Zanubrutinib

Zanubrutinib è un inibitore orale e covalente della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), un enzima di segnalazione delle vie del recettore dell’antigene delle cellule B e dei recettori delle citochine. Le cellule B maligne di molti linfomi e della leucemia linfatica cronica dipendono da questa segnalazione, perciò il blocco della BTK ne riduce la proliferazione e la sopravvivenza e riduce le dimensioni del tumore.

Meccanismo d’azione

• Segnalazione della BTK: nelle cellule B, la BTK attiva le vie necessarie per proliferazione, traffico, chemiotassi e adesione. Una volta attivata dalle chinasi della famiglia Src, la BTK fosforila la fosfolipasi C gamma, con conseguente mobilizzazione del calcio e attivazione delle vie di NF-κB e delle MAP chinasi, che guidano i geni della crescita e della sopravvivenza delle cellule B.
• Inibizione covalente: zanubrutinib forma un legame covalente con un residuo di cisteina (cisteina 481) nella tasca di legame dell’ATP, il sito attivo della BTK, e in tal modo spegne l’enzima. Anche altre chinasi che hanno una cisteina nella stessa posizione possono essere legate, con affinità variabile.
• Effetto cellulare: il blocco della segnalazione del recettore delle cellule B riduce proliferazione, traffico, chemiotassi e adesione delle cellule B maligne.
• Occupazione del bersaglio: alla dose giornaliera totale raccomandata di 320 mg, l’occupazione mediana della BTK allo stato stazionario nelle cellule del sangue si è mantenuta al 100% nell’arco di 24 ore, e nei linfonodi è stata del 94–100%.
• Anticorpi anti-CD20: negli studi di laboratorio il potenziale di interazione farmacodinamica con rituximab era basso, ed era improbabile che zanubrutinib interferisse con la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente degli anticorpi anti-CD20.
• Piastrine: gli studi in vitro, ex vivo e sugli animali non hanno mostrato alcun effetto, o un effetto minimo, sull’attivazione piastrinica, sull’espressione delle glicoproteine e sulla formazione di trombi.
• Elettrofisiologia cardiaca: nessun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc alle dosi raccomandate, né a una dose singola pari a 1,5 volte la dose massima raccomandata (480 mg).

Farmacocinetica

• Assorbimento: tempo mediano al picco di concentrazione di circa 2 ore. Cmax e AUC aumentano in proporzione alla dose da 40 a 320 mg e l’accumulo dopo somministrazioni ripetute è limitato. Un pasto ricco di grassi non ha un effetto clinicamente significativo, perciò le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: legato per circa il 94% alle proteine plasmatiche; rapporto sangue-plasma 0,7–0,8; volume di distribuzione apparente nella fase terminale di circa 522 l.
• Metabolismo: principalmente attraverso il citocromo P450 3A (CYP3A).
• Eliminazione: emivita media da circa 2 a 4 ore dopo una dose singola di 160 o 320 mg; clearance orale apparente di circa 128 l/h. Dopo una dose di 320 mg radiomarcata, circa l’87% è stato recuperato nelle feci (38% invariato) e circa l’8% nelle urine (meno dell’1% invariato).
• Popolazioni speciali: età (19–90 anni), sesso, razza e peso corporeo (36–149 kg) non hanno avuto un effetto clinicamente significativo. L’eliminazione renale è minima e la compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30 ml/min o superiore) non ha modificato l’esposizione; l’effetto della compromissione grave e della dialisi non è noto. L’AUC totale era più alta dell’11% nella compromissione epatica lieve, del 21% nella moderata e del 60% nella grave (Child-Pugh A, B e C); l’AUC non legata era più alta del 23%, del 43% e del 194%.

Zanubrutinib è indicato negli adulti:

• Macroglobulinemia di Waldenström (WM): in monoterapia nei pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, oppure come trattamento di prima linea nei pazienti non idonei alla chemioimmunoterapia.
• Linfoma della zona marginale (MZL): in monoterapia nei pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anti-CD20.
• Leucemia linfatica cronica (LLC): in monoterapia.
• Linfoma follicolare (FL): in associazione a obinutuzumab nei pazienti con malattia refrattaria o recidivante che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche.

• Ipersensibilità a zanubrutinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più comuni (20% o più) con la monoterapia, in 1.550 pazienti con neoplasie maligne a cellule B, sono state infezione delle vie respiratorie superiori (36%), lividi (32%), emorragia o ematoma (30%), neutropenia (30%), dolore muscoloscheletrico (27%), eruzione cutanea (25%), polmonite (24%), diarrea (21%) e tosse (21%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (più del 3%) sono state neutropenia (21%), polmonite (14%), ipertensione (8%), trombocitopenia (6%), anemia (6%) ed emorragia o ematoma (4%). Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 4,8% dei pazienti (più spesso per polmonite, 2,6%) e la dose è stata ridotta nel 5,0%. Con obinutuzumab, le reazioni più comuni sono state trombocitopenia (37%), neutropenia (31%) e affaticamento (27%).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, infezione delle vie urinarie, neutropenia, trombocitopenia, anemia, capogiro, lividi (inclusa contusione), emorragia o ematoma (inclusa ematuria), ipertensione, tosse, diarrea, stipsi, nausea, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore articolare e mal di schiena), affaticamento, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta delle piastrine, riduzione dell’emoglobina.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie inferiori, bronchite, neutropenia febbrile, fibrillazione e flutter atriale, petecchie, porpora, ecchimosi, epistassi, prurito, astenia, edema periferico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): riattivazione dell’epatite B, sindrome da lisi tumorale, emorragia gastrointestinale.

