Zanidatamab

Zanidatamab is een gehumaniseerd bispecifiek IgG1-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het is gericht tegen HER2, een receptortyrosinekinase dat, eenmaal geactiveerd, intracellulaire signaleringsroutes (zoals de MAPK-route) aanschakelt die celproliferatie, differentiatie en celdood regelen. Verstoorde HER2-functie draagt bij aan verschillende vormen van kanker, waaronder galwegkanker.

Werkingsmechanisme

• Dubbele HER2-binding: zanidatamab bindt gelijktijdig aan de extracellulaire domeinen 2 en 4 van HER2, op twee afzonderlijke HER2-moleculen (binding in trans).
• Geblokkeerde signalering: HER2-signalering berust op de vorming van dimeren door de receptor; door twee verschillende plaatsen te bezetten, voorkomt zanidatamab dat HER2 dimeriseert.
• Internalisatie: binding leidt tot internalisatie van de receptor en dus tot minder HER2 op het celoppervlak.
• Immuuneffectoractiviteit: zanidatamab induceert complementafhankelijke cytotoxiciteit, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose. Samen met de bovenstaande effecten remmen deze de tumorgroei en veroorzaken ze de dood van tumorcellen.
• HER2-status: in een fase 2-onderzoek was het antilichaam werkzamer bij HER2-positieve dan bij HER2-negatieve patiënten, en de indicatie in de EU is beperkt tot tumoren met een score van 3+ bij immunohistochemie.
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden zelden aangetroffen (1,2%; 1 van 85 evalueerbare patiënten in studie 203). Er werd geen effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid gezien, maar de gegevens zijn beperkt.
• Cardiale elektrofysiologie: geen effect op het QTc-interval en geen verband tussen blootstelling en verandering van de QTc.

Farmacokinetiek

• Absorptie: toegediend via intraveneuze infusie, zodat het direct in de bloedsomloop komt. De kinetiek is niet-lineair tussen 5 en 30 mg/kg, met snellere klaring bij lage doses: na de eerste dosis stijgt de Cmax evenredig met de dosis, terwijl de totale blootstelling meer dan evenredig stijgt. Bij 20 mg/kg om de 2 weken bij galwegkanker (studie 203) was de geometrisch gemiddelde Cmax 455 µg/ml na de eerste dosis en 600 µg/ml bij steady state (cyclus 4 of later), met dalconcentraties van 68,3 en 178 µg/ml en oppervlakten onder de curve over het doseringsinterval van 2.280 en 3.980 dagen·µg/ml. De accumulatieratio van de dalconcentratie is ongeveer 2,4.
• Distributie: eliminatie uit de bloedsomloop is bifasisch. In de populatieanalyse voor galwegkanker is het typische volume van het centrale compartiment 3,22 l en van het perifere compartiment 3,20 l.
• Metabolisme: wordt waarschijnlijk via katabole routes afgebroken tot kleinere peptiden en aminozuren. Als antilichaam wordt niet verwacht dat het cytochroom P450-enzymen beïnvloedt.
• Eliminatie: typische klaring 0,0110 l/u en halfwaardetijd van ongeveer 19 dagen bij steady state. Bij herhaalde dosering duurt het ongeveer 3,2 maanden (vijf halfwaardetijden) voordat steady state is bereikt.
• Speciale populaties: de populatieanalyse vond geen klinisch significante verschillen naar leeftijd (24 tot 88 jaar), geslacht, ras (blank, zwart, Aziatisch) of lichaamsgewicht (35,4 tot 128 kg), noch bij lichte of matige nierfunctiestoornis (eGFR 30 tot 89 ml/min) of lichte leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek bij ernstige nierfunctiestoornis, terminale nierziekte en matige of ernstige leverfunctiestoornis is onbekend; omdat IgG-antilichamen niet hoofdzakelijk door de nier of de lever worden geklaard, wordt niet verwacht dat veranderingen in de nier- of leverfunctie de blootstelling veranderen.

