, особливо при хронічному лімфоцитарному лейкозі. Слід оцінити фактори ризику, такі як велика пухлинна маса або високий рівень сечової кислоти, вжити запобіжних заходів і ретельно спостерігати за пацієнтами.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та до 1 місяця після прийому останньої дози. Невідомо, чи знижує занубрутиніб ефект гормональних контрацептивів, тому пацієнткам, які їх застосовують, слід додати бар’єрний метод. Перед початком лікування рекомендований тест на вагітність.
• Вагітність: занубрутиніб не слід застосовувати під час вагітності. Даних щодо людини немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність і можливу шкоду для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає він у грудне молоко; ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити, тому на час лікування грудне вигодовування слід припинити.
• Фертильність: впливу на фертильність самців і самок щурів не виявлено, але при дозі 300 мг/кг/добу спостерігалися аномалії сперматозоїдів і збільшення постімплантаційних втрат.

Натрій

Кожна доза капсул містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Лактоза в таблетках

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 160 мг містить 312,2 мг лактози моногідрату — допоміжної речовини з відомою дією; відповідні запобіжні заходи наведено в SmPC.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Занубрутиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, проте повідомлялося про втомлюваність, запаморочення та астенію, що слід враховувати.

Капсули Brukinsa не потребують особливих умов зберігання. Капсули постачаються у флаконах із кришкою, захищеною від дітей, по 120 капсул у флаконі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 160 мг також не потребують особливих умов зберігання та постачаються у флаконах із кришкою, захищеною від дітей, по 60 таблеток у флаконі. Зберігати в місці, невидимому і недоступному для дітей.

Капсули: 3 роки. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним призначенням (Додаток II B): лікування розпочинає та контролює лікар-спеціаліст, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Занубрутиніб приймають удома у вигляді капсул або таблеток, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.