Занідатамаб

Занідатамаб — гуманізоване біспецифічне антитіло класу IgG1, яке виробляється в клітинах яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Він спрямований проти HER2 — рецепторної тирозинкінази, яка після активації вмикає внутрішньоклітинні сигнальні шляхи (наприклад, шлях MAPK), що контролюють проліферацію, диференціацію та загибель клітин. Порушення функції HER2 сприяє розвитку кількох видів раку, зокрема раку жовчовивідних шляхів.

Механізм дії

• Подвійне зв’язування з HER2: занідатамаб одночасно зв’язується з позаклітинними доменами 2 і 4 HER2 на двох окремих молекулах HER2 (зв’язування в транс-положенні).
• Блокада передавання сигналу: передавання сигналу через HER2 залежить від утворення рецептором димерів; займаючи дві різні ділянки, занідатамаб перешкоджає димеризації HER2.
• Інтерналізація: зв’язування призводить до інтерналізації рецептора і, як наслідок, до зменшення кількості HER2 на поверхні клітини.
• Імунна ефекторна активність: занідатамаб викликає комплементзалежну цитотоксичність, антитілозалежну клітинну цитотоксичність та антитілозалежний клітинний фагоцитоз. Разом з описаними вище ефектами вони пригнічують ріст пухлини та спричиняють загибель пухлинних клітин.
• Статус HER2: у дослідженні фази 2 антитіло було ефективнішим у HER2-позитивних пацієнтів, ніж у HER2-негативних, а показання в ЄС обмежене пухлинами з оцінкою 3+ за результатами імуногістохімії.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли рідко (1,2 %; 1 із 85 пацієнтів, придатних до оцінки, у дослідженні 203). Впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку не виявлено, але дані обмежені.
• Серцева електрофізіологія: впливу на інтервал QTc немає, зв’язку між експозицією та зміною QTc немає.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенною інфузією, тому потрапляє в кровообіг безпосередньо. Кінетика нелінійна в діапазоні від 5 до 30 мг/кг, при низьких дозах кліренс швидший: після першої дози Cmax зростає пропорційно дозі, а загальна експозиція зростає більш ніж пропорційно. Для дози 20 мг/кг кожні 2 тижні у разі раку жовчовивідних шляхів (дослідження 203) середнє геометричне значення Cmax становило 455 мкг/мл після першої дози та 600 мкг/мл у рівноважному стані (цикл 4 або пізніше), мінімальні концентрації — 68,3 і 178 мкг/мл, а площі під кривою за інтервал між введеннями — 2 280 і 3 980 діб·мкг/мл. Коефіцієнт накопичення мінімальної концентрації становить близько 2,4.
• Розподіл: виведення з кровообігу двофазне. За результатами популяційного аналізу при раку жовчовивідних шляхів типовий об’єм центрального компартмента становить 3,22 л, периферичного — 3,20 л.
• Метаболізм: імовірно, розщеплюється катаболічними шляхами до дрібніших пептидів і амінокислот. Як антитіло, він, імовірно, не впливає на ферменти цитохрому P450.
• Виведення: типовий кліренс 0,0110 л/год, період напіввиведення близько 19 діб у рівноважному стані. При повторному введенні рівноважний стан досягається приблизно за 3,2 місяця (п’ять періодів напіввиведення).
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей залежно від віку (від 24 до 88 років), статі, раси (європеоїдна, негроїдна, азійська) або маси тіла (від 35,4 до 128 кг), а також при нирковій недостатності легкого або помірного ступеня (рШКФ від 30 до 89 мл/хв) і печінковій недостатності легкого ступеня. Фармакокінетика при тяжкій нирковій недостатності, термінальній стадії ниркової недостатності та печінковій недостатності помірного або тяжкого ступеня невідома; оскільки антитіла IgG виводяться не переважно нирками чи печінкою, зміни функції нирок або печінки, як очікується, не змінять експозицію.

Ziihera був схвалений у ЄС у червні 2025 р. за умовним реєстраційним посвідченням (виданим на підставі менш повних даних, ніж зазвичай, з наступним наданням додаткових даних) і є орфанним препаратом.

• Рак жовчовивідних шляхів (BTC): як монотерапія для дорослих із неоперабельним місцево поширеним або метастатичним HER2-позитивним (IHC3+) раком жовчовивідних шляхів, які раніше отримували щонайменше одну попередню лінію системної терапії.
• Відбір пацієнтів: пухлина повинна мати задокументований HER2-позитивний статус, визначений як оцінка 3+ за результатами імуногістохімії (ІГХ), виконаної за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням. Якщо виріб з маркуванням CE недоступний, слід використовувати інший валідований тест.

• Гіперчутливість до занідатамабу або до будь-якої з допоміжних речовин (див. Склад).

