Ibrutinib

O ibrutinib é um inibidor potente, de molécula pequena, da tirosina cinase de Bruton (BTK), um membro da família de cinases Tec. A BTK é uma molécula de sinalização importante das vias do recetor de antigénio dos linfócitos B (BCR) e dos recetores de citocinas. A via do BCR está implicada na patogénese de várias neoplasias malignas de células B, incluindo o linfoma de células do manto (LCM), o linfoma difuso de grandes células B, o linfoma folicular e a leucemia linfocítica crónica (LLC).

Mecanismo de ação

• Ligação covalente: o ibrutinib forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys-481) no local ativo da BTK. Isto confere uma inibição sustentada da enzima e impede a fosforilação de substratos a jusante, como a PLC-γ.
• Sinalização dos linfócitos B: a sinalização através dos recetores de superfície dos linfócitos B ativa as vias necessárias para o tráfego, a quimiotaxia e a adesão dos linfócitos B. Estudos pré-clínicos mostraram que o ibrutinib inibe eficazmente a proliferação e a sobrevivência dos linfócitos B malignos in vivo, e a migração celular e a adesão ao substrato in vitro.
• Associação com venetoclax: em modelos tumorais pré-clínicos, o ibrutinib com venetoclax aumentou a apoptose e a atividade antitumoral em comparação com qualquer um dos medicamentos isoladamente. A inibição da BTK aumenta a dependência das células de LLC da proteína de sobrevivência BCL-2, que o venetoclax inibe.
• Linfocitose: no início do tratamento, ocorre um aumento reversível da contagem de linfócitos (um aumento de 50% ou mais em relação ao valor inicial e uma contagem absoluta superior a 5000/µl), frequentemente com redução dos gânglios linfáticos, em cerca de três quartos dos doentes com LLC e em cerca de um terço dos doentes com LCM recidivante ou refratário. Trata-se de um efeito farmacodinâmico e, na ausência de outros achados clínicos, não deve ser tomado como doença progressiva.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; tempo mediano até ao pico de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de apenas 2,9% em jejum e duplica com uma refeição; em jejum, a exposição foi de cerca de 60% da obtida com alimentos. A exposição aumenta com doses até 840 mg, e a AUC no estado estacionário a 560 mg é de 953 ± 705 ng·h/ml. A solubilidade diminui a pH mais elevado; o omeprazol reduziu a concentração máxima em voluntários em jejum, mas os medicamentos que aumentam o pH gástrico foram utilizados sem restrições nos estudos principais.
• Distribuição: a ligação reversível às proteínas plasmáticas humanas é de 97,3% in vitro, e o volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 10 000 l.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4, com formação de um metabolito di-hidrodiol cuja atividade inibitória contra a BTK é cerca de 15 vezes inferior à do ibrutinib. A CYP2D6 desempenha um papel mínimo.
• Eliminação: a depuração aparente é de cerca de 1000 l/h e a semivida de 4 a 13 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de 90% da radioatividade foi excretada em 168 horas, 80% nas fezes e menos de 10% na urina. O ibrutinib inalterado constituiu cerca de 1% da radioatividade fecal e nenhuma parte da urinária.
• Populações especiais: a idade, o sexo e o peso corporal não têm efeito significativo na depuração; os dados são insuficientes para avaliar a raça. A depuração renal é mínima, mas não existem dados na insuficiência renal grave ou na diálise. Na insuficiência hepática, a exposição (AUClast) aumentou em média 2,7 vezes na ligeira (Child-Pugh A), 8,2 vezes na moderada (Child-Pugh B) e 9,8 vezes na grave (Child-Pugh C).

O ibrutinib está indicado em adultos para:

Linfoma de células do manto (LCM)

• LCM não tratado previamente: em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (R-CHOP) alternado com R-DHAP (ou R-DHAOx) sem ibrutinib, seguido de ibrutinib em monoterapia, em doentes que seriam elegíveis para transplante autólogo de células estaminais (TACE).
• LCM recidivante ou refratário: em monoterapia.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

• LLC não tratada previamente: em monoterapia ou em associação com rituximab, obinutuzumab ou venetoclax.
• LLC após pelo menos uma terapêutica anterior: em monoterapia ou em associação com bendamustina e rituximab (BR).

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

• MW: em monoterapia em doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior, ou como tratamento de primeira linha em doentes não adequados para quimioimunoterapia.
• MW com rituximab: em associação com rituximab.

