Zanubrutynib

Zanubrutynib jest doustnym, kowalencyjnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), enzymu sygnalizacyjnego w szlakach receptora antygenowego komórek B i receptorów cytokin. Złośliwe komórki B w wielu chłoniakach i w przewlekłej białaczce limfocytowej zależą od tej sygnalizacji, dlatego zablokowanie BTK zmniejsza ich proliferację i przeżycie oraz zmniejsza guz.

Mechanizm działania

• Sygnalizacja BTK: w komórkach B BTK aktywuje szlaki potrzebne do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji. Po włączeniu przez kinazy z rodziny Src BTK fosforyluje fosfolipazę C gamma, co prowadzi do mobilizacji wapnia i aktywacji szlaków NF-κB i kinaz MAP, które napędzają geny wzrostu i przeżycia komórek B.
• Hamowanie kowalencyjne: zanubrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteiny (cysteina 481) w kieszeni wiążącej ATP, czyli miejscu aktywnym BTK, i w ten sposób wyłącza enzym. Inne kinazy mające cysteinę w tym samym położeniu również mogą być wiązane, z różnym powinowactwem.
• Działanie komórkowe: zablokowanie sygnalizacji receptora komórek B zmniejsza proliferację, migrację, chemotaksję i adhezję złośliwych komórek B.
• Zajęcie celu: przy zalecanej całkowitej dawce dobowej 320 mg mediana zajęcia BTK w stanie stacjonarnym w komórkach krwi utrzymywała się na poziomie 100% przez 24 godziny, a w węzłach chłonnych wynosiła 94–100%.
• Przeciwciała anty-CD20: w badaniach laboratoryjnych potencjał interakcji farmakodynamicznej z rytuksymabem był niski, a zanubrutynib raczej nie zakłócał zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej przeciwciał anty-CD20.
• Płytki krwi: badania in vitro, ex vivo i na zwierzętach nie wykazały wpływu lub wykazały minimalny wpływ na aktywację płytek, ekspresję glikoprotein i tworzenie zakrzepów.
• Elektrofizjologia serca: brak klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc po zalecanych dawkach, ani po pojedynczej dawce równej 1,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki (480 mg).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia około 2 godzin. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki od 40 do 320 mg, a kumulacja po wielokrotnym podawaniu jest ograniczona. Posiłek wysokotłuszczowy nie ma klinicznie istotnego wpływu, więc kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: około 94% wiąże się z białkami osocza; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,7–0,8; pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej około 522 l.
• Metabolizm: głównie przez cytochrom P450 3A (CYP3A).
• Eliminacja: średni okres półtrwania około 2 do 4 godzin po pojedynczej dawce 160 lub 320 mg; pozorny klirens po podaniu doustnym około 128 l/h. Po podaniu znakowanej radioaktywnie dawki 320 mg około 87% odzyskano w kale (38% w postaci niezmienionej) i około 8% w moczu (mniej niż 1% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (19–90 lat), płeć, rasa i masa ciała (36–149 kg) nie miały klinicznie istotnego wpływu. Wydalanie przez nerki jest minimalne, a łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej) nie zmieniało ekspozycji; wpływ ciężkiego zaburzenia i dializy nie jest znany. Całkowite AUC było o 11% większe w łagodnym, o 21% większe w umiarkowanym i o 60% większe w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (Child-Pugh A, B i C); AUC frakcji niezwiązanej było o 23%, 43% i 194% większe.

Zanubrutynib jest wskazany u osób dorosłych:

• Makroglobulinemia Waldenströma (WM): w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub jako leczenie pierwszej linii u pacjentów niekwalifikujących się do chemioimmunoterapii.
• Chłoniak z komórek strefy brzeżnej (MZL): w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię opartą na anty-CD20.
• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): w monoterapii.
• Chłoniak grudkowy (FL): w skojarzeniu z obinutuzumabem u pacjentów z chorobą oporną na leczenie lub nawrotową, którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie systemowe.

• Nadwrażliwość na zanubrutynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) w monoterapii, u 1550 pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B, były zakażenie górnych dróg oddechowych (36%), siniaki (32%), krwotok lub krwiak (30%), neutropenia (30%), ból mięśniowo-szkieletowy (27%), wysypka (25%), zapalenie płuc (24%), biegunka (21%) i kaszel (21%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub wyższego (więcej niż 3%) były neutropenia (21%), zapalenie płuc (14%), nadciśnienie tętnicze (8%), małopłytkowość (6%), niedokrwistość (6%) oraz krwotok lub krwiak (4%). Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 4,8% pacjentów (najczęściej z powodu zapalenia płuc, 2,6%), a dawkę zmniejszono u 5,0%. W skojarzeniu z obinutuzumabem najczęstszymi reakcjami były małopłytkowość (37%), neutropenia (31%) i zmęczenie (27%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zawroty głowy, siniaki (w tym stłuczenie), krwotok lub krwiak (w tym krwiomocz), nadciśnienie tętnicze, kaszel, biegunka, zaparcia, nudności, wysypka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból stawów i ból pleców), zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, neutropenia z gorączką, migotanie i trzepotanie przedsionków, wybroczyny, plamica, wylewy krwawe podskórne, krwawienie z nosa, świąd, astenia, obrzęk obwodowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, zespół rozpadu guza, krwotok z przewodu pokarmowego.