Ziihera werd in juni 2025 in de EU toegelaten met een voorwaardelijke handelsvergunning (verleend op basis van minder volledige gegevens dan gebruikelijk, waarbij nog aanvullende gegevens moeten worden verstrekt) en is een weesgeneesmiddel.

• Galwegkanker (BTC): als monotherapie voor volwassenen met niet-resectabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-positieve (IHC3+) galwegkanker die eerder met ten minste één voorafgaande lijn systemische therapie zijn behandeld.
• Patiëntselectie: de tumor moet een gedocumenteerde HER2-positieve status hebben, gedefinieerd als een score van 3+ bij immunohistochemie (IHC), beoordeeld met een in-vitrodiagnostisch medisch hulpmiddel met CE-markering en met het overeenkomstige beoogde doel. Als er geen hulpmiddel met CE-markering beschikbaar is, moet een andere gevalideerde test worden gebruikt.

• Overgevoeligheid voor zanidatamab of voor een van de hulpstoffen (zie Samenstelling).

Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 233 patiënten die in twee eenarmige onderzoeken 20 mg/kg als monotherapie kregen; 39% werd 6 maanden of langer behandeld en 17% langer dan een jaar. Ernstige bijwerkingen traden op bij 8,2% van de patiënten, meestal diarree (1,7%) en vermoeidheid (1,3%). De meest voorkomende reacties waren diarree (48,5%), infusiegerelateerde reactie (30,5%), vermoeidheid (26,2%), anemie (21,9%) en huiduitslag (21,5%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, verminderde eetlust, diarree, buikpijn, misselijkheid, braken, verhoogd alanineaminotransferase (ALAT), verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT), huiduitslag, vermoeidheid, infusiegerelateerde reactie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde linkerventrikelejectiefractie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pneumonitis.

In de tabel van de SmPC omvat buikpijn ook pijn in de bovenbuik; huiduitslag omvat acneïforme dermatitis, maculopapulaire uitslag, jeukende uitslag en urticaria; vermoeidheid omvat asthenie en malaise.

Belangrijke reacties beschreven in de SmPC (gepoolde populatie van 233 patiënten):

• Diarree: 48,5%; graad 3 bij 5,2%, geen graad 4 of 5. Mediane tijd tot eerste optreden 10 dagen, tot herstel 3 dagen. De dosis werd verlaagd bij 1,3% en uitgesteld of onderbroken bij 2,6%; geen enkele patiënt stopte de behandeling hierdoor.
• Infusiegerelateerde reacties: 30,5%; graad 3 bij 0,4%. Mediaan begin en herstel na 1 dag. De infusie werd onderbroken bij 25,3% en de behandeling gestaakt bij 0,4%.
• Linkerventrikeldisfunctie: 12 gebeurtenissen van verminderde ejectiefractie bij 10 patiënten (4,3%), waarvan één als ernstig beschouwd; graad 3 bij 1,3%. Mediaan begin na 171 dagen, mediaan herstel na 27 dagen. De dosis werd verlaagd bij 1 patiënt, uitgesteld of onderbroken bij 5 en gestaakt bij 2.
• Anemie en leverenzymen: anemie 21,9% (graad 3 bij 9,9%, graad 4 bij 0,4%); verhoogd ALAT 12,4% (graad 3 bij 1,7%, graad 4 bij 0,4%) en verhoogd ASAT 11,6% (graad 3 bij 1,3%, graad 4 bij 0,9%).
• Pneumonitis: gemeld bij 0,4% van de patiënten.

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met zanidatamab, en de SmPC noemt geen specifiek interacterend geneesmiddel.

