Zanidatamab

Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico IgG1 humanizado producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Está dirigido contra HER2, una tirosina cinasa receptora que, una vez activada, activa vías de señalización intracelular (como la vía de las MAPK) que controlan la proliferación celular, la diferenciación y la muerte celular. La alteración de la función de HER2 contribuye a varios cánceres, entre ellos el cáncer de vías biliares.

Mecanismo de acción

• Unión dual a HER2: zanidatamab se une simultáneamente a los dominios extracelulares 2 y 4 de HER2, en dos moléculas de HER2 distintas (unión en trans).
• Bloqueo de la señalización: la señalización de HER2 depende de que el receptor forme dímeros; al ocupar dos sitios distintos, zanidatamab impide la dimerización de HER2.
• Internalización: la unión provoca la internalización del receptor y, con ello, una menor cantidad de HER2 en la superficie celular.
• Actividad efectora inmunitaria: zanidatamab induce citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos. Junto con los efectos anteriores, estas inhiben el crecimiento tumoral y causan la muerte de las células tumorales.
• Estado de HER2: en un estudio de fase 2, el anticuerpo fue más eficaz en los pacientes HER2 positivos que en los HER2 negativos, y la indicación en la UE se limita a los tumores con una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica.
• Inmunogenicidad: rara vez se detectaron anticuerpos antifármaco (1,2 %; 1 de 85 pacientes evaluables en el estudio 203). No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética, la eficacia ni la seguridad, pero los datos son limitados.
• Electrofisiología cardíaca: ningún efecto sobre el intervalo QTc y ninguna relación entre la exposición y el cambio en el QTc.

Farmacocinética

• Absorción: se administra mediante perfusión intravenosa, por lo que llega directamente a la circulación. La cinética no es lineal entre 5 y 30 mg/kg, con un aclaramiento más rápido a dosis bajas: tras la primera dosis la Cmax aumenta en proporción a la dosis, mientras que la exposición total aumenta más que proporcionalmente. Con 20 mg/kg cada 2 semanas en el cáncer de vías biliares (estudio 203), la Cmax media geométrica fue de 455 µg/ml tras la primera dosis y de 600 µg/ml en estado estacionario (ciclo 4 o posterior), con concentraciones mínimas de 68,3 y 178 µg/ml y áreas bajo la curva durante el intervalo de administración de 2.280 y 3.980 días·µg/ml. El cociente de acumulación de la concentración mínima es de aproximadamente 2,4.
• Distribución: la eliminación de la circulación es bifásica. En el análisis poblacional del cáncer de vías biliares, el volumen típico del compartimento central es de 3,22 l y el del compartimento periférico, de 3,20 l.
• Metabolismo: probablemente se degrada por vías catabólicas en péptidos más pequeños y aminoácidos. Al ser un anticuerpo, no se espera que afecte a las enzimas del citocromo P450.
• Eliminación: aclaramiento típico de 0,0110 l/h y semivida de unos 19 días en estado estacionario. Con dosis repetidas, el estado estacionario tarda unos 3,2 meses (cinco semividas) en alcanzarse.
• Poblaciones especiales: el análisis poblacional no encontró diferencias clínicamente significativas según la edad (24 a 88 años), el sexo, la raza (blanca, negra, asiática) o el peso corporal (35,4 a 128 kg), ni en la insuficiencia renal leve o moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min) ni en la insuficiencia hepática leve. Se desconoce la farmacocinética en la insuficiencia renal grave, la enfermedad renal terminal y la insuficiencia hepática moderada o grave; dado que los anticuerpos IgG no se aclaran principalmente por el riñón o el hígado, no se espera que los cambios en la función renal o hepática alteren la exposición.

Ziihera fue autorizado en la UE en junio de 2025 mediante una autorización de comercialización condicional (concedida con datos menos completos de lo habitual, con la obligación de presentar más datos) y es un medicamento huérfano.

