Zanidatamab

Zanidatamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er richtet sich gegen HER2, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die nach ihrer Aktivierung intrazelluläre Signalwege (wie den MAPK-Signalweg) einschaltet, welche Zellproliferation, Differenzierung und Zelltod steuern. Eine gestörte HER2-Funktion trägt zu mehreren Krebserkrankungen bei, darunter dem Gallenwegskarzinom.

Wirkmechanismus

• Duale HER2-Bindung: Zanidatamab bindet gleichzeitig an die extrazellulären Domänen 2 und 4 von HER2, und zwar an zwei getrennten HER2-Molekülen (Bindung in trans).
• Blockierte Signalübertragung: Die HER2-Signalübertragung beruht darauf, dass der Rezeptor Dimere bildet; indem Zanidatamab zwei unterschiedliche Stellen besetzt, verhindert es die Dimerisierung von HER2.
• Internalisierung: Die Bindung führt zur Internalisierung des Rezeptors und damit zu weniger HER2 auf der Zelloberfläche.
• Immuneffektor-Aktivität: Zanidatamab induziert die komplementabhängige Zytotoxizität, die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose. Zusammen mit den oben genannten Wirkungen hemmen diese das Tumorwachstum und führen zum Tod von Tumorzellen.
• HER2-Status: In einer Phase-2-Studie war der Antikörper bei HER2-positiven Patienten wirksamer als bei HER2-negativen Patienten, und die Indikation in der EU ist auf Tumoren mit einem Score von 3+ in der Immunhistochemie beschränkt.
• Immunogenität: Antikörper gegen den Wirkstoff wurden selten nachgewiesen (1,2 %; 1 von 85 auswertbaren Patienten in Studie 203). Es wurde keine Auswirkung auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Datenlage ist jedoch begrenzt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Kein Einfluss auf das QTc-Intervall und kein Zusammenhang zwischen Exposition und Veränderung der QTc.

Pharmakokinetik

• Resorption: Wird als intravenöse Infusion verabreicht und gelangt daher direkt in den Blutkreislauf. Die Kinetik ist zwischen 5 und 30 mg/kg nicht linear, mit schnellerer Clearance bei niedrigen Dosen: Nach der ersten Dosis steigt die Cmax proportional zur Dosis an, während die Gesamtexposition überproportional ansteigt. Bei 20 mg/kg alle 2 Wochen beim Gallenwegskarzinom (Studie 203) betrug die geometrische mittlere Cmax nach der ersten Dosis 455 µg/ml und im Steady State (Zyklus 4 oder später) 600 µg/ml, mit Talkonzentrationen von 68,3 und 178 µg/ml und Flächen unter der Kurve über das Dosierungsintervall von 2.280 und 3.980 Tage·µg/ml. Das Akkumulationsverhältnis der Talkonzentration beträgt etwa 2,4.
• Verteilung: Die Elimination aus dem Blutkreislauf verläuft biphasisch. In der Populationsanalyse für das Gallenwegskarzinom beträgt das typische Volumen des zentralen Kompartiments 3,22 l und des peripheren Kompartiments 3,20 l.
• Metabolismus: Wird wahrscheinlich über katabole Stoffwechselwege zu kleineren Peptiden und Aminosäuren abgebaut. Als Antikörper ist nicht zu erwarten, dass er die Cytochrom-P450-Enzyme beeinflusst.
• Elimination: Typische Clearance 0,0110 l/h und Halbwertszeit von etwa 19 Tagen im Steady State. Bei wiederholter Gabe dauert es etwa 3,2 Monate (fünf Halbwertszeiten), bis der Steady State erreicht ist.
• Besondere Patientengruppen: Die Populationsanalyse ergab keine klinisch signifikanten Unterschiede nach Alter (24 bis 88 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiß, schwarz, asiatisch) oder Körpergewicht (35,4 bis 128 kg) und auch nicht bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 89 ml/min) oder leichter Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik bei schwerer Nierenfunktionsstörung, terminaler Niereninsuffizienz und mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist unbekannt; da IgG-Antikörper nicht hauptsächlich über die Niere oder die Leber eliminiert werden, ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nieren- oder Leberfunktion die Exposition beeinflussen.