• Cytochroom P450: als antilichaam wordt niet verwacht dat zanidatamab cytochroom P450-enzymen beïnvloedt.
• Andere geneesmiddelen: van zanidatamab is niet bekend dat het werkt op mechanismen die verband houden met pro-inflammatoire cytokinen, dus er wordt niet verwacht dat het de farmacokinetiek van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen verandert.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker. Ziihera wordt toegediend door een gekwalificeerde zorgprofessional, met geschikte reanimatieapparatuur binnen handbereik. Het wordt uitsluitend als intraveneuze infusie toegediend en mag niet worden gegeven als intraveneuze push of als snelle eenmalige bolusinjectie. Vóór de behandeling moet worden aangetoond dat de tumor HER2-positief is (IHC 3+), met een in-vitrodiagnostisch medisch hulpmiddel met CE-markering of, als er geen beschikbaar is, met een andere gevalideerde test.

Aanbevolen dosis

• 20 mg/kg als intraveneuze infusie om de 2 weken (om de 14 dagen), tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Premedicatie: 30 tot 60 minuten vóór elke infusie worden een corticosteroïd, een antihistaminicum en een antipyreticum aanbevolen om infusiegerelateerde reacties te voorkomen.
• Infusieduur: de eerste en tweede infusie lopen 120–150 minuten; de derde en vierde 90 minuten en latere 60 minuten, telkens als de vorige infusies goed werden verdragen.
• Bereiding: het poeder wordt gereconstitueerd en vervolgens verdund; de verdunde oplossing moet een eindconcentratie van 0,4 tot 6 mg/ml hebben. De SmPC (rubriek 6.6) beschrijft de bereidingsstappen.

Dosisaanpassingen

• Linkerventrikeldisfunctie: de linkerventrikelfunctie wordt vóór de behandeling en met regelmatige tussenpozen beoordeeld. Als de LVEF met absoluut 16 procentpunten of meer daalt ten opzichte van de uitgangswaarde, of onder 50% daalt met een absolute afname van 10 procentpunten of meer onder de uitgangswaarde, wordt de behandeling ten minste 4 weken onderbroken en wordt de LVEF binnen 4 weken opnieuw gecontroleerd. De behandeling kan binnen 4 tot 8 weken worden hervat als de LVEF weer binnen de normale grenzen ligt en de absolute afname 15 procentpunten of minder bedraagt ten opzichte van de uitgangswaarde; anders wordt de behandeling definitief gestaakt.
• Infusiegerelateerde reacties, graad 1 (licht): verlaag de infusiesnelheid met 50%. Latere infusies beginnen met de verlaagde snelheid en kunnen geleidelijk worden versneld, afhankelijk van de verdraagzaamheid.
• Graad 2 (matig): onderbreek de infusie onmiddellijk en behandel; hervat met 50% van de vorige snelheid zodra de symptomen zijn verdwenen. Latere infusies kunnen geleidelijk worden versneld, afhankelijk van de verdraagzaamheid.
• Graad 3 (ernstig): onderbreek de infusie onmiddellijk en behandel snel; hervat bij de volgende geplande dosis met 50% van de vorige snelheid zodra de symptomen zijn verdwenen. Staak definitief als symptomen van graad 3 terugkeren.
• Graad 4 (levensbedreigend): onderbreek de infusie onmiddellijk, behandel snel en staak definitief.
• Pneumonitis: staak definitief bij bevestigde pneumonitis van graad 2 of hoger.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (eGFR 30 tot 89 ml/min). Het is niet onderzocht bij ernstige stoornis of terminale nierziekte, met of zonder dialyse, maar omdat renale processen een kleine rol spelen bij de klaring, wordt geen aanpassing aanbevolen.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. Het is niet onderzocht bij matige of ernstige stoornis, maar omdat hepatische processen een kleine rol spelen bij de klaring, wordt geen aanpassing aanbevolen.
• Ouderen: geen aanpassing vanaf 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: patiënten jonger dan 18 jaar werden niet in onderzoeken opgenomen; veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek zijn niet vastgesteld.

Gemiste dosis

Geef de geplande dosis zo snel mogelijk en pas het schema aan zodat een interval van 2 weken tussen de doses wordt aangehouden.