Профіль безпеки ґрунтується на даних 233 пацієнтів, які отримували 20 мг/кг як монотерапію у двох одногрупових дослідженнях; 39 % лікувалися 6 місяців і довше, 17 % — понад рік. Серйозні побічні реакції виникли у 8,2 % пацієнтів, найчастіше діарея (1,7 %) та втома (1,3 %). Найчастішими реакціями були діарея (48,5 %), інфузійна реакція (30,5 %), втома (26,2 %), анемія (21,9 %) та висип (21,5 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, зниження апетиту, діарея, біль у животі, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), висип, втома, інфузійна реакція.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмоніт.

У таблиці SmPC біль у животі включає біль у верхній частині живота; висип включає акнеподібний дерматит, макуло-папульозний висип, свербіжний висип і кропив’янку; втома включає астенію та нездужання.

Важливі реакції, описані в SmPC (об’єднана популяція з 233 пацієнтів):

• Діарея: 48,5 %; 3-го ступеня у 5,2 %, 4-го або 5-го ступеня не було. Медіана часу до першого прояву 10 днів, до вирішення 3 дні. Дозу зменшували у 1,3 % і призупиняли або відкладали у 2,6 %; жоден пацієнт не припинив лікування через неї.
• Інфузійні реакції: 30,5 %; 3-го ступеня у 0,4 %. Медіана часу до прояву та до вирішення — 1 день. Інфузію переривали у 25,3 %, лікування припиняли у 0,4 %.
• Дисфункція лівого шлуночка: 12 випадків зниження фракції викиду у 10 пацієнтів (4,3 %), один із них визнано серйозним; 3-го ступеня у 1,3 %. Медіана часу до прояву 171 день, до вирішення 27 днів. Дозу зменшили в 1 пацієнта, призупинили або відклали в 5 і припинили у 2.
• Анемія та печінкові ферменти: анемія 21,9 % (3-го ступеня у 9,9 %, 4-го ступеня у 0,4 %); підвищення АЛТ 12,4 % (3-го ступеня у 1,7 %, 4-го ступеня у 0,4 %) та підвищення АСТ 11,6 % (3-го ступеня у 1,3 %, 4-го ступеня у 0,9 %).
• Пневмоніт: зареєстровано у 0,4 % пацієнтів.

Спеціальних клінічних досліджень лікарських взаємодій із занідатамабом не проводили, а в SmPC не названо жодного конкретного препарату, що взаємодіє.

• Цитохром P450: як антитіло, занідатамаб, імовірно, не впливає на ферменти цитохрому P450.
• Інші препарати: невідомо, щоб занідатамаб діяв на механізми, пов’язані з прозапальними цитокінами, тому не очікується, що він змінить фармакокінетику препаратів, які приймають одночасно.

Лікування повинен починати лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів. Ziihera вводить кваліфікований медичний працівник за наявності відповідного реанімаційного обладнання. Препарат вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії; його не можна вводити внутрішньовенно струминно або швидкою одноразовою болюсною ін’єкцією. Перед лікуванням необхідно підтвердити HER2-позитивний статус пухлини (IHC 3+) за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE або, якщо такого немає, іншого валідованого тесту.

Рекомендована доза

• 20 мг/кг внутрішньовенною інфузією кожні 2 тижні (кожні 14 днів) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Премедикація: за 30–60 хвилин до кожної інфузії рекомендовано кортикостероїд, антигістамінний і жарознижувальний засіб для запобігання інфузійним реакціям.
• Тривалість інфузії: перша і друга інфузії тривають 120–150 хвилин; третя і четверта — 90 хвилин, подальші — 60 хвилин, у кожному випадку за умови добре переносимості попередніх інфузій.
• Приготування: порошок відновлюють, а потім розводять; кінцева концентрація розведеного розчину має становити від 0,4 до 6 мг/мл. Етапи приготування наведено в SmPC (розділ 6.6).

Зміна дози

• Дисфункція лівого шлуночка: функцію лівого шлуночка оцінюють до початку лікування та через регулярні проміжки часу. Якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) знижується на 16 відсоткових пунктів (абсолютне значення) або більше порівняно з вихідною або падає нижче 50 % з абсолютним зниженням на 10 відсоткових пунктів або більше нижче вихідної, лікування призупиняють щонайменше на 4 тижні та повторно перевіряють ФВ ЛШ протягом 4 тижнів. Лікування можна відновити протягом від 4 до 8 тижнів, якщо ФВ ЛШ повернулася в межі норми, а абсолютне зниження порівняно з вихідною становить 15 відсоткових пунктів або менше; в іншому разі лікування припиняють назавжди.
• Інфузійні реакції, ступінь 1 (легка): зменшити швидкість інфузії на 50 %. Подальші інфузії починають зі зниженої швидкості, їх можна поступово прискорювати залежно від переносимості.
• Ступінь 2 (помірна): негайно призупинити інфузію та провести лікування; відновити зі швидкістю 50 % від попередньої після зникнення симптомів. Подальші інфузії можна поступово прискорювати залежно від переносимості.
• Ступінь 3 (тяжка): негайно призупинити інфузію та невідкладно провести лікування; відновити при наступному плановому введенні зі швидкістю 50 % від попередньої після зникнення симптомів. Назавжди припинити лікування при повторенні симптомів 3-го ступеня.
• Ступінь 4 (загрозлива для життя): негайно призупинити інфузію, невідкладно провести лікування та назавжди припинити терапію.
• Пневмоніт: назавжди припинити лікування при підтвердженому пневмоніті 2-го ступеня або вище.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: коригування не потрібне при легкому або помірному ступені (рШКФ від 30 до 89 мл/хв). Застосування при тяжкій нирковій недостатності або термінальній стадії, з діалізом чи без нього, не вивчали, але оскільки ниркові процеси відіграють незначну роль у кліренсі, коригування не рекомендоване.
• Печінкова недостатність: коригування не потрібне при легкому ступені. Застосування при помірному або тяжкому ступені не вивчали, але оскільки печінкові процеси відіграють незначну роль у кліренсі, коригування не рекомендоване.
• Особи літнього віку: коригування не потрібне у віці 65 років і старше.
• Діти та підлітки: пацієнтів віком до 18 років не включали до досліджень; безпеку, ефективність і фармакокінетику не встановлено.

