Zanubrutinib

Zanubrutinib ist ein oraler, kovalenter Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), eines Signalenzyms in den Signalwegen des B-Zell-Antigenrezeptors und der Zytokinrezeptoren. Maligne B-Zellen vieler Lymphome und der chronischen lymphatischen Leukämie sind auf diese Signalübertragung angewiesen; die Blockade der BTK verringert daher ihre Proliferation und ihr Überleben und lässt den Tumor schrumpfen.

Wirkmechanismus

• BTK-Signalübertragung: In B-Zellen aktiviert die BTK die Signalwege, die für Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind. Nach Aktivierung durch Kinasen der Src-Familie phosphoryliert die BTK die Phospholipase C gamma, was zur Calcium-Mobilisierung und zur Aktivierung der NF-κB- und MAP-Kinase-Signalwege führt, die Gene für Wachstum und Überleben der B-Zellen steuern.
• Kovalente Hemmung: Zanubrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cystein 481) in der ATP-Bindungstasche, dem aktiven Zentrum der BTK, und schaltet das Enzym dadurch aus. Andere Kinasen, die an derselben Position ein Cystein tragen, können ebenfalls mit unterschiedlicher Affinität gebunden werden.
• Zelluläre Wirkung: Die Blockade der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung verringert Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion maligner B-Zellen.
• Zielbesetzung: Bei der empfohlenen Gesamttagesdosis von 320 mg blieb die mediane BTK-Besetzung im Steady State in Blutzellen über 24 Stunden bei 100 %, in Lymphknoten lag sie bei 94–100 %.
• Anti-CD20-Antikörper: In Laborstudien war das Potenzial für eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Rituximab gering, und Zanubrutinib beeinträchtigte die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität von Anti-CD20-Antikörpern voraussichtlich nicht.
• Thrombozyten: In-vitro-, Ex-vivo- und Tierstudien zeigten keine oder nur minimale Auswirkungen auf Thrombozytenaktivierung, Glykoprotein-Expression und Thrombusbildung.
• Kardiale Elektrophysiologie: Kein klinisch relevanter Effekt auf das QTc-Intervall bei den empfohlenen Dosen und auch nicht bei einer Einzeldosis vom 1,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis (480 mg).

Pharmakokinetik

• Resorption: Mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration etwa 2 Stunden. Cmax und AUC steigen von 40 bis 320 mg proportional zur Dosis an, die Akkumulation nach wiederholter Gabe ist gering. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen klinisch signifikanten Effekt, daher können die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: Etwa 94 % an Plasmaproteine gebunden; Blut-Plasma-Verhältnis 0,7–0,8; scheinbares Verteilungsvolumen in der terminalen Phase etwa 522 l.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch Cytochrom P450 3A (CYP3A).
• Elimination: Mittlere Halbwertszeit etwa 2 bis 4 Stunden nach einer Einzeldosis von 160 oder 320 mg; scheinbare orale Clearance etwa 128 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 320 mg wurden etwa 87 % in den Fäzes (38 % unverändert) und etwa 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) wiedergefunden.
• Spezielle Patientengruppen: Alter (19–90 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht (36–149 kg) hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt. Die renale Elimination ist minimal, und eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder mehr) veränderte die Exposition nicht; die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und der Dialyse ist unbekannt. Die Gesamt-AUC war bei leichter Leberfunktionsstörung um 11 %, bei mäßiger um 21 % und bei schwerer um 60 % höher (Child-Pugh A, B und C); die AUC des ungebundenen Wirkstoffs war um 23 %, 43 % und 194 % höher.

Zanubrutinib ist angezeigt bei Erwachsenen:

• Morbus Waldenström (WM): als Monotherapie bei Patienten, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, oder als Erstlinienbehandlung bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.
• Marginalzonenlymphom (MZL): als Monotherapie bei Patienten, die bereits mindestens eine Anti-CD20-basierte Therapie erhalten haben.
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): als Monotherapie.
• Follikuläres Lymphom (FL): in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter Erkrankung, die bereits mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Zanubrutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen (20 % oder mehr) unter der Monotherapie waren bei 1.550 Patienten mit B-Zell-Malignomen Infektion der oberen Atemwege (36 %), Blutergüsse (32 %), Blutung oder Hämatom (30 %), Neutropenie (30 %), muskuloskelettale Schmerzen (27 %), Hautausschlag (25 %), Pneumonie (24 %), Diarrhö (21 %) und Husten (21 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher (mehr als 3 %) waren Neutropenie (21 %), Pneumonie (14 %), Hypertonie (8 %), Thrombozytopenie (6 %), Anämie (6 %) und Blutung oder Hämatom (4 %). Die Behandlung wurde bei 4,8 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen (am häufigsten Pneumonie, 2,6 %), und die Dosis wurde bei 5,0 % reduziert. Mit Obinutuzumab waren die häufigsten Reaktionen Thrombozytopenie (37 %), Neutropenie (31 %) und Fatigue (27 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Schwindel, Blutergüsse (einschließlich Kontusion), Blutung oder Hämatom (einschließlich Hämaturie), Hypertonie, Husten, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich Gelenkschmerzen und Rückenschmerzen), Fatigue, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl, vermindertes Hämoglobin.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis, febrile Neutropenie, Vorhofflimmern und Vorhofflattern, Petechien, Purpura, Ekchymose, Epistaxis, Pruritus, Asthenie, periphere Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hepatitis-B-Reaktivierung, Tumorlysesyndrom, gastrointestinale Blutung.