Ziihera wurde im Juni 2025 in der EU im Rahmen einer bedingten Zulassung zugelassen (erteilt auf Grundlage weniger vollständiger Daten als üblich, wobei weitere Daten vorzulegen sind) und ist ein Arzneimittel für seltene Leiden.

• Gallenwegskarzinom (BTC): als Monotherapie bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem (IHC3+) Gallenwegskarzinom, die zuvor mit mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapielinie behandelt wurden.
• Patientenauswahl: Der Tumor muss einen dokumentierten HER2-positiven Status aufweisen, definiert als Score von 3+ in der Immunhistochemie (IHC), bestimmt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum mit der entsprechenden Zweckbestimmung. Steht kein CE-gekennzeichnetes Produkt zur Verfügung, sollte ein anderer validierter Test verwendet werden.

• Überempfindlichkeit gegen Zanidatamab oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Zusammensetzung).

Das Sicherheitsprofil stammt von 233 Patienten, die in zwei einarmigen Studien 20 mg/kg als Monotherapie erhielten; 39 % wurden 6 Monate oder länger behandelt und 17 % länger als ein Jahr. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 8,2 % der Patienten auf, am häufigsten Diarrhö (1,7 %) und Fatigue (1,3 %). Die häufigsten Reaktionen waren Diarrhö (48,5 %), infusionsbedingte Reaktion (30,5 %), Fatigue (26,2 %), Anämie (21,9 %) und Hautausschlag (21,5 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, verminderter Appetit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Hautausschlag, Fatigue, infusionsbedingte Reaktion.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumonitis.

In der Tabelle der Fachinformation umfasst Bauchschmerzen auch Schmerzen im Oberbauch; Hautausschlag umfasst akneiforme Dermatitis, makulopapulösen Ausschlag, pruritischen Ausschlag und Urtikaria; Fatigue umfasst Asthenie und Unwohlsein.

Wichtige in der Fachinformation beschriebene Reaktionen (gepoolte Population von 233 Patienten):

• Diarrhö: 48,5 %; Grad 3 bei 5,2 %, kein Grad 4 oder 5. Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten 10 Tage, bis zum Abklingen 3 Tage. Die Dosis wurde bei 1,3 % reduziert und bei 2,6 % ausgesetzt oder verzögert; kein Patient brach die Behandlung deswegen ab.
• Infusionsbedingte Reaktionen: 30,5 %; Grad 3 bei 0,4 %. Medianer Beginn und medianes Abklingen nach 1 Tag. Die Infusion wurde bei 25,3 % unterbrochen und die Behandlung bei 0,4 % abgebrochen.
• Linksventrikuläre Dysfunktion: 12 Ereignisse einer verminderten Ejektionsfraktion bei 10 Patienten (4,3 %), eines davon als schwerwiegend eingestuft; Grad 3 bei 1,3 %. Medianer Beginn nach 171 Tagen, mediane Rückbildung nach 27 Tagen. Die Dosis wurde bei 1 Patienten reduziert, bei 5 ausgesetzt oder verzögert und bei 2 abgebrochen.
• Anämie und Leberenzyme: Anämie 21,9 % (Grad 3 bei 9,9 %, Grad 4 bei 0,4 %); erhöhte ALT 12,4 % (Grad 3 bei 1,7 %, Grad 4 bei 0,4 %) und erhöhte AST 11,6 % (Grad 3 bei 1,3 %, Grad 4 bei 0,9 %).
• Pneumonitis: bei 0,4 % der Patienten berichtet.

Mit Zanidatamab wurden keine speziellen klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt, und die Fachinformation nennt kein bestimmtes wechselwirkendes Arzneimittel.

