Zanidatamab

O zanidatamab é um anticorpo biespecífico IgG1 humanizado produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. Está dirigido ao HER2, um recetor com atividade de tirosina cinase que, uma vez ativado, desencadeia vias de sinalização intracelulares (como a via das MAPK) que controlam a proliferação celular, a diferenciação e a morte celular. A perturbação da função do HER2 contribui para vários cancros, incluindo o cancro do trato biliar.

Mecanismo de ação

• Ligação dupla ao HER2: o zanidatamab liga-se em simultâneo aos domínios extracelulares 2 e 4 do HER2, em duas moléculas de HER2 separadas (ligação em trans).
• Bloqueio da sinalização: a sinalização do HER2 depende da formação de dímeros pelo recetor; ao ocupar dois locais distintos, o zanidatamab impede a dimerização do HER2.
• Internalização: a ligação leva à internalização do recetor e, assim, a menos HER2 na superfície celular.
• Atividade efetora imunitária: o zanidatamab induz citotoxicidade dependente do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fagocitose celular dependente de anticorpos. Em conjunto com os efeitos acima referidos, estes inibem o crescimento tumoral e causam a morte das células tumorais.
• Estado do HER2: num estudo de fase 2, o anticorpo foi mais eficaz em doentes HER2-positivos do que em doentes HER2-negativos, e a indicação na UE está limitada a tumores com pontuação 3+ por imuno-histoquímica.
• Imunogenicidade: raramente foram detetados anticorpos antifármaco (1,2%; 1 de 85 doentes avaliáveis no estudo 203). Não se observou qualquer efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança, mas os dados são limitados.
• Eletrofisiologia cardíaca: sem efeito no intervalo QTc e sem relação entre a exposição e a alteração do QTc.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por perfusão intravenosa, pelo que chega diretamente à circulação. A cinética não é linear entre 5 e 30 mg/kg, com depuração mais rápida a doses baixas: após a primeira dose, a Cmax aumenta em proporção com a dose, enquanto a exposição total aumenta mais do que proporcionalmente. Com 20 mg/kg a cada 2 semanas no cancro do trato biliar (estudo 203), a Cmax média geométrica foi de 455 µg/ml após a primeira dose e de 600 µg/ml no estado estacionário (ciclo 4 ou posterior), com concentrações mínimas de 68,3 e 178 µg/ml e áreas sob a curva ao longo do intervalo entre doses de 2280 e 3980 dias·µg/ml. O rácio de acumulação da concentração mínima é de cerca de 2,4.
• Distribuição: a eliminação da circulação é bifásica. Na análise populacional para o cancro do trato biliar, o volume típico do compartimento central é de 3,22 l e o do compartimento periférico de 3,20 l.
• Metabolismo: provavelmente degradado por vias catabólicas em péptidos mais pequenos e aminoácidos. Sendo um anticorpo, não se espera que afete as enzimas do citocromo P450.
• Eliminação: depuração típica de 0,0110 l/h e semivida de cerca de 19 dias no estado estacionário. Com a administração repetida, o estado estacionário demora cerca de 3,2 meses (cinco semividas) a ser atingido.
• Populações especiais: a análise populacional não encontrou diferenças clinicamente significativas por idade (24 a 88 anos), sexo, raça (branca, negra, asiática) ou peso corporal (35,4 a 128 kg), nem no compromisso renal ligeiro ou moderado (TFGe de 30 a 89 ml/min) ou no compromisso hepático ligeiro. A farmacocinética no compromisso renal grave, na doença renal terminal e no compromisso hepático moderado ou grave é desconhecida; como os anticorpos IgG não são depurados principalmente pelo rim ou pelo fígado, não se espera que alterações da função renal ou hepática alterem a exposição.

Ziihera foi autorizado na UE em junho de 2025 ao abrigo de uma autorização de introdução no mercado condicional (concedida com base em dados menos completos do que o habitual, devendo ser apresentados dados adicionais) e é um medicamento órfão.

• Cancro do trato biliar (CTB): em monoterapia para adultos com cancro do trato biliar HER2-positivo (IHC3+) irressecável, localmente avançado ou metastático, previamente tratados com pelo menos uma linha prévia de terapêutica sistémica.
• Seleção dos doentes: o tumor tem de ter um estado HER2-positivo documentado, definido como uma pontuação 3+ por imuno-histoquímica (IHQ), avaliada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE e com a finalidade prevista correspondente. Se não estiver disponível um dispositivo com marcação CE, deve ser utilizado outro teste validado.

• Hipersensibilidade ao zanidatamab ou a qualquer um dos excipientes (ver Composição).