Częstość nieznana: uogólnione złuszczające zapalenie skóry.

Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę, to krwotok (w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego), ciężkie i oportunistyczne zakażenia, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytopenie stopnia 3. lub 4., migotanie lub trzepotanie przedsionków, drugie pierwotne nowotwory złośliwe (głównie rak skóry) oraz, niezbyt często, zespół rozpadu guza. Bezobjawowa limfocytoza nie jest uznawana za działanie niepożądane.

Zanubrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A, dlatego inhibitory i induktory tego enzymu zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A (pozakonazol, worykonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, lopinawir, rytonawir, telaprewir): itrakonazol zwiększał Cmax 2,6-krotnie, a AUC 3,8-krotnie u zdrowych ochotników; u pacjentów worykonazol i klarytromycyna zwiększały AUC znormalizowane do dawki odpowiednio 3,30-krotnie i 1,92-krotnie. Jeśli konieczne jest zastosowanie któregoś z nich, należy zmniejszyć dawkę zanubrutynibu do 80 mg raz na dobę na czas przyjmowania inhibitora.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, dronedaron, flukonazol, werapamil, aprepitant, imatynib, sok grejpfrutowy, pomarańcze sewilskie): flukonazol i diltiazem zwiększały AUC znormalizowane do dawki odpowiednio 1,88-krotnie i 1,62-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę do 160 mg raz na dobę lub 80 mg dwa razy na dobę na czas przyjmowania inhibitora.
• Słabe inhibitory CYP3A (cyklosporyna, fluwoksamina): symulacje wskazują na zwiększenie AUC mniej niż 1,5-krotnie; bez dostosowania dawki, ale należy monitorować toksyczność.
• Induktory CYP3A: ryfampicyna (silny) zmniejszała Cmax o 92% i AUC o 93%; ryfabutyna (umiarkowany) zmniejszała Cmax o 48% i AUC o 44%. Należy unikać silnych induktorów (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i umiarkowanych induktorów (bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina); należy rozważyć alternatywy o słabszej indukcji CYP3A. Słabe induktory można stosować ostrożnie.
• Leki zmniejszające kwasowość: inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 nie zmieniali ekspozycji na zanubrutynib w sposób istotny klinicznie.
• Substraty CYP3A i CYP2C19: zanubrutynib jest słabym induktorem obu enzymów. Zmniejszał ekspozycję na midazolam (CYP3A) o 47% (AUC), a ekspozycję na omeprazol (CYP2C19) o 36%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) i substratami CYP2C19 (takimi jak S-mefenytoina).
• Substraty glikoproteiny P: Cmax digoksyny wzrosło o 34%, a AUC o 11%. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak digoksyna, należy stosować ostrożnie. Na rosuwastatynę (substrat BCRP) zanubrutynib nie wpłynął.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Warfaryny i innych antagonistów witaminy K nie należy podawać razem z zanubrutynibem.
• Żywność: należy unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego (zwiększają ekspozycję) oraz ziela dziurawca (zmniejsza ekspozycję). Żywność nie wpływa istotnie na wchłanianie.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki są przeznaczone do stosowania doustnego, z jedzeniem lub bez jedzenia. Pacjenci połykają je w całości, popijając wodą, i nie mogą ich otwierać, łamać ani żuć. Tabletki powlekane 160 mg również przyjmuje się z jedzeniem lub bez jedzenia i połyka, popijając wodą, bez żucia i rozgniatania; tabletkę z linią podziału można podzielić na dwie równe połowy, gdy konieczne jest dostosowanie dawki.

Zalecana dawka

• Całkowita dawka dobowa 320 mg: albo 320 mg raz na dobę (cztery kapsułki po 80 mg lub dwie tabletki po 160 mg), albo 160 mg dwa razy na dobę (za każdym razem dwie kapsułki po 80 mg lub jedna tabletka 160 mg).
• Czas trwania: kontynuować do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Chłoniak grudkowy z obinutuzumabem: zanubrutynib podaje się przed wlewem obinutuzumabu. Dawka obinutuzumabu wynosi 1000 mg dożylnie w dniach 1, 8 i 15 cyklu 1 oraz w dniu 1 każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2 do 6; według uznania lekarza cykl 1 można rozpocząć od 100 mg w dniu 1 i 900 mg w dniu 2 zamiast 1000 mg w dniu 1. Można przepisać leczenie podtrzymujące obinutuzumabem (jeden wlew co dwa miesiące przez okres do dwóch lat). Dalsze informacje o dawkowaniu i premedykacji znajdują się w SmPC obinutuzumabu.