• Cytochrom P450: Als Antikörper ist nicht zu erwarten, dass Zanidatamab die Cytochrom-P450-Enzyme beeinflusst.
• Andere Arzneimittel: Von Zanidatamab ist nicht bekannt, dass es auf Mechanismen wirkt, die mit proinflammatorischen Zytokinen zusammenhängen; daher ist nicht zu erwarten, dass es die Pharmakokinetik gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verändert.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Diagnose und Behandlung des Gallenwegskarzinoms erfahren ist. Ziihera wird von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht, wobei eine geeignete Reanimationsausrüstung zur Verfügung stehen muss. Es wird ausschließlich als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Druckinjektion oder rasche einmalige Bolusinjektion gegeben werden. Vor der Behandlung muss mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines zur Verfügung steht, mit einem anderen validierten Test nachgewiesen werden, dass der Tumor HER2-positiv (IHC 3+) ist.

Empfohlene Dosis

• 20 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen (alle 14 Tage), bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• Prämedikation: 30 bis 60 Minuten vor jeder Infusion werden ein Kortikosteroid, ein Antihistaminikum und ein Antipyretikum empfohlen, um infusionsbedingte Reaktionen zu verhindern.
• Infusionsdauer: Die erste und die zweite Infusion laufen über 120–150 Minuten; die dritte und vierte über 90 Minuten und spätere über 60 Minuten, jeweils sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden.
• Zubereitung: Das Pulver wird rekonstituiert und anschließend verdünnt; die verdünnte Lösung muss eine Endkonzentration von 0,4 bis 6 mg/ml aufweisen. Die Fachinformation (Abschnitt 6.6) beschreibt die Zubereitungsschritte.

Dosisanpassungen

• Linksventrikuläre Dysfunktion: Die linksventrikuläre Funktion wird vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen beurteilt. Sinkt die LVEF um absolut 16 Prozentpunkte oder mehr gegenüber dem Ausgangswert oder fällt sie unter 50 % mit einer absoluten Abnahme von 10 Prozentpunkten oder mehr unter den Ausgangswert, wird die Behandlung für mindestens 4 Wochen ausgesetzt und die LVEF innerhalb von 4 Wochen erneut kontrolliert. Die Behandlung kann innerhalb von 4 bis 8 Wochen wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder im Normbereich liegt und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert 15 Prozentpunkte oder weniger beträgt; andernfalls wird sie dauerhaft abgebrochen.
• Infusionsbedingte Reaktionen, Grad 1 (leicht): Die Infusionsrate um 50 % verringern. Spätere Infusionen beginnen mit der verringerten Rate und können je nach Verträglichkeit schrittweise beschleunigt werden.
• Grad 2 (mäßig): Die Infusion sofort unterbrechen und behandeln; nach Abklingen der Symptome mit 50 % der vorherigen Rate fortsetzen. Spätere Infusionen können je nach Verträglichkeit schrittweise beschleunigt werden.
• Grad 3 (schwer): Die Infusion sofort unterbrechen und umgehend behandeln; nach Abklingen der Symptome bei der nächsten planmäßigen Dosis mit 50 % der vorherigen Rate fortsetzen. Bei erneutem Auftreten von Symptomen des Grades 3 dauerhaft abbrechen.
• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion sofort unterbrechen, umgehend behandeln und dauerhaft abbrechen.
• Pneumonitis: Bei bestätigter Pneumonitis vom Grad 2 oder höher dauerhaft abbrechen.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (eGFR 30 bis 89 ml/min). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz, mit oder ohne Dialyse, wurde es nicht untersucht; da renale Prozesse bei der Clearance eine untergeordnete Rolle spielen, wird jedoch keine Anpassung empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mäßiger oder schwerer Funktionsstörung wurde es nicht untersucht; da hepatische Prozesse bei der Clearance eine untergeordnete Rolle spielen, wird jedoch keine Anpassung empfohlen.
• Ältere Patienten: Keine Anpassung ab 65 Jahren.
• Kinder und Jugendliche: Patienten unter 18 Jahren wurden nicht in Studien eingeschlossen; Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik sind nicht erwiesen.