Nicht bekannt: generalisierte exfoliative Dermatitis.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind Blutungen (einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen), schwerwiegende und opportunistische Infektionen einschließlich Hepatitis-B-Reaktivierung, Zytopenien vom Grad 3 oder 4, Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, zweite primäre Malignome (hauptsächlich Hautkrebs) und, gelegentlich, ein Tumorlysesyndrom. Eine asymptomatische Lymphozytose gilt nicht als Nebenwirkung.

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, daher verändern Inhibitoren und Induktoren dieses Enzyms seine Exposition.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir): Itraconazol erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax um das 2,6-Fache und die AUC um das 3,8-Fache; bei Patienten erhöhten Voriconazol und Clarithromycin die dosisnormalisierte AUC um das 3,30-Fache bzw. 1,92-Fache. Muss einer angewendet werden, ist die Zanubrutinib-Dosis für die Dauer der Einnahme des Inhibitors auf 80 mg einmal täglich zu reduzieren.
• Mäßige CYP3A-Inhibitoren (Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen): Fluconazol und Diltiazem erhöhten die dosisnormalisierte AUC um das 1,88-Fache bzw. 1,62-Fache. Die Dosis ist auf 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich zu reduzieren, solange der Inhibitor eingenommen wird.
• Schwache CYP3A-Inhibitoren (Ciclosporin, Fluvoxamin): Simulationen deuten auf einen AUC-Anstieg um weniger als das 1,5-Fache hin; keine Dosisanpassung, aber auf Toxizität überwachen.
• CYP3A-Induktoren: Rifampicin (stark) senkte die Cmax um 92 % und die AUC um 93 %; Rifabutin (mäßig) senkte die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Starke Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) und mäßige Induktoren (Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sind zu vermeiden; Alternativen mit geringerer CYP3A-Induktion sind in Betracht zu ziehen. Schwache Induktoren können mit Vorsicht angewendet werden.
• Säurereduzierende Mittel: Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten veränderten die Zanubrutinib-Exposition nicht in klinisch signifikanter Weise.
• Substrate von CYP3A und CYP2C19: Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor beider Enzyme. Es senkte die Midazolam-Exposition (CYP3A) um 47 % (AUC) und die Omeprazol-Exposition (CYP2C19) um 36 %. Bei CYP3A-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus) und bei CYP2C19-Substraten (wie S-Mephenytoin) ist Vorsicht geboten.
• P-Glykoprotein-Substrate: Die Cmax von Digoxin stieg um 34 % und die AUC um 11 %. Orale P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite wie Digoxin sind mit Vorsicht anzuwenden. Rosuvastatin (BCRP-Substrat) war nicht beeinflusst.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: können das Blutungsrisiko erhöhen. Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht zusammen mit Zanubrutinib gegeben werden.
• Nahrung: Grapefruit und Grapefruitsaft (sie erhöhen die Exposition) sowie Johanniskraut (senkt die Exposition) sind zu meiden. Nahrung beeinflusst die Resorption nicht signifikant.

Die Behandlung soll von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln eingeleitet und überwacht werden. Die Kapseln sind zum Einnehmen bestimmt, mit oder ohne Nahrung. Die Patienten schlucken sie unzerkaut mit Wasser und dürfen sie nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. Die 160-mg-Filmtabletten werden ebenfalls mit oder ohne Nahrung eingenommen und mit Wasser geschluckt, ohne zu kauen oder zu zerdrücken; die Tablette mit Bruchkerbe kann bei einer notwendigen Dosisanpassung in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Empfohlene Dosis

• Gesamttagesdosis 320 mg: entweder 320 mg einmal täglich (vier 80-mg-Kapseln oder zwei 160-mg-Tabletten) oder 160 mg zweimal täglich (jeweils zwei 80-mg-Kapseln oder eine 160-mg-Tablette).
• Dauer: Fortsetzung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Follikuläres Lymphom mit Obinutuzumab: Zanubrutinib wird vor der Obinutuzumab-Infusion gegeben. Die Obinutuzumab-Dosis beträgt 1.000 mg intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 von Zyklus 1 und an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus von Zyklus 2 bis 6; nach Ermessen der Ärztin oder des Arztes kann Zyklus 1 anstelle von 1.000 mg an Tag 1 mit 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2 beginnen. Eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie (eine Infusion alle zwei Monate bis zu zwei Jahre lang) kann verordnet werden. Weitere Angaben zu Dosierung und Prämedikation siehe Fachinformation von Obinutuzumab.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Auslöser (Grad 3 oder höher): nicht hämatologische Toxizität, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung, Neutropenie Grad 4 über mehr als 10 aufeinanderfolgende Tage und Thrombozytopenie Grad 4 über mehr als 10 aufeinanderfolgende Tage.
• Erstes Auftreten: Behandlung unterbrechen; sobald die Toxizität Grad 1 oder weniger (oder wieder den Ausgangswert) erreicht hat, mit 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich fortsetzen.
• Zweites Auftreten: unterbrechen, dann mit 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich fortsetzen.
• Drittes Auftreten: unterbrechen, dann mit 80 mg einmal täglich fortsetzen.
• Viertes Auftreten: absetzen.
• Zu Dosisänderungen von Obinutuzumab siehe dessen Fachinformation.

Mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

• Starker CYP3A-Inhibitor: 80 mg einmal täglich.
• Mäßiger CYP3A-Inhibitor: 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich.
• Starker oder mäßiger CYP3A-Induktor: Kombination vermeiden.
• Engmaschig auf Toxizität überwachen und bei Bedarf die oben genannten Hinweise zur Dosisänderung befolgen.

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine spezifische Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder mehr). Die Daten bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min) oder unter Dialyse sind begrenzt (12 Patienten); auf Nebenwirkungen überwachen.
• Leberfunktionsstörung: keine Änderung bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Dosis 80 mg zweimal täglich; die Sicherheit wurde in dieser Gruppe nicht untersucht, daher engmaschig überwachen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Blutungen

Es sind schwere und tödliche Blutungen aufgetreten, darunter intrakranielle und gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Hämothorax (Grad 3 oder höher), sowie Blutungen jeden Grades wie Purpura und Petechien. Der Mechanismus ist nicht genau geklärt. Zanubrutinib kann das Blutungsrisiko einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhöhen; die Patienten sollten daher auf Blutungszeichen überwacht werden und regelmäßig ein Blutbild erhalten, und Nutzen und Risiko einer solchen Therapie sind abzuwägen. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten dürfen nicht gleichzeitig gegeben werden. Je nach Art des Eingriffs und Blutungsrisiko kann erwogen werden, Zanubrutinib 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation auszusetzen.

Infektionen

Es sind tödlich und nicht tödlich verlaufende Infektionen (bakteriell, viral, mykotisch, Sepsis) sowie opportunistische Infektionen (zum Beispiel mit Herpesviren, Cryptococcus, Aspergillus und Pneumocystis jirovecii) aufgetreten; Pneumonie ist die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher. Eine Hepatitis-B-Reaktivierung ist aufgetreten. Vor Behandlungsbeginn muss der Hepatitis-B-Status festgestellt und bei positiver Serologie eine Fachärztin oder ein Facharzt für Lebererkrankungen hinzugezogen werden. Nach medizinischem Standard auf eine Reaktivierung überwachen, bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko eine Prophylaxe erwägen und Infektionen umgehend behandeln.

Zytopenien

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie vom Grad 3 oder 4 (laborchemisch gemessen) wurden berichtet. Das vollständige Blutbild sollte während der Behandlung monatlich kontrolliert werden.

Zweite primäre Malignome

Es sind zweite primäre Malignome aufgetreten, einschließlich Nicht-Hautkarzinomen; Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom) ist am häufigsten. Die Patienten sollten auf Sonnenschutz hingewiesen werden.

Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Diese sind aufgetreten, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und bei Patienten ab 65 Jahren. Anzeichen und Symptome sollten überwacht und angemessen behandelt werden.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom wurde unter Monotherapie gelegentlich berichtet, insbesondere bei chronischer lymphatischer Leukämie. Risikofaktoren wie eine hohe Tumorlast oder eine hohe Harnsäure sollten beurteilt, Vorsichtsmaßnahmen getroffen und die Patienten engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva verringert; Anwenderinnen sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Vor Behandlungsbeginn wird ein Schwangerschaftstest empfohlen.
• Schwangerschaft: Zanubrutinib sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität und mögliche fetale Schäden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung beendet werden.
• Fertilität: Bei Ratten keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität, aber bei 300 mg/kg/Tag traten Spermienanomalien und ein erhöhter Verlust nach der Implantation auf.

Natrium

Jede Dosis der Kapseln enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Lactose in den Tabletten

Jede 160-mg-Filmtablette enthält 312,2 mg Lactose-Monohydrat, einen sonstigen Bestandteil mit bekannter Wirkung; die Fachinformation enthält die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Zanubrutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber Fatigue, Schwindel und Asthenie wurden berichtet und sollten berücksichtigt werden.

Brukinsa-Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln werden in Flaschen mit kindergesichertem Verschluss geliefert, 120 Kapseln pro Flasche. Die 160-mg-Filmtabletten erfordern ebenfalls keine besonderen Lagerungsbedingungen und werden in Flaschen mit kindergesichertem Verschluss geliefert, 60 Tabletten pro Flasche. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Kapseln: 3 Jahre. Filmtabletten: 2 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einer Fachärztin oder einem Facharzt mit Erfahrung in der Anwendung von Krebsarzneimitteln eingeleitet und überwacht. Zanubrutinib wird zu Hause als Kapseln oder Tabletten eingenommen, daher wird es auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.