O perfil de segurança provém de 233 doentes que receberam 20 mg/kg em monoterapia em dois ensaios de braço único; 39% foram tratados durante 6 meses ou mais e 17% durante mais de um ano. Ocorreram reações adversas graves em 8,2% dos doentes, mais frequentemente diarreia (1,7%) e fadiga (1,3%). As reações mais frequentes foram diarreia (48,5%), reação relacionada com a perfusão (30,5%), fadiga (26,2%), anemia (21,9%) e erupção cutânea (21,5%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, diminuição do apetite, diarreia, dor abdominal, náuseas, vómitos, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST), erupção cutânea, fadiga, reação relacionada com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonite.

Na tabela do RCM, a dor abdominal inclui a dor abdominal superior; a erupção cutânea inclui dermatite acneiforme, erupção maculopapular, erupção pruriginosa e urticária; a fadiga inclui astenia e mal-estar.

Reações importantes descritas no RCM (população agrupada de 233 doentes):

• Diarreia: 48,5%; de grau 3 em 5,2%, sem casos de grau 4 ou 5. Mediana do tempo até ao primeiro início de 10 dias e até à resolução de 3 dias. A dose foi reduzida em 1,3% e suspensa ou adiada em 2,6%; nenhum doente interrompeu o tratamento por este motivo.
• Reações relacionadas com a perfusão: 30,5%; de grau 3 em 0,4%. Mediana do início e da resolução de 1 dia. A perfusão foi interrompida em 25,3% e o tratamento interrompido em 0,4%.
• Disfunção ventricular esquerda: 12 acontecimentos de diminuição da fração de ejeção em 10 doentes (4,3%), um considerado grave; de grau 3 em 1,3%. Mediana do início de 171 dias e mediana da resolução de 27 dias. A dose foi reduzida em 1 doente, suspensa ou adiada em 5 e interrompida em 2.
• Anemia e enzimas hepáticas: anemia 21,9% (grau 3 em 9,9%, grau 4 em 0,4%); ALT aumentada 12,4% (grau 3 em 1,7%, grau 4 em 0,4%) e AST aumentada 11,6% (grau 3 em 1,3%, grau 4 em 0,9%).
• Pneumonite: notificada em 0,4% dos doentes.

Não foram realizados estudos clínicos específicos de interação medicamentosa com o zanidatamab, e o RCM não indica nenhum medicamento específico que interaja.

• Citocromo P450: sendo um anticorpo, não se espera que o zanidatamab afete as enzimas do citocromo P450.
• Outros medicamentos: não se sabe que o zanidatamab atue em mecanismos ligados às citocinas pró-inflamatórias, pelo que não se espera que altere a farmacocinética de medicamentos tomados ao mesmo tempo.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar. Ziihera é administrado por um profissional de saúde qualificado, com equipamento de reanimação adequado disponível. É administrado apenas em perfusão intravenosa e não pode ser administrado em injeção intravenosa direta nem em injeção rápida em bólus único. Antes do tratamento, tem de ser demonstrado que o tumor é HER2-positivo (IHC 3+) com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não houver nenhum disponível, com outro teste validado.

Dose recomendada

• 20 mg/kg em perfusão intravenosa a cada 2 semanas (a cada 14 dias), até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Pré-medicação: 30 a 60 minutos antes de cada perfusão, recomendam-se um corticosteroide, um anti-histamínico e um antipirético para prevenir as reações relacionadas com a perfusão.
• Duração da perfusão: a primeira e a segunda perfusões decorrem durante 120–150 minutos; a terceira e a quarta durante 90 minutos e as seguintes durante 60 minutos, em cada caso se as perfusões anteriores tiverem sido bem toleradas.
• Preparação: o pó é reconstituído e depois diluído; a solução diluída tem de ter uma concentração final de 0,4 a 6 mg/ml. O RCM (secção 6.6) indica as etapas de preparação.

Modificações da dose

• Disfunção ventricular esquerda: a função ventricular esquerda é avaliada antes do tratamento e a intervalos regulares. Se a FEVE diminuir em 16 pontos percentuais absolutos ou mais em relação ao valor inicial, ou descer abaixo de 50% com uma diminuição absoluta de 10 pontos percentuais ou mais abaixo do valor inicial, o tratamento é suspenso durante pelo menos 4 semanas e a FEVE é verificada novamente no prazo de 4 semanas. O tratamento pode ser retomado no prazo de 4 a 8 semanas se a FEVE estiver novamente dentro dos limites normais e a diminuição absoluta em relação ao valor inicial for de 15 pontos percentuais ou menos; caso contrário, é interrompido definitivamente.
• Reações relacionadas com a perfusão, grau 1 (ligeira): reduzir a velocidade de perfusão em 50%. As perfusões seguintes começam com a velocidade reduzida e podem ser aceleradas gradualmente, conforme a tolerância.
• Grau 2 (moderada): suspender a perfusão imediatamente e tratar; retomar a 50% da velocidade anterior quando os sintomas desaparecerem. As perfusões seguintes podem ser aceleradas gradualmente, conforme a tolerância.
• Grau 3 (grave): suspender a perfusão imediatamente e tratar prontamente; retomar na dose seguinte programada a 50% da velocidade anterior quando os sintomas desaparecerem. Interromper definitivamente se os sintomas de grau 3 voltarem a ocorrer.
• Grau 4 (potencialmente fatal): suspender a perfusão imediatamente, tratar prontamente e interromper definitivamente.
• Pneumonite: interromper definitivamente em caso de pneumonite confirmada de grau 2 ou superior.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (TFGe de 30 a 89 ml/min). Não foi avaliado no compromisso grave nem na doença renal terminal, com ou sem diálise, mas, como os processos renais têm um papel menor na depuração, não se recomenda qualquer ajuste.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Não foi avaliado no compromisso moderado ou grave, mas, como os processos hepáticos têm um papel menor na depuração, não se recomenda qualquer ajuste.
• Idosos: sem ajuste aos 65 anos de idade e mais.
• Crianças e adolescentes: os doentes com menos de 18 anos não foram incluídos nos ensaios; a segurança, a eficácia e a farmacocinética não foram estabelecidas.

Dose esquecida

Administrar a dose programada o mais rapidamente possível e ajustar o calendário de forma a manter um intervalo de 2 semanas entre as doses.

Rastreabilidade

Para manter a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Toxicidade embriofetal e contraceção

O zanidatamab pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Após a comercialização, foi notificado que outros anticorpos dirigidos ao HER2 utilizados durante a gravidez causaram oligoâmnios, que se manifestaram como hipoplasia pulmonar, anomalias esqueléticas e morte neonatal. É necessário um teste de gravidez antes do início do tratamento, as doentes devem evitar engravidar durante o tratamento, e as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose.

Disfunção ventricular esquerda

Foi notificada diminuição da FEVE com medicamentos que bloqueiam o HER2, incluindo o zanidatamab. A FEVE tem de ser avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA antes do tratamento e a intervalos regulares, e o tratamento é interrompido conforme indicado em Modificações da dose. O zanidatamab não foi estudado em doentes com FEVE inferior a 50% antes do tratamento, enfarte do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores, níveis de troponina compatíveis com enfarte do miocárdio, ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia ventricular que necessite de tratamento, hipertensão não controlada ou qualquer antecedente de insuficiência cardíaca congestiva sintomática.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações relacionadas com a perfusão são muito frequentes. É administrada pré-medicação antes de cada dose, os doentes são monitorizados durante a perfusão e, posteriormente, conforme clinicamente indicado, e têm de estar disponíveis para utilização imediata os medicamentos e o equipamento de emergência para tratar estas reações.

Pneumonite

Foi notificada pneumonite com medicamentos que bloqueiam o HER2, incluindo Ziihera (0,4% de 233 doentes que receberam 20 mg/kg em monoterapia). Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas, e o tratamento é interrompido definitivamente em caso de pneumonite confirmada de grau 2 ou superior.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Não existem dados em seres humanos nem em animais sobre a utilização durante a gravidez. As mulheres que receberam o zanidatamab durante a gravidez, ou nos 4 meses anteriores à conceção, devem ser monitorizadas quanto a oligoâmnios; se ocorrer, devem ser realizados exames fetais adequados à idade gestacional e à prática clínica local.
• Amamentação: não se sabe se o zanidatamab passa para o leite humano nem qual o efeito numa criança amamentada ou na produção de leite. Decide-se se se interrompe a amamentação ou o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher e tendo em conta o período de eliminação de 4 meses.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade.

Excipientes: sódio e polissorbato 20

Cada dose contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Cada frasco para injetáveis contém 0,63 mg de polissorbato 20 (0,105 mg/ml), que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

O zanidatamab tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, pelo que os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. A cadeia de frio tem de ser mantida durante o transporte e o manuseamento. O frasco para injetáveis é um frasco de vidro do tipo I de 20 ml com rolha de clorobutilo e cápsula flip-off; as embalagens contêm 1 ou 2 frascos para injetáveis, e poderão não ser comercializadas todas as apresentações. Para as soluções reconstituída e diluída, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução reconstituída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante até 6 horas à temperatura ambiente (18–24 °C) e até 24 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação microbiana, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder 4 horas à temperatura ambiente ou no frigorífico.
• Solução diluída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante até 24 horas à temperatura ambiente (18–24 °C) e a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder 12 horas à temperatura ambiente ou 24 horas no frigorífico a 2–8 °C. Estes tempos contam-se a partir da reconstituição.

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica restrita. O tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro do trato biliar. Ziihera é uma perfusão intravenosa administrada por um profissional de saúde qualificado, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).