Versäumte Dosis

Die planmäßige Dosis so bald wie möglich geben und den Zeitplan so anpassen, dass ein Abstand von 2 Wochen zwischen den Dosen eingehalten wird.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu gewährleisten, müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Embryo-fetale Toxizität und Empfängnisverhütung

Zanidatamab kann bei Anwendung an einer schwangeren Frau fetale Schäden verursachen. Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass andere gegen HER2 gerichtete Antikörper bei Anwendung in der Schwangerschaft ein Oligohydramnion verursachten, das sich als Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und neonataler Tod zeigte. Vor Beginn der Behandlung ist ein Schwangerschaftstest erforderlich, Patientinnen sollten während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Eine verminderte LVEF wurde unter Arzneimitteln, die HER2 blockieren, einschließlich Zanidatamab, berichtet. Die LVEF muss vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan beurteilt werden, und die Behandlung wird wie unter Dosisanpassungen beschrieben abgebrochen. Zanidatamab wurde nicht bei Patienten untersucht, die vor der Behandlung eine LVEF unter 50 %, in den vorangegangenen 6 Monaten einen Myokardinfarkt oder eine instabile Angina pectoris, mit einem Myokardinfarkt vereinbare Troponinwerte oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung hatten, wie eine behandlungsbedürftige ventrikuläre Arrhythmie, eine unkontrollierte Hypertonie oder jegliche symptomatische kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen sind sehr häufig. Vor jeder Dosis wird eine Prämedikation gegeben, die Patienten werden während der Infusion und danach nach klinischer Indikation überwacht, und Notfallmedikamente und -geräte zur Behandlung dieser Reaktionen müssen für den sofortigen Einsatz bereitstehen.

Pneumonitis

Unter Arzneimitteln, die HER2 blockieren, wurde über Pneumonitis berichtet, auch unter Ziihera (0,4 % von 233 Patienten, die 20 mg/kg als Monotherapie erhielten). Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome überwacht, und die Behandlung wird bei bestätigter Pneumonitis vom Grad 2 oder höher dauerhaft abgebrochen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Nicht empfohlen während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden. Es liegen keine Daten vom Menschen oder aus Tierstudien zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Frauen, die Zanidatamab während der Schwangerschaft oder innerhalb von 4 Monaten vor der Empfängnis erhalten haben, sollten auf Oligohydramnion überwacht werden; tritt es auf, sollten fetale Untersuchungen durchgeführt werden, die dem Gestationsalter und dem lokalen Behandlungsstandard entsprechen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Zanidatamab in die Muttermilch übergeht oder welche Wirkung es auf ein gestilltes Kind oder auf die Milchproduktion hat. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau abgewogen und die Auswaschphase von 4 Monaten berücksichtigt werden.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Bestandteile: Natrium und Polysorbat 20

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Jede Durchstechflasche enthält 0,63 mg Polysorbat 20 (0,105 mg/ml), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf das Fahren

Zanidatamab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue berichtet, daher sollten Patienten beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die ungeöffneten Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Kühlkette muss während des Transports und der Handhabung eingehalten werden. Die Durchstechflasche ist eine 20-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorbutyl-Stopfen und Flip-off-Kappe; die Packungen enthalten 1 oder 2 Durchstechflaschen, und möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. Zu den rekonstituierten und verdünnten Lösungen siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (18–24 °C) und bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden, sofern die Rekonstitution das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank 4 Stunden nicht überschreiten.
• Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (18–24 °C) und bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten bei Raumtemperatur 12 Stunden bzw. im Kühlschrank bei 2–8 °C 24 Stunden nicht überschreiten. Diese Zeiten beginnen mit dem Zeitpunkt der Rekonstitution.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt. Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet, der in der Diagnose und Behandlung des Gallenwegskarzinoms erfahren ist. Ziihera ist eine intravenöse Infusion, die von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht wird, und wird daher unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C) an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen.