Занубрутиниб

Занубрутиниб — пероральный ковалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), сигнального фермента путей антигенного рецептора В-клеток и рецепторов цитокинов. Злокачественные В-клетки при многих лимфомах и при хроническом лимфолейкозе зависят от этой сигнализации, поэтому блокада BTK снижает их пролиферацию и выживаемость и уменьшает размер опухоли.

Механизм действия

• Сигнализация BTK: в В-клетках BTK активирует пути, необходимые для пролиферации, миграции, хемотаксиса и адгезии. После активации киназами семейства Src BTK фосфорилирует фосфолипазу C гамма, что приводит к мобилизации кальция и активации путей NF-κB и MAP-киназ, которые запускают гены роста и выживания В-клеток.
• Ковалентное ингибирование: занубрутиниб образует ковалентную связь с остатком цистеина (цистеин 481) в АТФ-связывающем кармане, активном центре BTK, и тем самым выключает фермент. Другие киназы, несущие цистеин в том же положении, также могут связываться, с различной аффинностью.
• Клеточный эффект: блокада сигнализации рецептора В-клеток снижает пролиферацию, миграцию, хемотаксис и адгезию злокачественных В-клеток.
• Занятость мишени: при рекомендуемой суммарной суточной дозе 320 мг медианная занятость BTK в равновесном состоянии в клетках крови сохранялась на уровне 100% в течение 24 часов, а в лимфатических узлах составляла 94–100%.
• Антитела к CD20: в лабораторных исследованиях вероятность фармакодинамического взаимодействия с ритуксимабом была низкой, и занубрутиниб, вероятно, не влиял на антителозависимую клеточную цитотоксичность антител к CD20.
• Тромбоциты: исследования in vitro, ex vivo и на животных не выявили влияния или выявили минимальное влияние на активацию тромбоцитов, экспрессию гликопротеинов и тромбообразование.
• Электрофизиология сердца: клинически значимого влияния на интервал QTc при рекомендуемых дозах не отмечено, как и при однократной дозе, в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу (480 мг).

Фармакокинетика

• Всасывание: медианное время достижения максимальной концентрации около 2 часов. Cmax и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 40 до 320 мг, кумуляция при повторном приёме ограничена. Приём жирной пищи не оказывает клинически значимого влияния, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: связывание с белками плазмы около 94%; соотношение концентраций в крови и плазме 0,7–0,8; кажущийся объём распределения в терминальной фазе около 522 л.
• Метаболизм: главным образом цитохромом P450 3A (CYP3A).
• Выведение: средний период полувыведения от 2 до 4 часов после однократной дозы 160 или 320 мг; кажущийся пероральный клиренс около 128 л/ч. После приёма дозы 320 мг с радиоактивной меткой около 87% было обнаружено в кале (38% в неизменённом виде) и около 8% в моче (менее 1% в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: возраст (19–90 лет), пол, раса и масса тела (36–149 кг) не оказывали клинически значимого влияния. Почечное выведение минимально, а лёгкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин или выше) не изменяла экспозицию; влияние тяжёлой недостаточности и диализа неизвестно. Общая AUC была выше на 11% при лёгкой, на 21% при умеренной и на 60% при тяжёлой печёночной недостаточности (Чайлд-Пью A, B и C); AUC несвязанной фракции была выше на 23%, 43% и 194%.

Занубрутиниб показан взрослым:

• Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ): в виде монотерапии у пациентов, получивших не менее одной предшествующей терапии, или в качестве терапии первой линии у пациентов, которым не подходит химиоиммунотерапия.
• Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ): в виде монотерапии у пациентов, получивших не менее одной предшествующей терапии на основе анти-CD20.
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ): в виде монотерапии.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ): в комбинации с обинутузумабом у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием, получивших не менее двух предшествующих системных терапий.

• Гиперчувствительность к занубрутинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частыми реакциями (20% и более) при монотерапии у 1 550 пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями были инфекция верхних дыхательных путей (36%), кровоподтёки (32%), кровотечение или гематома (30%), нейтропения (30%), скелетно-мышечная боль (27%), сыпь (25%), пневмония (24%), диарея (21%) и кашель (21%). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (более 3%) были нейтропения (21%), пневмония (14%), артериальная гипертензия (8%), тромбоцитопения (6%), анемия (6%) и кровотечение или гематома (4%). Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 4,8% пациентов (чаще всего из-за пневмонии, 2,6%), а доза была снижена у 5,0%. При применении с обинутузумабом наиболее частыми реакциями были тромбоцитопения (37%), нейтропения (31%) и утомляемость (27%).

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головокружение, кровоподтёки (включая ушиб), кровотечение или гематома (включая гематурию), артериальная гипертензия, кашель, диарея, запор, тошнота, сыпь, скелетно-мышечная боль (включая боль в суставах и боль в спине), утомляемость, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов, снижение гемоглобина.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция нижних дыхательных путей, бронхит, фебрильная нейтропения, фибрилляция и трепетание предсердий, петехии, пурпура, экхимозы, носовое кровотечение, зуд, астения, периферические отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реактивация гепатита B, синдром лизиса опухоли, желудочно-кишечное кровотечение.

