Zanidatamab

Zanidatamab è un anticorpo bispecifico IgG1 umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. È diretto contro HER2, un recettore tirosin-chinasico che, una volta attivato, attiva vie di segnalazione intracellulari (come la via delle MAPK) che controllano la proliferazione cellulare, la differenziazione e la morte cellulare. L’alterazione della funzione di HER2 contribuisce a diversi tumori, compreso il carcinoma delle vie biliari.

Meccanismo d’azione

• Doppio legame a HER2: zanidatamab si lega contemporaneamente ai domini extracellulari 2 e 4 di HER2, su due molecole di HER2 distinte (legame in trans).
• Blocco della segnalazione: la segnalazione di HER2 dipende dalla formazione di dimeri da parte del recettore; occupando due siti distinti, zanidatamab impedisce la dimerizzazione di HER2.
• Internalizzazione: il legame porta all’internalizzazione del recettore e quindi a una minore quantità di HER2 sulla superficie cellulare.
• Attività effettrice immunitaria: zanidatamab induce citotossicità dipendente dal complemento, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente. Insieme agli effetti sopra descritti, questi meccanismi inibiscono la crescita tumorale e causano la morte delle cellule tumorali.
• Stato di HER2: in uno studio di fase 2 l’anticorpo è risultato più efficace nei pazienti HER2-positivi che in quelli HER2-negativi, e l’indicazione nell’UE è limitata ai tumori con punteggio 3+ all’immunoistochimica.
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati raramente (1,2%; 1 su 85 pazienti valutabili nello studio 203). Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza, ma i dati sono limitati.
• Elettrofisiologia cardiaca: nessun effetto sull’intervallo QTc e nessuna relazione tra esposizione e variazione del QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per infusione endovenosa, raggiunge quindi direttamente la circolazione. La cinetica non è lineare tra 5 e 30 mg/kg, con una clearance più rapida a basse dosi: dopo la prima dose la Cmax aumenta in proporzione alla dose, mentre l’esposizione totale aumenta più che proporzionalmente. Con 20 mg/kg ogni 2 settimane nel carcinoma delle vie biliari (studio 203), la Cmax media geometrica è stata di 455 µg/ml dopo la prima dose e di 600 µg/ml allo stato stazionario (ciclo 4 o successivo), con concentrazioni di valle di 68,3 e 178 µg/ml e aree sotto la curva nell’intervallo di somministrazione di 2.280 e 3.980 giorni·µg/ml. Il rapporto di accumulo della concentrazione di valle è di circa 2,4.
• Distribuzione: l’eliminazione dalla circolazione è bifasica. Nell’analisi di popolazione per il carcinoma delle vie biliari, il volume tipico del compartimento centrale è di 3,22 l e quello del compartimento periferico di 3,20 l.
• Metabolismo: probabilmente degradato attraverso vie cataboliche in peptidi più piccoli e amminoacidi. Essendo un anticorpo, non è previsto che influenzi gli enzimi del citocromo P450.
• Eliminazione: clearance tipica di 0,0110 l/h ed emivita di circa 19 giorni allo stato stazionario. Con somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto in circa 3,2 mesi (cinque emivite).
• Popolazioni speciali: l’analisi di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative in base all’età (da 24 a 88 anni), al sesso, all’etnia (bianca, nera, asiatica) o al peso corporeo (da 35,4 a 128 kg), né nell’insufficienza renale lieve o moderata (eGFR da 30 a 89 ml/min) o nell’insufficienza epatica lieve. La farmacocinetica nell’insufficienza renale grave, nella malattia renale allo stadio terminale e nell’insufficienza epatica moderata o grave non è nota; poiché gli anticorpi IgG non sono eliminati principalmente dal rene o dal fegato, non si prevede che modifiche della funzione renale o epatica alterino l’esposizione.

Ziihera è stato autorizzato nell’UE a giugno 2025 con un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (concessa sulla base di dati meno completi del solito, con ulteriori dati da fornire) ed è un medicinale orfano.

• Carcinoma delle vie biliari (BTC): come monoterapia per adulti con carcinoma delle vie biliari HER2-positivo (IHC3+) non resecabile, localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con almeno una precedente linea di terapia sistemica.
• Selezione dei pazienti: il tumore deve avere uno stato HER2-positivo documentato, definito da un punteggio 3+ all’immunoistochimica (IHC), valutato con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE e con la corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un dispositivo con marchio CE, deve essere utilizzato un altro test validato.

• Ipersensibilità a zanidatamab o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere Composizione).