• Hipersensibilidade ao ibrutinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização de preparações que contêm erva de São João.

As reações adversas que ocorreram com maior frequência (20% ou mais) foram diarreia, neutropenia, dor musculosquelética, hemorragia (por exemplo, nódoas negras), erupção cutânea, náuseas, trombocitopenia, artralgia e infeção das vias respiratórias superiores. As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes (5% ou mais) foram neutropenia, linfocitose, trombocitopenia, hipertensão e pneumonia. As frequências abaixo indicadas provêm de dados agrupados de 1981 doentes com neoplasias malignas de células B em quatro estudos de fase 2 e oito estudos aleatorizados de fase 3, para além da experiência pós-comercialização; a duração mediana do tratamento foi de 14,7 meses. Na tabela agrupada, a diarreia ocorreu em 47% dos doentes, a neutropenia em 39%, a dor musculosquelética em 36%, a hemorragia em 35% e a erupção cutânea em 34%. Os doentes com LCM não tratado previamente no estudo TRIANGLE (265 com ibrutinib, tratamento mediano de 28,5 meses) são notificados separadamente no RCM.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores, infeção cutânea; neutropenia, trombocitopenia, linfocitose; tonturas, cefaleia; hemorragia, nódoas negras, hipertensão; diarreia, vómitos, estomatite, náuseas, obstipação, dispepsia; erupção cutânea; artralgia, espasmos musculares, dor musculosquelética; pirexia, edema periférico; aumento da creatinina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção do trato urinário, sinusite; cancro da pele não melanoma (incluindo carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas); neutropenia febril, leucocitose; doença pulmonar intersticial; hiperuricemia; neuropatia periférica; visão turva; insuficiência cardíaca, fibrilhação auricular; epistaxe, petéquias; urticária, eritema, onicoclasia (rotura das unhas); lesão renal aguda.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeções por criptococos, Pneumocystis e Aspergillus; reativação da hepatite B; síndrome de lise tumoral; acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, AVC isquémico; hemorragia ocular, uveíte; taquiarritmia ventricular, paragem cardíaca; hematoma subdural; insuficiência hepática; angioedema, paniculite, dermatose neutrofílica, granuloma piogénico, vasculite cutânea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de leucostase, síndrome de Stevens-Johnson.

Foram notificados acontecimentos com desfecho fatal para pneumonia, sépsis, infeção por Pneumocystis, reativação da hepatite B, doença pulmonar intersticial, hemorragia, insuficiência cardíaca, taquiarritmia ventricular, acidente vascular cerebral e AVC isquémico, hematoma subdural, insuficiência hepática e lesão renal aguda. As hemorragias graves, as infeções, a leucoencefalopatia multifocal progressiva, as arritmias cardíacas e os acontecimentos cerebrovasculares são descritos em «Advertências e precauções especiais».

O ibrutinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4, pelo que os inibidores potentes e moderados aumentam a sua exposição e os indutores diminuem-na.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona, cobicistato, voriconazol, posaconazol): devem ser evitados. O cetoconazol aumentou a concentração máxima de ibrutinib 29 vezes e a AUC 24 vezes; o voriconazol aumentou-as 6,7 e 5,7 vezes, respetivamente; previu-se que a claritromicina aumentasse a AUC 14 vezes. Se o benefício superar o risco e tiver de ser utilizado um inibidor potente, o ibrutinib é reduzido para 140 mg durante a duração da utilização ou suspenso temporariamente (7 dias ou menos), com vigilância apertada da toxicidade.
• Inibidores moderados da CYP3A4 (fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona): a eritromicina aumentou a concentração máxima 3,4 vezes e a AUC 3,0 vezes. A dose de ibrutinib é reduzida para 280 mg durante a duração da utilização.
• Inibidores fracos da CYP3A4 (azitromicina, fluvoxamina): prevê-se que a AUC aumente menos de 2 vezes. Não é necessário ajuste da dose, mas o doente é vigiado quanto à toxicidade.
• Indutores da CYP3A4: a rifampicina diminuiu a concentração máxima de ibrutinib em 92% e a AUC em 90%. Os indutores potentes ou moderados (por exemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína) devem ser evitados; se for necessário utilizar um, o doente é vigiado de perto quanto à falta de eficácia. Os indutores fracos podem ser utilizados com vigilância. A erva de São João está contraindicada.
• Toranja e laranjas de Sevilha: o sumo de toranja aumentou a concentração máxima de ibrutinib cerca de 4 vezes e a AUC cerca de 2 vezes. Ambos devem ser evitados.
• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: o omeprazol diminuiu a concentração máxima em voluntários saudáveis em jejum, mas não há evidência de significado clínico e os inibidores da bomba de protões foram utilizados sem restrições nos estudos principais.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: aumentam o risco de hemorragia grave, mais ainda com os anticoagulantes. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados com o ibrutinib. Os suplementos de óleo de peixe e de vitamina E devem ser evitados.
• Substratos da P-gp e da BCRP: o ibrutinib inibe a P-gp e a BCRP in vitro. Os substratos orais de margem estreita, como a digoxina ou o metotrexato, devem ser tomados pelo menos 6 horas antes ou depois do ibrutinib. O ibrutinib pode também aumentar a exposição dos medicamentos que sofrem efluxo mediado pela BCRP no fígado, como a rosuvastatina.
• Venetoclax: nos estudos em LLC, a exposição ao venetoclax foi cerca de 1,8 vezes superior (AUC) com ibrutinib do que com venetoclax isolado.
• Sem efeito clinicamente relevante: o ibrutinib não alterou de forma significativa a farmacocinética dos contracetivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel) nem a dos substratos de sonda da CYP3A4 e da CYP2B6.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As cápsulas ou os comprimidos revestidos por película são engolidos inteiros com um copo de água, uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias. As cápsulas não devem ser abertas, partidas nem mastigadas, e os comprimidos não devem ser partidos nem mastigados. O ibrutinib não deve ser tomado com sumo de toranja nem laranjas de Sevilha. Quando é administrado no mesmo dia que um anticorpo anti-CD20, o ibrutinib é tomado em primeiro lugar.