Пропущена доза

Ввести заплановану дозу якнайшвидше та скоригувати графік так, щоб зберігався 2-тижневий інтервал між дозами.

Простежуваність

Щоб забезпечити простежуваність біологічних лікарських засобів, назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Ембріофетальна токсичність і контрацепція

Занідатамаб може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Після виходу на ринок повідомлялося, що інші антитіла проти HER2, які застосовували під час вагітності, спричиняли маловоддя, що проявлялося гіпоплазією легень, аномаліями скелета та неонатальною смертю. Перед початком лікування потрібен тест на вагітність, пацієнткам слід уникати вагітності під час лікування, а жінки, здатні завагітніти, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після останньої дози.

Дисфункція лівого шлуночка

Зниження ФВ ЛШ відзначали при застосуванні препаратів, що блокують HER2, зокрема занідатамабу. ФВ ЛШ необхідно оцінювати за допомогою ехокардіографії або MUGA-сканування до початку лікування та через регулярні проміжки часу, а лікування припиняють так, як викладено в розділі Зміна дози. Занідатамаб не вивчали в пацієнтів із ФВ ЛШ нижче 50 % до початку лікування, з інфарктом міокарда або нестабільною стенокардією в попередні 6 місяців, з рівнем тропоніну, що відповідає інфаркту міокарда, або з клінічно значущим захворюванням серця, таким як шлуночкова аритмія, що потребує лікування, неконтрольована артеріальна гіпертензія або будь-яка симптомна застійна серцева недостатність в анамнезі.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції дуже часті. Премедикацію проводять перед кожною дозою, за пацієнтами спостерігають під час інфузії, а потім за клінічними показаннями, а лікарські засоби та обладнання для лікування цих реакцій мають бути доступні для негайного використання.

Пневмоніт

Пневмоніт відзначали при застосуванні препаратів, що блокують HER2, зокрема Ziihera (0,4 % із 233 пацієнтів, які отримували 20 мг/кг як монотерапію). За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів, а лікування назавжди припиняють при підтвердженому пневмоніті 2-го ступеня або вище.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: не рекомендовано під час вагітності та жінкам, здатним завагітніти й які не використовують контрацепцію. Даних про застосування під час вагітності в людей і тварин немає. За жінками, які отримували занідатамаб під час вагітності або протягом 4 місяців до зачаття, слід спостерігати для виявлення маловоддя; якщо воно виникає, слід провести обстеження плода, що відповідає терміну вагітності та місцевим стандартам надання допомоги.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає занідатамаб у грудне молоко і який вплив він має на дитину, яку годують груддю, або на вироблення молока. Рішення про припинення годування груддю або припинення лікування ухвалюють з огляду на користь годування груддю для дитини та користь лікування для жінки, а також 4-місячний період вимивання.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводили.

Допоміжні речовини: натрій і полісорбат 20

Кожна доза містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію. Кожен флакон містить 0,63 мг полісорбату 20 (0,105 мг/мл), який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортними засобами

Занідатамаб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, тому пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Під час транспортування та поводження необхідно дотримуватися холодового ланцюга. Флакон — це скляний флакон типу I об’ємом 20 мл з хлорбутиловою пробкою та ковпачком типу flip-off; в упаковці 1 або 2 флакони, і не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Відомості щодо відновленого та розведеного розчинів див. у розділі Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність при використанні підтверджено протягом до 6 годин при кімнатній температурі (18–24 °C) і до 24 годин при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору, якщо метод відновлення не виключає ризику мікробної контамінації, розчин слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 4 годин при кімнатній температурі або в холодильнику.
• Розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність при використанні підтверджено протягом до 24 годин при кімнатній температурі (18–24 °C) і при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 12 годин при кімнатній температурі або 24 годин у холодильнику при 2–8 °C. Ці строки відраховують від моменту відновлення.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому лікарському призначенню. Лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування раку жовчовивідних шляхів. Ziihera є внутрішньовенною інфузією, яку вводить кваліфікований медичний працівник, тому препарат постачається до лікарні чи клініки, де його вводять, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).