Non nota: dermatite esfoliativa generalizzata.

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono emorragia (incluse le emorragie intracraniche e gastrointestinali), infezioni gravi e opportunistiche inclusa la riattivazione dell’epatite B, citopenie di grado 3 o 4, fibrillazione o flutter atriale, seconde neoplasie maligne primarie (principalmente tumori della pelle) e, non comunemente, sindrome da lisi tumorale. La linfocitosi asintomatica non è considerata una reazione avversa.

Zanubrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A, quindi gli inibitori e gli induttori di questo enzima modificano la sua esposizione.

• Inibitori forti del CYP3A (posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir): itraconazolo ha aumentato la Cmax di 2,6 volte e l’AUC di 3,8 volte in volontari sani; nei pazienti voriconazolo e claritromicina hanno aumentato l’AUC normalizzata per la dose di 3,30 e 1,92 volte rispettivamente. Se è necessario usarne uno, ridurre la dose di zanubrutinib a 80 mg una volta al giorno per tutto il tempo in cui si assume l’inibitore.
• Inibitori moderati del CYP3A (eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance di Siviglia): fluconazolo e diltiazem hanno aumentato l’AUC normalizzata per la dose di 1,88 e 1,62 volte rispettivamente. Ridurre la dose a 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno finché si assume l’inibitore.
• Inibitori lievi del CYP3A (ciclosporina, fluvoxamina): le simulazioni suggeriscono un aumento dell’AUC inferiore a 1,5 volte; nessun aggiustamento della dose, ma monitorare la tossicità.
• Induttori del CYP3A: rifampicina (forte) ha ridotto la Cmax del 92% e l’AUC del 93%; rifabutina (moderato) ha ridotto la Cmax del 48% e l’AUC del 44%. Evitare gli induttori forti (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) e gli induttori moderati (bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina); considerare alternative con minore induzione del CYP3A. Gli induttori lievi possono essere usati con cautela.
• Agenti che riducono l’acidità: gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti dei recettori H2 non hanno modificato l’esposizione a zanubrutinib in modo clinicamente significativo.
• Substrati del CYP3A e del CYP2C19: zanubrutinib è un induttore lieve di entrambi. Ha ridotto l’esposizione a midazolam (CYP3A) del 47% (AUC) e l’esposizione a omeprazolo (CYP2C19) del 36%. Usare con cautela con i substrati del CYP3A a indice terapeutico ristretto (alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus) e con i substrati del CYP2C19 (come la S-mefenitoina).
• Substrati della glicoproteina P: la Cmax di digossina è aumentata del 34% e l’AUC dell’11%. Usare con cautela i substrati orali della P-gp a indice terapeutico ristretto, come la digossina. Rosuvastatina (substrato della BCRP) non è stata influenzata.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: possono sommarsi al rischio di sanguinamento. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati insieme a zanubrutinib.
• Cibo: evitare pompelmo e succo di pompelmo (aumentano l’esposizione) ed erba di San Giovanni (riduce l’esposizione). Il cibo non influisce in modo significativo sull’assorbimento.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule sono per uso orale, da assumere con o senza cibo. I pazienti le deglutiscono intere con acqua e non devono aprirle, romperle né masticarle. Anche le compresse rivestite con film da 160 mg si assumono con o senza cibo e si deglutiscono con acqua, senza masticare né frantumare; la compressa con linea di incisione può essere divisa in due metà uguali quando è necessario un aggiustamento della dose.

Dose raccomandata

• Dose giornaliera totale di 320 mg: 320 mg una volta al giorno (quattro capsule da 80 mg o due compresse da 160 mg) oppure 160 mg due volte al giorno (due capsule da 80 mg o una compressa da 160 mg, ogni volta).
• Durata: continuare fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Linfoma follicolare con obinutuzumab: zanubrutinib viene somministrato prima dell’infusione di obinutuzumab. La dose di obinutuzumab è di 1.000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 di ciascun ciclo di 28 giorni dal ciclo 2 al 6; a discrezione del medico, il ciclo 1 può iniziare con 100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2 anziché 1.000 mg il giorno 1. Può essere prescritto il mantenimento con obinutuzumab (un’infusione ogni due mesi per un massimo di due anni). Vedere l’RCP di obinutuzumab per ulteriori informazioni sulla posologia e sulla premedicazione.