Il profilo di sicurezza deriva da 233 pazienti che hanno ricevuto 20 mg/kg in monoterapia in due studi a braccio singolo; il 39% è stato trattato per 6 mesi o più e il 17% per più di un anno. Reazioni avverse gravi si sono verificate nell’8,2% dei pazienti, più spesso diarrea (1,7%) e affaticamento (1,3%). Le reazioni più comuni sono state diarrea (48,5%), reazione correlata all’infusione (30,5%), affaticamento (26,2%), anemia (21,9%) ed eruzione cutanea (21,5%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, riduzione dell’appetito, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), eruzione cutanea, affaticamento, reazione correlata all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pneumonite.

Nella tabella dell’RCP, il dolore addominale comprende il dolore addominale superiore; l’eruzione cutanea comprende dermatite acneiforme, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa e orticaria; l’affaticamento comprende astenia e malessere.

Reazioni importanti descritte nell’RCP (popolazione aggregata di 233 pazienti):

• Diarrea: 48,5%; di grado 3 nel 5,2%, nessun caso di grado 4 o 5. Tempo mediano alla prima insorgenza 10 giorni, alla risoluzione 3 giorni. La dose è stata ridotta nell’1,3% e sospesa o ritardata nel 2,6%; nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di questa reazione.
• Reazioni correlate all’infusione: 30,5%; di grado 3 nello 0,4%. Insorgenza e risoluzione mediane in 1 giorno. L’infusione è stata interrotta nel 25,3% e il trattamento sospeso nello 0,4%.
• Disfunzione ventricolare sinistra: 12 eventi di riduzione della frazione di eiezione in 10 pazienti (4,3%), uno considerato grave; di grado 3 nell’1,3%. Insorgenza mediana a 171 giorni, risoluzione mediana a 27 giorni. La dose è stata ridotta in 1 paziente, sospesa o ritardata in 5 e interrotta in 2.
• Anemia ed enzimi epatici: anemia 21,9% (grado 3 nel 9,9%, grado 4 nello 0,4%); ALT aumentata 12,4% (grado 3 nell’1,7%, grado 4 nello 0,4%) e AST aumentata 11,6% (grado 3 nell’1,3%, grado 4 nello 0,9%).
• Pneumonite: segnalata nello 0,4% dei pazienti.

Non sono stati condotti studi clinici dedicati sulle interazioni farmacologiche con zanidatamab e l’RCP non indica alcun medicinale specifico che interagisca.

• Citocromo P450: essendo un anticorpo, non è previsto che zanidatamab influenzi gli enzimi del citocromo P450.
• Altri medicinali: non è noto che zanidatamab agisca su meccanismi legati alle citochine pro-infiammatorie, quindi non è previsto che modifichi la farmacocinetica dei medicinali assunti contemporaneamente.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del carcinoma delle vie biliari. Ziihera viene somministrato da un operatore sanitario qualificato, con attrezzature di rianimazione adeguate disponibili. Viene somministrato solo come infusione endovenosa e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida né come iniezione rapida in bolo singolo. Prima del trattamento deve essere dimostrato che il tumore è HER2-positivo (IHC 3+) con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE o, se non ne è disponibile uno, con un altro test validato.

Dose raccomandata

• 20 mg/kg come infusione endovenosa ogni 2 settimane (ogni 14 giorni), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Premedicazione: da 30 a 60 minuti prima di ogni infusione si raccomandano un corticosteroide, un antistaminico e un antipiretico per prevenire le reazioni correlate all’infusione.
• Durata dell’infusione: la prima e la seconda infusione durano 120–150 minuti; la terza e la quarta 90 minuti e le successive 60 minuti, in ogni caso se le infusioni precedenti sono state ben tollerate.
• Preparazione: la polvere viene ricostituita e poi diluita; la soluzione diluita deve avere una concentrazione finale da 0,4 a 6 mg/ml. L’RCP (sezione 6.6) riporta le fasi di preparazione.