Dose recomendada

Os comprimidos revestidos por película existem em dosagens de 140 mg, 280 mg, 420 mg e 560 mg, que cobrem todos os níveis de dose desta página, e as doses em miligramas são as mesmas que para as cápsulas. O número de cápsulas entre parênteses aplica-se apenas às cápsulas.

• Linfoma de células do manto não tratado previamente: 560 mg (quatro cápsulas) uma vez por dia. A Parte I consiste em seis ciclos de 21 dias: o ibrutinib é tomado nos dias 1–19 dos ciclos 1, 3 e 5 juntamente com o R-CHOP, enquanto os ciclos 2, 4 e 6 contêm R-DHAP (ou R-DHAOx) sem ibrutinib. Na Parte II, o ibrutinib é tomado diariamente durante 24 meses, começando após a recuperação das contagens sanguíneas periféricas; o rituximab pode ser adicionado de acordo com as normas de orientação terapêutica nacionais. As doses dos medicamentos da associação constam dos respetivos RCM.
• Linfoma de células do manto recidivante ou refratário: 560 mg (quatro cápsulas) uma vez por dia em monoterapia, até à progressão da doença ou até o doente deixar de o tolerar.
• LLC e macroglobulinemia de Waldenström: 420 mg (três cápsulas) uma vez por dia, em monoterapia ou em associação, até à progressão da doença ou até o doente deixar de o tolerar.
• LLC com venetoclax: ibrutinib isolado durante 3 ciclos (1 ciclo são 28 dias), seguido de 12 ciclos de ibrutinib mais venetoclax; consultar o RCM do venetoclax para a sua posologia.

Ajustes de dose

O ibrutinib é suspenso perante qualquer insuficiência cardíaca de grau 2 nova ou que se agrave, arritmia cardíaca de grau 3, toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior, neutropenia de grau 3 ou superior com infeção ou febre, ou toxicidade hematológica de grau 4. Quando a toxicidade tiver resolvido para o grau 1 ou para o valor inicial, o ibrutinib é reiniciado com a dose indicada abaixo.