Aggiustamenti della dose per effetti indesiderati

• Fattori scatenanti (grado 3 o superiore): tossicità non ematologica, neutropenia febbrile, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento significativo, neutropenia di grado 4 della durata di più di 10 giorni consecutivi e trombocitopenia di grado 4 della durata di più di 10 giorni consecutivi.
• Prima comparsa: interrompere il trattamento; quando la tossicità è di grado 1 o inferiore (o è tornata al basale), riprendere con 320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno.
• Seconda comparsa: interrompere, quindi riprendere con 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno.
• Terza comparsa: interrompere, quindi riprendere con 80 mg una volta al giorno.
• Quarta comparsa: sospendere definitivamente.
• Per le modifiche della dose di obinutuzumab, vedere il relativo RCP.

Con inibitori o induttori del CYP3A

• Inibitore forte del CYP3A: 80 mg una volta al giorno.
• Inibitore moderato del CYP3A: 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno.
• Induttore forte o moderato del CYP3A: evitare l’associazione.
• Monitorare attentamente la tossicità e seguire, se necessario, le indicazioni di modifica della dose riportate sopra.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento specifico della dose.
• Compromissione renale: nessuna modifica per la compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 ml/min o superiore). I dati nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) o in dialisi sono limitati (12 pazienti); monitorare le reazioni avverse.
• Compromissione epatica: nessuna modifica per la compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nella compromissione grave (Child-Pugh C) la dose raccomandata è di 80 mg due volte al giorno; la sicurezza non è stata valutata in questo gruppo, quindi monitorare attentamente.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Non assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata. Assumere la dose successiva all’orario consueto.

Emorragia

Si sono verificate emorragie gravi e fatali, comprese emorragia intracranica e gastrointestinale, ematuria ed emotorace (grado 3 o superiore), e sanguinamenti di qualsiasi grado come porpora e petecchie. Il meccanismo non è ben compreso. Zanubrutinib può sommarsi al rischio di sanguinamento della terapia antiaggregante piastrinica o anticoagulante, perciò i pazienti devono essere monitorati per segni di sanguinamento ed eseguire regolarmente l’emocromo; il beneficio e il rischio di tale terapia devono essere valutati. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati contemporaneamente. Si può considerare di sospendere zanubrutinib da 3 a 7 giorni prima e dopo un intervento chirurgico, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

Infezioni

Si sono verificate infezioni fatali e non fatali (batteriche, virali, fungine, sepsi) e infezioni opportunistiche (ad esempio da virus dell’herpes, criptococco, aspergillo e Pneumocystis jirovecii); la polmonite è l’infezione di grado 3 o superiore più comune. Si è verificata riattivazione dell’epatite B. Prima di iniziare il trattamento deve essere accertato lo stato dell’epatite B e, se la sierologia è positiva, deve essere consultato uno specialista del fegato. Monitorare la riattivazione secondo gli standard medici, considerare la profilassi nei pazienti a maggior rischio di infezione e trattare tempestivamente le infezioni.

Citopenie

Sono state segnalate neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o 4 (in base alle misurazioni di laboratorio). L’emocromo completo deve essere controllato ogni mese durante il trattamento.

Seconde neoplasie maligne primarie

Si sono verificate seconde neoplasie maligne primarie, compresi carcinomi non cutanei; il tumore della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma squamocellulare) è il più frequente. Ai pazienti deve essere consigliato di usare protezione solare.

Fibrillazione e flutter atriale

Si sono verificati, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiaco, ipertensione, infezioni acute e in quelli di età pari o superiore a 65 anni. Segni e sintomi devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata non comunemente con la monoterapia, in particolare nella leucemia linfatica cronica. Occorre valutare fattori di rischio come un elevato carico tumorale o un elevato livello di acido urico, adottare precauzioni e monitorare attentamente i pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e fino a 1 mese dopo l’ultima dose. Non è noto se zanubrutinib riduca l’effetto dei contraccettivi ormonali, perciò chi li utilizza deve aggiungere un metodo di barriera. Prima di iniziare è raccomandato un test di gravidanza.
• Gravidanza: zanubrutinib non deve essere usato in gravidanza. Non esistono dati nell’uomo e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e possibile danno fetale.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno; non si può escludere un rischio per il lattante, perciò l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: nessun effetto sulla fertilità maschile o femminile nei ratti, ma a 300 mg/kg/die si sono verificate anomalie degli spermatozoi e un aumento delle perdite post-impianto.

Sodio

Ogni dose delle capsule contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente senza sodio.

Lattosio nelle compresse

Ogni compressa rivestita con film da 160 mg contiene 312,2 mg di lattosio monoidrato, un eccipiente con effetti noti; l’RCP riporta le relative precauzioni.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli

Zanubrutinib non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma sono stati segnalati affaticamento, capogiro e astenia, che devono essere tenuti in considerazione.

Le capsule di Brukinsa non richiedono particolari condizioni di conservazione. Le capsule sono fornite in flaconi con chiusura a prova di bambino, 120 capsule per flacone. Anche le compresse rivestite con film da 160 mg non richiedono particolari condizioni di conservazione e sono fornite in flaconi con chiusura a prova di bambino, 60 compresse per flacone. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Capsule: 3 anni. Compresse rivestite con film: 2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Zanubrutinib viene assunto a casa sotto forma di capsule o compresse, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.