Dostosowanie dawki w razie działań niepożądanych

• Czynniki wyzwalające (stopnia 3. lub wyższego): toksyczność niehematologiczna, neutropenia z gorączką, małopłytkowość stopnia 3. z istotnym krwawieniem, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 10 kolejnych dni oraz małopłytkowość stopnia 4. trwająca dłużej niż 10 kolejnych dni.
• Pierwsze wystąpienie: przerwać leczenie; gdy toksyczność ustąpi do stopnia 1. lub niższego (lub do wartości wyjściowej), wznowić podawanie w dawce 320 mg raz na dobę lub 160 mg dwa razy na dobę.
• Drugie wystąpienie: przerwać, następnie wznowić w dawce 160 mg raz na dobę lub 80 mg dwa razy na dobę.
• Trzecie wystąpienie: przerwać, następnie wznowić w dawce 80 mg raz na dobę.
• Czwarte wystąpienie: zakończyć leczenie.
• Informacje o zmianach dawki obinutuzumabu znajdują się w jego SmPC.

Z inhibitorami lub induktorami CYP3A

• Silny inhibitor CYP3A: 80 mg raz na dobę.
• Umiarkowany inhibitor CYP3A: 160 mg raz na dobę lub 80 mg dwa razy na dobę.
• Silny lub umiarkowany induktor CYP3A: unikać tego połączenia.
• Ściśle monitorować toksyczność i w razie potrzeby stosować się do powyższych wskazówek dotyczących modyfikacji dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak szczególnego dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmian w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej). Dane dotyczące ciężkich zaburzeń (poniżej 30 ml/min) lub dializoterapii są ograniczone (12 pacjentów); należy monitorować działania niepożądane.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmian w łagodnych (Child-Pugh A) lub umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) zalecana dawka wynosi 80 mg dwa razy na dobę; bezpieczeństwo w tej grupie nie było oceniane, dlatego należy ściśle monitorować.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Krwotok

Wystąpiły ciężkie i śmiertelne krwawienia, w tym krwotok śródczaszkowy i z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwiak opłucnej (stopnia 3. lub wyższego), a także krwawienia dowolnego stopnia, takie jak plamica i wybroczyny. Mechanizm nie jest dobrze poznany. Zanubrutynib może zwiększać ryzyko krwawienia podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego, dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem objawów krwawienia i regularnie wykonywać morfologię krwi; należy rozważyć korzyści i ryzyko takiego leczenia. Warfaryny ani innych antagonistów witaminy K nie wolno podawać jednocześnie. Można rozważyć wstrzymanie zanubrutynibu na 3 do 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym i po nim, w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia.

Zakażenia

Wystąpiły zakażenia śmiertelne i niezakończone zgonem (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, posocznica) oraz zakażenia oportunistyczne (na przykład wirusem opryszczki, kryptokokami, Aspergillus i Pneumocystis jirovecii); zapalenie płuc jest najczęstszym zakażeniem stopnia 3. lub wyższego. Wystąpiła reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić status w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby, jeśli wynik serologiczny jest dodatni. Należy monitorować reaktywację zgodnie ze standardami medycznymi, rozważyć profilaktykę u pacjentów o zwiększonym ryzyku zakażenia i niezwłocznie leczyć zakażenia.

Cytopenie

Zgłaszano neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub 4. (na podstawie pomiarów laboratoryjnych). Podczas leczenia należy co miesiąc kontrolować pełną morfologię krwi.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

Wystąpiły drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym raki inne niż skóry; najczęstszy jest rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy). Pacjentom należy zalecać stosowanie ochrony przeciwsłonecznej.

Migotanie i trzepotanie przedsionków

Wystąpiły one zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowego, nadciśnieniem tętniczym, ostrymi zakażeniami oraz u osób w wieku 65 lat lub starszych. Objawy podmiotowe i przedmiotowe należy monitorować i odpowiednio leczyć.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zgłaszano niezbyt często w monoterapii, szczególnie w przewlekłej białaczce limfocytowej. Należy ocenić czynniki ryzyka, takie jak duża masa guza lub wysokie stężenie kwasu moczowego, zastosować środki ostrożności i ściśle monitorować pacjentów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy zanubrutynib zmniejsza działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego osoby je stosujące powinny dodać metodę barierową. Przed rozpoczęciem zaleca się wykonanie testu ciążowego.
• Ciąża: zanubrutynibu nie należy stosować w ciąży. Brak danych dotyczących ludzi, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i możliwe uszkodzenie płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak wpływu na płodność samców i samic szczurów, ale przy dawce 300 mg/kg mc./dobę wystąpiły nieprawidłowości plemników i zwiększona utrata po implantacji.

Sód

Każda dawka kapsułek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Laktoza w tabletkach

Każda tabletka powlekana 160 mg zawiera 312,2 mg laktozy jednowodnej, substancji pomocniczej o znanym działaniu; odpowiednie środki ostrożności podano w SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zanubrutynib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię, co należy uwzględnić.

Kapsułki Brukinsa nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są dostarczane w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, po 120 kapsułek w butelce. Tabletki powlekane 160 mg również nie wymagają specjalnych warunków przechowywania i są dostarczane w butelkach z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, po 60 tabletek w butelce. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Kapsułki: 3 lata. Tabletki powlekane: 2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B): leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz specjalista doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zanubrutynib przyjmuje się w domu w postaci kapsułek lub tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.