Modifiche della dose

• Disfunzione ventricolare sinistra: la funzione ventricolare sinistra viene valutata prima del trattamento e a intervalli regolari. Se la LVEF diminuisce di almeno 16 punti percentuali assoluti rispetto al basale, oppure scende al di sotto del 50% con una diminuzione assoluta di almeno 10 punti percentuali rispetto al basale, il trattamento viene sospeso per almeno 4 settimane e la LVEF viene ricontrollata entro 4 settimane. Il trattamento può essere ripreso entro 4-8 settimane se la LVEF è tornata entro i limiti normali e la diminuzione assoluta rispetto al basale è pari o inferiore a 15 punti percentuali; in caso contrario viene interrotto definitivamente.
• Reazioni correlate all’infusione, grado 1 (lieve): ridurre la velocità di infusione del 50%. Le infusioni successive iniziano alla velocità ridotta e possono essere accelerate gradualmente, se tollerate.
• Grado 2 (moderato): sospendere immediatamente l’infusione e trattare; riprendere al 50% della velocità precedente quando i sintomi si sono risolti. Le infusioni successive possono essere accelerate gradualmente, se tollerate.
• Grado 3 (grave): sospendere immediatamente l’infusione e trattare tempestivamente; riprendere alla dose programmata successiva al 50% della velocità precedente quando i sintomi si sono risolti. Interrompere definitivamente se i sintomi di grado 3 si ripresentano.
• Grado 4 (pericolo di vita): sospendere immediatamente l’infusione, trattare tempestivamente e interrompere definitivamente.
• Pneumonite: interrompere definitivamente in caso di pneumonite confermata di grado 2 o superiore.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata (eGFR da 30 a 89 ml/min). Non è stato valutato nella compromissione grave o nella malattia renale allo stadio terminale, con o senza dialisi, ma poiché i processi renali hanno un ruolo minore nella clearance, non è raccomandato alcun aggiustamento.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. Non è stato valutato nella compromissione moderata o grave, ma poiché i processi epatici hanno un ruolo minore nella clearance, non è raccomandato alcun aggiustamento.
• Anziani: nessun aggiustamento a 65 anni e oltre.
• Bambini e adolescenti: i pazienti di età inferiore a 18 anni non sono stati inclusi negli studi; la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica non sono state stabilite.

Dose dimenticata

Somministrare la dose programmata il prima possibile e modificare il programma in modo da mantenere un intervallo di 2 settimane tra le dosi.

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Tossicità embrio-fetale e contraccezione

Zanidatamab può causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza. Dopo la commercializzazione, per altri anticorpi diretti contro HER2 usati in gravidanza è stato segnalato oligoidramnios, che si è manifestato con ipoplasia polmonare, anomalie scheletriche e morte neonatale. Prima dell’inizio del trattamento è necessario un test di gravidanza, le pazienti devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento e le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose.

Disfunzione ventricolare sinistra

Una riduzione della LVEF è stata segnalata con i medicinali che bloccano HER2, incluso zanidatamab. La LVEF deve essere valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA prima del trattamento e a intervalli regolari, e il trattamento viene interrotto come indicato in Modifiche della dose. Zanidatamab non è stato studiato in pazienti con una LVEF pre-trattamento inferiore al 50%, un infarto miocardico o un’angina instabile nei 6 mesi precedenti, livelli di troponina compatibili con infarto miocardico o una malattia cardiaca clinicamente significativa come un’aritmia ventricolare che richiede trattamento, un’ipertensione non controllata o qualsiasi anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni correlate all’infusione sono molto comuni. La premedicazione viene somministrata prima di ogni dose, i pazienti sono monitorati durante l’infusione e successivamente secondo indicazione clinica, e devono essere disponibili per l’uso immediato i medicinali e le attrezzature di emergenza per trattare queste reazioni.

Pneumonite

La pneumonite è stata segnalata con i medicinali che bloccano HER2, incluso Ziihera (0,4% di 233 pazienti trattati con 20 mg/kg in monoterapia). I pazienti sono monitorati per segni e sintomi e il trattamento viene interrotto definitivamente in caso di pneumonite confermata di grado 2 o superiore.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo. Non esistono dati sull’uomo o sull’animale relativi all’uso in gravidanza. Le donne che hanno ricevuto zanidatamab durante la gravidanza, o nei 4 mesi precedenti il concepimento, devono essere monitorate per oligoidramnios; se si verifica, devono essere eseguiti accertamenti fetali adeguati all’età gestazionale e agli standard di cura locali.
• Allattamento: non è noto se zanidatamab passi nel latte materno né quale effetto abbia sul lattante o sulla produzione di latte. Si decide se interrompere l’allattamento o il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna e tenendo conto del periodo di washout di 4 mesi.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Eccipienti: sodio e polisorbato 20

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio. Ogni flaconcino contiene 0,63 mg di polisorbato 20 (0,105 mg/ml), che può causare reazioni allergiche.

Effetto sulla guida

Zanidatamab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, pertanto i pazienti devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. La catena del freddo deve essere mantenuta durante il trasporto e la manipolazione. Il flaconcino è un flaconcino di vetro di tipo I da 20 ml con tappo in clorobutile e ghiera flip-off; le confezioni contengono 1 o 2 flaconcini e non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Per le soluzioni ricostituita e diluita, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per un massimo di 6 ore a temperatura ambiente (18–24 °C) e per un massimo di 24 ore a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 4 ore a temperatura ambiente o in frigorifero.
• Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente (18–24 °C) e a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 12 ore a temperatura ambiente o le 24 ore in frigorifero a 2–8 °C. Questi tempi decorrono dal momento della ricostituzione.

Solo su prescrizione medica (Rx): un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento viene iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento del carcinoma delle vie biliari. Ziihera è un’infusione endovenosa somministrata da un operatore sanitario qualificato, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).