Zanidatamab

Zanidatamab jest humanizowanym dwuswoistym przeciwciałem IgG1 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. Jest skierowany przeciwko HER2, receptorowej kinazie tyrozynowej, która po aktywacji włącza wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe (takie jak szlak MAPK) kontrolujące proliferację, różnicowanie i śmierć komórek. Zaburzona czynność HER2 przyczynia się do rozwoju kilku nowotworów, w tym raka dróg żółciowych.

Mechanizm działania

• Podwójne wiązanie z HER2: zanidatamab wiąże się jednocześnie z domenami zewnątrzkomórkowymi 2 i 4 receptora HER2, na dwóch oddzielnych cząsteczkach HER2 (wiązanie w układzie trans).
• Zablokowanie przekazywania sygnału: przekazywanie sygnału przez HER2 zależy od tworzenia dimerów przez receptor; zajmując dwa różne miejsca, zanidatamab uniemożliwia dimeryzację HER2.
• Internalizacja: wiązanie prowadzi do internalizacji receptora, a tym samym do zmniejszenia ilości HER2 na powierzchni komórki.
• Aktywność efektorowa układu odpornościowego: zanidatamab indukuje cytotoksyczność zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał. Razem z opisanymi powyżej działaniami hamują one wzrost guza i powodują śmierć komórek nowotworowych.
• Status HER2: w badaniu fazy 2 przeciwciało było skuteczniejsze u pacjentów z dodatnim wynikiem HER2 niż u pacjentów z ujemnym wynikiem HER2, a wskazanie w UE jest ograniczone do guzów z wynikiem 3+ w badaniu immunohistochemicznym.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe wykrywano rzadko (1,2%; 1 z 85 pacjentów podlegających ocenie w badaniu 203). Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo, ale dane są ograniczone.
• Elektrofizjologia serca: brak wpływu na odstęp QTc i brak związku między ekspozycją a zmianą QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym, więc trafia bezpośrednio do krążenia. Kinetyka jest nieliniowa w zakresie od 5 do 30 mg/kg, z szybszym klirensem przy małych dawkach: po pierwszej dawce Cmax rośnie proporcjonalnie do dawki, natomiast całkowita ekspozycja rośnie bardziej niż proporcjonalnie. Przy dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie w raku dróg żółciowych (badanie 203) średnia geometryczna Cmax wynosiła 455 µg/ml po pierwszej dawce i 600 µg/ml w stanie stacjonarnym (cykl 4 lub późniejszy), ze stężeniami minimalnymi 68,3 i 178 µg/ml oraz polami pod krzywą w przedziale dawkowania 2280 i 3980 dni·µg/ml. Współczynnik kumulacji stężenia minimalnego wynosi około 2,4.
• Dystrybucja: eliminacja z krążenia jest dwufazowa. W analizie populacyjnej dla raka dróg żółciowych typowa objętość przedziału centralnego wynosi 3,22 l, a przedziału obwodowego 3,20 l.
• Metabolizm: prawdopodobnie ulega rozkładowi szlakami katabolicznymi do mniejszych peptydów i aminokwasów. Jako przeciwciało nie powinien wpływać na enzymy cytochromu P450.
• Eliminacja: typowy klirens 0,0110 l/h, a okres półtrwania około 19 dni w stanie stacjonarnym. Przy wielokrotnym podawaniu osiągnięcie stanu stacjonarnego trwa około 3,2 miesiąca (pięć okresów półtrwania).
• Szczególne populacje: analiza populacyjna nie wykazała klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku (od 24 do 88 lat), płci, rasy (biała, czarna, azjatycka) ani masy ciała (od 35,4 do 128 kg), a także u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 89 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest znana; ponieważ przeciwciała IgG nie są usuwane głównie przez nerki ani wątrobę, nie należy oczekiwać, że zmiany czynności nerek lub wątroby zmienią ekspozycję.

Ziihera została dopuszczona do obrotu w UE w czerwcu 2025 r. na podstawie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (wydanego na podstawie mniej kompletnych danych niż zwykle, z obowiązkiem dostarczenia dalszych danych) i jest lekiem sierocym.

• Rak dróg żółciowych (BTC): w monoterapii u dorosłych z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HER2-dodatnim (IHC3+) rakiem dróg żółciowych, wcześniej leczonych co najmniej jedną wcześniejszą linią leczenia ogólnoustrojowego.
• Wybór pacjentów: guz musi mieć udokumentowany status HER2-dodatni, zdefiniowany jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC), ocenianym przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeśli nie jest dostępny wyrób z oznakowaniem CE, należy zastosować inny zwalidowany test.

• Nadwrażliwość na zanidatamab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz Skład).

Profil bezpieczeństwa pochodzi od 233 pacjentów, którzy otrzymywali 20 mg/kg w monoterapii w dwóch badaniach jednoramiennych; 39% leczono przez 6 miesięcy lub dłużej, a 17% przez ponad rok. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 8,2% pacjentów, najczęściej biegunka (1,7%) i zmęczenie (1,3%). Najczęstszymi reakcjami były biegunka (48,5%), reakcja związana z infuzją (30,5%), zmęczenie (26,2%), niedokrwistość (21,9%) i wysypka (21,5%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, zmniejszony apetyt, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), wysypka, zmęczenie, reakcja związana z infuzją.