• Acontecimentos não cardíacos (toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4, neutropenia de grau 3 ou 4 com infeção ou febre, toxicidade hematológica de grau 4): primeira ocorrência, reiniciar com 560 mg por dia (LCM) ou 420 mg por dia (LLC/MW); segunda, 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW); terceira, 280 mg (LCM) ou 140 mg (LLC/MW); quarta, parar o ibrutinib. Ao reiniciar, pode ser escolhida a mesma dose ou uma dose inferior após uma avaliação benefício-risco, e se a toxicidade recorrer, a dose diária é reduzida em 140 mg.
• Insuficiência cardíaca de grau 2: primeira ocorrência, reiniciar com 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW); segunda, 280 mg (LCM) ou 140 mg (LLC/MW); terceira, parar o ibrutinib.
• Arritmia cardíaca de grau 3: primeira ocorrência, reiniciar com 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW) após avaliar o benefício-risco; segunda, parar o ibrutinib.
• Insuficiência cardíaca de grau 3 ou 4, ou arritmia cardíaca de grau 4: parar o ibrutinib.
• Inibidores moderados da CYP3A4: reduzir para 280 mg uma vez por dia (duas cápsulas).
• Inibidores potentes da CYP3A4: reduzir para 140 mg uma vez por dia (uma cápsula) ou suspender até 7 dias.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste específico da dose.
• Insuficiência renal: sem ajuste na insuficiência ligeira ou moderada (depuração da creatinina superior a 30 ml/min); mantém-se a hidratação e a creatinina sérica é vigiada periodicamente. Na insuficiência grave (inferior a 30 ml/min), o ibrutinib é administrado apenas se o benefício superar o risco, com vigilância apertada da toxicidade. Não existem dados na insuficiência grave ou na diálise.
• Insuficiência hepática: insuficiência ligeira (Child-Pugh A), 280 mg por dia (duas cápsulas); insuficiência moderada (Child-Pugh B), 140 mg por dia (uma cápsula). Os doentes são vigiados quanto a sinais de toxicidade. O ibrutinib não é recomendado na insuficiência grave (Child-Pugh C).
• Doença cardíaca grave: os doentes com doença cardiovascular grave foram excluídos dos estudos clínicos.
• Crianças e adolescentes: o ibrutinib não é recomendado dos 0 aos 18 anos porque a eficácia não foi estabelecida.

Dose esquecida

Uma dose esquecida pode ser tomada o mais rapidamente possível no mesmo dia, retomando o esquema normal no dia seguinte. Não se tomam cápsulas ou comprimidos adicionais para compensar uma dose esquecida.

Acontecimentos relacionados com hemorragia

Foram notificadas hemorragias com e sem trombocitopenia. Incluem acontecimentos ligeiros (nódoas negras, hemorragias nasais, petéquias) e acontecimentos graves, alguns fatais, como hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraniana e sangue na urina. A varfarina e outros antagonistas da vitamina K não devem ser administrados com o ibrutinib. Os anticoagulantes e os antiagregantes plaquetários aumentam o risco de hemorragia grave (maior com os anticoagulantes), pelo que o seu benefício e risco devem ser ponderados e os doentes vigiados quanto a hemorragias. As preparações de óleo de peixe e de vitamina E devem ser evitadas. O ibrutinib deve ser suspenso durante pelo menos 3 a 7 dias antes e depois de uma cirurgia, consoante o tipo de cirurgia e o risco de hemorragia. Os doentes com uma doença hemorrágica congénita não foram estudados.

Leucostase

Foi notificada leucostase. Um número elevado de linfócitos circulantes (superior a 400 000/µl) pode aumentar o risco. Deve ser considerada a suspensão temporária do ibrutinib; os doentes são vigiados de perto e recebem cuidados de suporte, como hidratação ou citorredução, conforme indicado.

Rotura do baço

Foi notificada rotura do baço após a interrupção do ibrutinib. O estado da doença e o tamanho do baço devem ser vigiados quando o tratamento é interrompido ou terminado, e um doente com dor na parte superior esquerda do abdómen ou na ponta do ombro deve ser avaliado quanto a rotura do baço.

Infeções

Ocorreram infeções, incluindo sépsis, sépsis neutropénica e infeções bacterianas, virais ou fúngicas, algumas levando a hospitalização ou morte; a maioria dos doentes com infeções fatais também tinha neutropenia. Os doentes são vigiados quanto a febre, testes hepáticos anormais, neutropenia e infeção, e deve ser considerada a profilaxia de acordo com a norma de cuidados nos doentes com maior risco de infeções oportunistas. Foram notificadas infeções fúngicas invasivas (aspergilose, criptococose, infeção por Pneumocystis jirovecii), algumas fatais. Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), incluindo casos fatais, no contexto de terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. A LMP deve ser considerada em doentes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou que se agravem, e o tratamento é suspenso até ser excluída.

Acontecimentos hepáticos

Ocorreram hepatotoxicidade, reativação da hepatite B e hepatite E (que pode ser crónica), bem como insuficiência hepática, incluindo acontecimentos fatais. A função hepática e o estado de hepatite viral são avaliados antes do início do tratamento, e os testes hepáticos são vigiados periodicamente durante o tratamento.

Citopenias

Foram notificadas neutropenia, trombocitopenia e anemia de grau 3 ou 4 durante o tratamento. O hemograma completo é verificado mensalmente.

Doença pulmonar intersticial

Foi notificada doença pulmonar intersticial. Os doentes são vigiados quanto a sintomas pulmonares; se estes surgirem, o ibrutinib é interrompido e a situação é tratada, e o benefício e o risco de continuar são reconsiderados se os sintomas persistirem.

Arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca

Ocorreram arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca fatais e graves. A idade avançada, um estado de desempenho ECOG de 2 ou mais e a comorbilidade cardíaca podem aumentar o risco. Foram notificadas fibrilhação auricular, flutter auricular, taquiarritmia ventricular e insuficiência cardíaca, particularmente com infeções agudas ou fatores de risco cardíaco como hipertensão, diabetes mellitus e antecedentes de arritmia. Os antecedentes e a função cardíacos são avaliados antes do início do tratamento, e os doentes são vigiados quanto a deterioração clínica. Em doentes com fatores de risco relevantes, o benefício e o risco devem ser cuidadosamente avaliados e pode ser considerado um tratamento alternativo. Se surgirem sinais ou sintomas de taquiarritmia ventricular, o ibrutinib é interrompido temporariamente e o benefício e o risco são reavaliados. Em doentes com fibrilhação auricular pré-existente que requer anticoagulação, devem ser consideradas alternativas ao ibrutinib; se a fibrilhação auricular se desenvolver durante o tratamento, o risco de doença tromboembólica deve ser avaliado em profundidade.

Acidentes vasculares cerebrais

Ocorreram acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório e AVC isquémico, incluindo casos fatais, com ou sem fibrilhação auricular ou hipertensão. Nos casos em que a latência foi notificada, o início ocorreu mais de 1 mês após o início do tratamento em 78% dos casos e mais de 6 meses em 44%, pelo que é necessária vigilância regular.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral. Os doentes com uma carga tumoral elevada antes do tratamento estão em risco e são vigiados de perto.

Cancro da pele não melanoma

O cancro da pele não melanoma foi notificado com mais frequência com o ibrutinib do que com os comparadores nos estudos de fase 3 agrupados. Os doentes são vigiados quanto ao seu aparecimento.

Hipertensão

Ocorreu hipertensão. A pressão arterial é verificada regularmente, e um medicamento anti-hipertensor é iniciado ou ajustado durante o tratamento, conforme apropriado.

Linfo-histiocitose hemofagocítica

Foram notificados casos de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH), incluindo casos fatais. É uma síndrome potencialmente fatal de ativação imunitária excessiva, com febre, aumento do fígado e do baço, triglicéridos elevados, ferritina elevada e contagens sanguíneas baixas. Os doentes devem conhecer os sintomas, e qualquer pessoa com sinais precoces necessita de avaliação imediata.

Medicamentos que interagem

Os inibidores potentes da CYP3A4 e os indutores potentes ou moderados da CYP3A4 devem ser evitados sempre que possível e utilizados em conjunto com o ibrutinib apenas se o benefício superar claramente o risco, com vigilância da toxicidade ou da falta de eficácia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz enquanto tomam o ibrutinib e durante 3 meses após a sua suspensão.
• Gravidez: o ibrutinib pode causar danos fetais com base em dados em animais e não deve ser utilizado durante a gravidez. Não existem dados em mulheres grávidas. As mulheres devem evitar engravidar enquanto o tomam e até 3 meses depois.
• Amamentação: desconhece-se se o ibrutinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram observados efeitos na fertilidade ou na reprodução em ratos machos ou fêmeas até à dose mais elevada testada (100 mg/kg/dia, equivalente humano 16 mg/kg/dia). Não existem dados em seres humanos.

Sódio

Cada cápsula contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeito na capacidade de conduzir

O ibrutinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, tonturas e astenia em alguns doentes, o que deve ser tido em conta ao avaliar a capacidade de um doente para conduzir ou utilizar máquinas.

As cápsulas e os comprimidos revestidos por película de Imbruvica não requerem condições especiais de conservação. As cápsulas são fornecidas em frascos de PEAD com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças; cada embalagem contém um frasco de 90 ou 120 cápsulas, e podem não ser comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos tanto para as cápsulas como para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de prescrição médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O ibrutinib é tomado em casa sob a forma de cápsula ou comprimido, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.