Traceerbaarheid

Om biologische geneesmiddelen traceerbaar te houden, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Embryofoetale toxiciteit en anticonceptie

Zanidatamab kan foetale schade veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt gegeven. Na het in de handel brengen werd gemeld dat andere tegen HER2 gerichte antilichamen die tijdens de zwangerschap werden gebruikt, oligohydramnion veroorzaakten, dat zich uitte als longhypoplasie, skeletafwijkingen en neonatale dood. Vóór de start van de behandeling is een zwangerschapstest nodig, patiënten moeten tijdens de behandeling een zwangerschap vermijden, en vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.

Linkerventrikeldisfunctie

Een verlaagde LVEF is gemeld bij geneesmiddelen die HER2 blokkeren, waaronder zanidatamab. De LVEF moet vóór de behandeling en met regelmatige tussenpozen worden beoordeeld met een echocardiogram of MUGA-scan, en de behandeling wordt gestaakt zoals beschreven onder Dosisaanpassingen. Zanidatamab is niet onderzocht bij patiënten met een LVEF vóór de behandeling van minder dan 50%, een myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, troponinewaarden die passen bij een myocardinfarct, of klinisch significante hartziekte zoals een behandelbehoevende ventriculaire aritmie, ongecontroleerde hypertensie of een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties komen zeer vaak voor. Vóór elke dosis wordt premedicatie gegeven, patiënten worden tijdens de infusie en daarna volgens klinische indicatie gecontroleerd, en noodmedicatie en -apparatuur om deze reacties te behandelen moeten direct beschikbaar zijn.

Pneumonitis

Pneumonitis is gemeld bij geneesmiddelen die HER2 blokkeren, waaronder Ziihera (0,4% van 233 patiënten die 20 mg/kg als monotherapie kregen). Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen, en de behandeling wordt definitief gestaakt bij bevestigde pneumonitis van graad 2 of hoger.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Er zijn geen gegevens bij mensen of dieren over gebruik tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zanidatamab tijdens de zwangerschap kregen, of binnen 4 maanden vóór de conceptie, moeten worden gecontroleerd op oligohydramnion; als dit optreedt, moet foetaal onderzoek worden gedaan dat past bij de zwangerschapsduur en de lokale standaardzorg.
• Borstvoeding: het is niet bekend of zanidatamab in de moedermelk terechtkomt, noch welk effect het heeft op een kind dat borstvoeding krijgt of op de melkproductie. Er wordt besloten of de borstvoeding of de behandeling wordt gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw worden afgewogen en rekening wordt gehouden met de uitwasperiode van 4 maanden.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd.

Hulpstoffen: natrium en polysorbaat 20

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het is in wezen natriumvrij. Elke injectieflacon bevat 0,63 mg polysorbaat 20 (0,105 mg/ml), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Zanidatamab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld, dus patiënten moeten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Bewaar de ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De koudeketen moet tijdens transport en hantering worden gehandhaafd. De injectieflacon is een 20 ml-injectieflacon van type I-glas met een chloorbutylstop en een flip-offdop; verpakkingen bevatten 1 of 2 injectieflacons, en mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Zie Houdbaarheid voor de gereconstitueerde en verdunde oplossingen.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (18–24 °C) en maximaal 24 uur bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie het risico van microbiële verontreiniging uitsluit; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze bij kamertemperatuur of in de koelkast niet langer zijn dan 4 uur.
• Verdunde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur (18–24 °C) en bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer zijn dan 12 uur bij kamertemperatuur of 24 uur in de koelkast bij 2–8 °C. Deze tijden gaan in vanaf het moment van reconstitutie.

Alleen op recept (Rx): een geneesmiddel dat onderworpen is aan beperkt medisch voorschrift. De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van galwegkanker. Ziihera is een intraveneuze infusie die wordt toegediend door een gekwalificeerde zorgprofessional en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).