Częste (≥1/100 do <1/10): zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pneumonitis.

W tabeli w SmPC ból brzucha obejmuje ból w górnej części brzucha; wysypka obejmuje zapalenie skóry trądzikopodobne, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową i pokrzywkę; zmęczenie obejmuje osłabienie i złe samopoczucie.

Ważne reakcje opisane w SmPC (połączona populacja 233 pacjentów):

• Biegunka: 48,5%; stopnia 3 u 5,2%, bez przypadków stopnia 4 lub 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia 10 dni, do ustąpienia 3 dni. Dawkę zmniejszono u 1,3% i wstrzymano lub opóźniono u 2,6%; żaden pacjent nie przerwał leczenia z tego powodu.
• Reakcje związane z infuzją: 30,5%; stopnia 3 u 0,4%. Mediana czasu do wystąpienia i ustąpienia 1 dzień. Infuzję przerwano u 25,3%, a leczenie przerwano u 0,4%.
• Dysfunkcja lewej komory: 12 zdarzeń zmniejszenia frakcji wyrzutowej u 10 pacjentów (4,3%), z których jedno uznano za ciężkie; stopnia 3 u 1,3%. Mediana czasu do wystąpienia 171 dni, mediana czasu do ustąpienia 27 dni. Dawkę zmniejszono u 1 pacjenta, wstrzymano lub opóźniono u 5, a przerwano u 2.
• Niedokrwistość i enzymy wątrobowe: niedokrwistość 21,9% (stopnia 3 u 9,9%, stopnia 4 u 0,4%); zwiększona aktywność AlAT 12,4% (stopnia 3 u 1,7%, stopnia 4 u 0,4%) i zwiększona aktywność AspAT 11,6% (stopnia 3 u 1,3%, stopnia 4 u 0,9%).
• Pneumonitis: zgłoszone u 0,4% pacjentów.

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z zanidatamabem, a SmPC nie wymienia żadnego konkretnego leku wchodzącego w interakcje.

• Cytochrom P450: jako przeciwciało zanidatamab nie powinien wpływać na enzymy cytochromu P450.
• Inne leki: nie wiadomo, aby zanidatamab działał na mechanizmy związane z cytokinami prozapalnymi, więc nie należy oczekiwać, że zmieni farmakokinetykę leków przyjmowanych w tym samym czasie.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych. Ziihera jest podawana przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, przy dostępnym odpowiednim sprzęcie do resuscytacji. Jest podawana wyłącznie we wlewie dożylnym i nie wolno jej podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim pojedynczym wstrzyknięciu bolusowym. Przed leczeniem należy wykazać, że guz jest HER2-dodatni (IHC 3+), przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli żaden nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu.

Zalecana dawka

• 20 mg/kg we wlewie dożylnym co 2 tygodnie (co 14 dni), do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Premedykacja: na 30 do 60 minut przed każdym wlewem zaleca się kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy w celu zapobiegania reakcjom związanym z infuzją.
• Czas trwania wlewu: pierwszy i drugi wlew trwają 120–150 minut; trzeci i czwarty 90 minut, a kolejne 60 minut, w każdym przypadku jeśli poprzednie wlewy były dobrze tolerowane.
• Przygotowanie: proszek rekonstytuuje się, a następnie rozcieńcza; rozcieńczony roztwór musi mieć stężenie końcowe od 0,4 do 6 mg/ml. Etapy przygotowania podaje SmPC (punkt 6.6).

Modyfikacje dawki

• Dysfunkcja lewej komory: czynność lewej komory ocenia się przed leczeniem i w regularnych odstępach czasu. Jeśli LVEF zmniejszy się o bezwzględnie 16 punktów procentowych lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej albo spadnie poniżej 50% ze zmniejszeniem bezwzględnym o 10 punktów procentowych lub więcej poniżej wartości wyjściowej, leczenie wstrzymuje się na co najmniej 4 tygodnie, a LVEF ponownie sprawdza się w ciągu 4 tygodni. Leczenie można wznowić w ciągu od 4 do 8 tygodni, jeśli LVEF wróci do wartości w granicach normy, a bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej wynosi 15 punktów procentowych lub mniej; w przeciwnym razie leczenie przerywa się na stałe.
• Reakcje związane z infuzją, stopień 1 (łagodne): zmniejszyć szybkość wlewu o 50%. Kolejne wlewy rozpoczyna się od zmniejszonej szybkości i można je stopniowo przyspieszać, w miarę tolerancji.
• Stopień 2 (umiarkowane): natychmiast wstrzymać wlew i podjąć leczenie; wznowić z szybkością równą 50% poprzedniej po ustąpieniu objawów. Kolejne wlewy można stopniowo przyspieszać, w miarę tolerancji.
• Stopień 3 (ciężkie): natychmiast wstrzymać wlew i niezwłocznie podjąć leczenie; wznowić przy następnej zaplanowanej dawce z szybkością równą 50% poprzedniej po ustąpieniu objawów. Przerwać na stałe, jeśli objawy stopnia 3 wystąpią ponownie.
• Stopień 4 (zagrażające życiu): natychmiast wstrzymać wlew, niezwłocznie podjąć leczenie i przerwać na stałe.
• Pneumonitis: przerwać na stałe w przypadku potwierdzonego pneumonitis stopnia 2 lub wyższego.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (eGFR od 30 do 89 ml/min). Nie oceniano go w ciężkich zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek, z dializą lub bez, ale ponieważ procesy nerkowe odgrywają niewielką rolę w klirensie, nie zaleca się dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach. Nie oceniano go w umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach, ale ponieważ procesy wątrobowe odgrywają niewielką rolę w klirensie, nie zaleca się dostosowania dawki.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku 65 lat i starszych.
• Dzieci i młodzież: pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie włączano do badań; nie ustalono bezpieczeństwa, skuteczności ani farmakokinetyki.

Pominięta dawka

Podać zaplanowaną dawkę jak najszybciej i dostosować harmonogram tak, aby zachować 2-tygodniowy odstęp między dawkami.

Identyfikowalność

Aby zachować identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii podanego produktu muszą być wyraźnie zapisane.

Toksyczność zarodkowo-płodowa i antykoncepcja

Zanidatamab może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano, że inne przeciwciała skierowane przeciwko HER2, stosowane w ciąży, powodowały małowodzie, które objawiało się hipoplazją płuc, nieprawidłowościami szkieletu i zgonem noworodka. Przed rozpoczęciem leczenia konieczny jest test ciążowy, pacjentki powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia, a kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Dysfunkcja lewej komory

Zmniejszenie LVEF zgłaszano w przypadku leków blokujących HER2, w tym zanidatamabu. LVEF należy oceniać za pomocą echokardiografii lub badania MUGA przed leczeniem i w regularnych odstępach czasu, a leczenie przerywa się zgodnie z opisem w części Modyfikacje dawki. Zanidatamabu nie badano u pacjentów z LVEF przed leczeniem poniżej 50%, z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ze stężeniem troponiny odpowiadającym zawałowi mięśnia sercowego ani z klinicznie istotną chorobą serca, taką jak arytmia komorowa wymagająca leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub jakakolwiek objawowa zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją występują bardzo często. Premedykację podaje się przed każdą dawką, pacjentów monitoruje się w trakcie wlewu, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a leki i sprzęt ratunkowy do leczenia tych reakcji muszą być dostępne do natychmiastowego użycia.

Pneumonitis

Pneumonitis zgłaszano w przypadku leków blokujących HER2, w tym produktu Ziihera (0,4% z 233 pacjentów otrzymujących 20 mg/kg w monoterapii). Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych, a leczenie przerywa się na stałe w przypadku potwierdzonego pneumonitis stopnia 2 lub wyższego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: niezalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie ma danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi ani u zwierząt. Kobiety, które otrzymały zanidatamab w ciąży lub w ciągu 4 miesięcy przed zapłodnieniem, powinny być monitorowane pod kątem małowodzia; jeśli wystąpi, należy wykonać badania płodu odpowiednie do wieku ciążowego i lokalnego standardu opieki.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy zanidatamab przenika do mleka ludzkiego ani jaki ma wpływ na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety oraz uwzględniając 4-miesięczny okres wymywania.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

Substancje pomocnicze: sód i polisorbat 20

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, więc jest zasadniczo wolna od sodu. Każda fiolka zawiera 0,63 mg polisorbatu 20 (0,105 mg/ml), który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zanidatamab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Podczas transportu i postępowania z produktem należy zachować łańcuch chłodniczy. Fiolka jest fiolką szklaną typu I o pojemności 20 ml z korkiem z chlorobutylu i kapslem typu flip-off; opakowania zawierają 1 lub 2 fiolki i nie wszystkie wielkości opakowań muszą być wprowadzone do obrotu. W odniesieniu do roztworów zrekonstytuowanego i rozcieńczonego patrz Okres ważności.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Zrekonstytuowany roztwór: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania przez okres do 6 godzin w temperaturze pokojowej (18–24 °C) i do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia drobnoustrojami, roztwór należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie używania odpowiada użytkownik i nie powinny one przekraczać 4 godzin w temperaturze pokojowej ani w lodówce.
• Rozcieńczony roztwór: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania przez okres do 24 godzin w temperaturze pokojowej (18–24 °C) i w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie używania odpowiada użytkownik i nie powinny one przekraczać 12 godzin w temperaturze pokojowej ani 24 godzin w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Czasy te liczy się od momentu rekonstytucji.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy podlegający ograniczeniom w przepisywaniu. Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu raka dróg żółciowych. Ziihera jest wlewem dożylnym podawanym przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, która ją podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).