Частота неизвестна: генерализованный эксфолиативный дерматит.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание: кровотечения (включая внутричерепные и желудочно-кишечные), серьёзные и оппортунистические инфекции, включая реактивацию гепатита B, цитопении 3-й или 4-й степени, фибрилляция или трепетание предсердий, вторые первичные злокачественные новообразования (главным образом рак кожи) и, нечасто, синдром лизиса опухоли. Бессимптомный лимфоцитоз не считается нежелательной реакцией.

Занубрутиниб метаболизируется главным образом CYP3A, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A (позаконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, телапревир): итраконазол повышал Cmax в 2,6 раза, а AUC в 3,8 раза у здоровых добровольцев; у пациентов вориконазол и кларитромицин повышали нормализованную по дозе AUC в 3,30 и 1,92 раза соответственно. Если применение такого ингибитора необходимо, следует снизить дозу занубрутиниба до 80 мг один раз в сутки на время приёма ингибитора.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (эритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, дронедарон, флуконазол, верапамил, апрепитант, иматиниб, грейпфрутовый сок, севильские апельсины): флуконазол и дилтиазем повышали нормализованную по дозе AUC в 1,88 и 1,62 раза соответственно. Следует снизить дозу до 160 мг один раз в сутки или 80 мг два раза в сутки на время приёма ингибитора.
• Слабые ингибиторы CYP3A (циклоспорин, флувоксамин): моделирование указывает на повышение AUC менее чем в 1,5 раза; коррекция дозы не требуется, но необходим контроль токсичности.
• Индукторы CYP3A: рифампицин (сильный) снижал Cmax на 92% и AUC на 93%; рифабутин (умеренный) снижал Cmax на 48% и AUC на 44%. Следует избегать сильных индукторов (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) и умеренных индукторов (босентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин); следует рассмотреть альтернативы с менее выраженной индукцией CYP3A. Слабые индукторы можно применять с осторожностью.
• Препараты, снижающие кислотность: ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов не изменяли экспозицию занубрутиниба клинически значимым образом.
• Субстраты CYP3A и CYP2C19: занубрутиниб является слабым индуктором обоих ферментов. Он снижал экспозицию мидазолама (CYP3A) на 47% (AUC), а экспозицию омепразола (CYP2C19) на 36%. Следует соблюдать осторожность при применении с субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом (альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) и субстратами CYP2C19 (такими как S-мефенитоин).
• Субстраты P-гликопротеина: Cmax дигоксина повысилась на 34%, а AUC на 11%. Пероральные субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом, такие как дигоксин, следует применять с осторожностью. Влияния на розувастатин (субстрат BCRP) не было.
• Антикоагулянты и антиагреганты: могут усиливать риск кровотечения. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует назначать одновременно с занубрутинибом.
• Пища: следует избегать грейпфрута и грейпфрутового сока (они повышают экспозицию) и зверобоя (он снижает экспозицию). Пища существенно не влияет на всасывание.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Капсулы предназначены для приёма внутрь, независимо от приёма пищи. Пациенты проглатывают их целиком, запивая водой, и не должны вскрывать, разламывать или разжёвывать их. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 160 мг также принимают независимо от приёма пищи и проглатывают, запивая водой, не разжёвывая и не измельчая; таблетку с риской можно разделить на две равные половины, когда необходима коррекция дозы.

Рекомендуемая доза

• Суммарная суточная доза 320 мг: либо 320 мг один раз в сутки (четыре капсулы по 80 мг или две таблетки по 160 мг), либо по 160 мг два раза в сутки (каждый раз две капсулы по 80 мг или одна таблетка 160 мг).
• Продолжительность: продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Фолликулярная лимфома с обинутузумабом: занубрутиниб принимают перед инфузией обинутузумаба. Доза обинутузумаба составляет 1 000 мг внутривенно в дни 1, 8 и 15 цикла 1 и в день 1 каждого 28-дневного цикла с 2-го по 6-й; по усмотрению врача цикл 1 можно начать со 100 мг в день 1 и 900 мг в день 2 вместо 1 000 мг в день 1. Может быть назначена поддерживающая терапия обинутузумабом (одна инфузия каждые два месяца в течение не более двух лет). Дополнительные сведения о дозировании и премедикации см. в SmPC обинутузумаба.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Триггеры (3-й степени или выше): негематологическая токсичность, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения 3-й степени со значимым кровотечением, нейтропения 4-й степени продолжительностью более 10 дней подряд и тромбоцитопения 4-й степени продолжительностью более 10 дней подряд.
• Первое возникновение: прервать лечение; когда токсичность снизится до 1-й степени или ниже (или вернётся к исходному уровню), возобновить приём в дозе 320 мг один раз в сутки или 160 мг два раза в сутки.
• Второе возникновение: прервать, затем возобновить приём в дозе 160 мг один раз в сутки или 80 мг два раза в сутки.
• Третье возникновение: прервать, затем возобновить приём в дозе 80 мг один раз в сутки.
• Четвёртое возникновение: прекратить лечение.
• Об изменении дозы обинутузумаба см. его SmPC.

При применении с ингибиторами или индукторами CYP3A

• Сильный ингибитор CYP3A: 80 мг один раз в сутки.
• Умеренный ингибитор CYP3A: 160 мг один раз в сутки или 80 мг два раза в сутки.
• Сильный или умеренный индуктор CYP3A: избегать этой комбинации.
• Тщательно наблюдать за токсичностью и при необходимости следовать приведённым выше рекомендациям по изменению дозы.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): специальной коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: изменений не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин или выше). Данные при тяжёлой недостаточности (ниже 30 мл/мин) или на диализе ограничены (12 пациентов); необходимо наблюдать за нежелательными реакциями.
• Печёночная недостаточность: изменений не требуется при лёгкой (Чайлд-Пью A) или умеренной (Чайлд-Пью B) недостаточности. При тяжёлой недостаточности (Чайлд-Пью C) рекомендуемая доза составляет 80 мг два раза в сутки; безопасность в этой группе не оценивалась, поэтому необходимо тщательное наблюдение.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную. Примите следующую дозу в обычное время.

Кровотечения

Отмечались серьёзные и смертельные кровотечения, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс (3-й степени или выше), а также кровотечения любой степени, такие как пурпура и петехии. Механизм изучен недостаточно. Занубрутиниб может усиливать риск кровотечения при антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии, поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет признаков кровотечения и регулярно проводить общий анализ крови; следует взвесить пользу и риск такой терапии. Варфарин или другие антагонисты витамина K не следует назначать одновременно. Можно рассмотреть приостановку приёма занубрутиниба на срок от 3 до 7 дней до операции и после неё в зависимости от вида операции и риска кровотечения.

Инфекции

Отмечались смертельные и несмертельные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, сепсис) и оппортунистические инфекции (например, вирусом герпеса, криптококком, аспергиллами и Pneumocystis jirovecii); пневмония — наиболее частая инфекция 3-й степени или выше. Отмечалась реактивация гепатита B. Перед началом лечения необходимо определить статус по гепатиту B и при положительной серологии проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени. Следует наблюдать за реактивацией в соответствии с медицинскими стандартами, рассмотреть профилактику у пациентов с повышенным риском инфекции и незамедлительно лечить инфекции.

Цитопении

Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени (по лабораторным показателям). В ходе лечения следует ежемесячно проверять общий анализ крови.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Отмечались вторые первичные злокачественные новообразования, включая некожные карциномы; наиболее часто встречается рак кожи (базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома). Пациентам следует рекомендовать защиту от солнца.

Фибрилляция и трепетание предсердий

Эти нарушения отмечались, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и в возрасте 65 лет и старше. Признаки и симптомы следует контролировать и при необходимости лечить.

Синдром лизиса опухоли

О синдроме лизиса опухоли сообщалось нечасто при монотерапии, особенно при хроническом лимфолейкозе. Следует оценить факторы риска, такие как большая опухолевая масса или высокий уровень мочевой кислоты, принять меры предосторожности и тщательно наблюдать за пациентами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и до 1 месяца после приёма последней дозы. Неизвестно, снижает ли занубрутиниб эффект гормональных контрацептивов, поэтому пациенткам, использующим их, следует добавить барьерный метод. Перед началом лечения рекомендуется тест на беременность.
• Беременность: занубрутиниб не следует применять во время беременности. Данных у человека нет, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность и возможный вред для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко; риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, поэтому на время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
• Фертильность: влияния на фертильность самцов и самок крыс не выявлено, но при дозе 300 мг/кг/сут наблюдались аномалии сперматозоидов и увеличение постимплантационных потерь.

Натрий

Каждая доза капсул содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Лактоза в таблетках

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 160 мг содержит 312,2 мг лактозы моногидрата — вспомогательного вещества с известным действием; соответствующие меры предосторожности указаны в SmPC.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Занубрутиниб не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако сообщалось об утомляемости, головокружении и астении, что следует учитывать.

Капсулы Brukinsa не требуют особых условий хранения. Капсулы поставляются во флаконах с защищённой от детей крышкой, по 120 капсул во флаконе. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 160 мг также не требуют особых условий хранения и поставляются во флаконах с защищённой от детей крышкой, по 60 таблеток во флаконе. Хранить в месте, не видимом и не доступном для детей.

Капсулы: 3 года. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B): лечение начинает и контролирует врач-специалист, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Занубрутиниб принимают дома в виде капсул или таблеток, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.