• Cáncer de vías biliares (CVB): en monoterapia para adultos con cáncer de vías biliares HER2 positivo (IHC3+) irresecable, localmente avanzado o metastásico, previamente tratados con al menos una línea previa de tratamiento sistémico.
• Selección de pacientes: el tumor debe tener un estado HER2 positivo documentado, definido como una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica (IHQ), evaluada con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente. Si no se dispone de un producto con marcado CE, debe utilizarse otra prueba validada.

• Hipersensibilidad a zanidatamab o a alguno de los excipientes (ver Composición).

El perfil de seguridad procede de 233 pacientes que recibieron 20 mg/kg en monoterapia en dos ensayos de un solo grupo; el 39 % fue tratado durante 6 meses o más y el 17 % durante más de un año. Se produjeron reacciones adversas graves en el 8,2 % de los pacientes, con mayor frecuencia diarrea (1,7 %) y fatiga (1,3 %). Las reacciones más frecuentes fueron diarrea (48,5 %), reacción relacionada con la perfusión (30,5 %), fatiga (26,2 %), anemia (21,9 %) y erupción cutánea (21,5 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, disminución del apetito, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), erupción cutánea, fatiga, reacción relacionada con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonitis.

En la tabla de la ficha técnica, el dolor abdominal incluye el dolor abdominal superior; la erupción cutánea incluye dermatitis acneiforme, erupción maculopapular, erupción pruriginosa y urticaria; la fatiga incluye astenia y malestar general.

Reacciones importantes descritas en la ficha técnica (población agrupada de 233 pacientes):

• Diarrea: 48,5 %; de grado 3 en el 5,2 %, sin casos de grado 4 o 5. Mediana del tiempo hasta el primer episodio de 10 días y hasta la resolución de 3 días. La dosis se redujo en el 1,3 % y se suspendió o retrasó en el 2,6 %; ningún paciente interrumpió el tratamiento por este motivo.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: 30,5 %; de grado 3 en el 0,4 %. Mediana del inicio y de la resolución de 1 día. La perfusión se interrumpió en el 25,3 % y el tratamiento se suspendió en el 0,4 %.
• Disfunción ventricular izquierda: 12 episodios de disminución de la fracción de eyección en 10 pacientes (4,3 %), uno considerado grave; de grado 3 en el 1,3 %. Mediana del inicio de 171 días y mediana de la resolución de 27 días. La dosis se redujo en 1 paciente, se suspendió o retrasó en 5 y se interrumpió en 2.
• Anemia y enzimas hepáticas: anemia 21,9 % (grado 3 en el 9,9 %, grado 4 en el 0,4 %); ALT elevada 12,4 % (grado 3 en el 1,7 %, grado 4 en el 0,4 %) y AST elevada 11,6 % (grado 3 en el 1,3 %, grado 4 en el 0,9 %).
• Neumonitis: notificada en el 0,4 % de los pacientes.

No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones farmacológicas con zanidatamab, y la ficha técnica no menciona ningún medicamento concreto que interaccione.

• Citocromo P450: al ser un anticuerpo, no se espera que zanidatamab afecte a las enzimas del citocromo P450.
• Otros medicamentos: no se sabe que zanidatamab actúe sobre mecanismos relacionados con las citocinas proinflamatorias, por lo que no se espera que modifique la farmacocinética de los medicamentos que se tomen al mismo tiempo.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de vías biliares. Ziihera lo administra un profesional sanitario cualificado, con el equipo de reanimación adecuado disponible. Se administra únicamente en perfusión intravenosa y no debe administrarse como inyección intravenosa directa ni como inyección rápida en bolo único. Antes del tratamiento debe demostrarse que el tumor es HER2 positivo (IHC 3+) con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada.

Dosis recomendada

• 20 mg/kg en perfusión intravenosa cada 2 semanas (cada 14 días), hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
• Premedicación: se recomienda administrar un corticosteroide, un antihistamínico y un antipirético entre 30 y 60 minutos antes de cada perfusión para prevenir las reacciones relacionadas con la perfusión.
• Duración de la perfusión: la primera y la segunda perfusión duran 120–150 minutos; la tercera y la cuarta, 90 minutos, y las siguientes, 60 minutos, en cada caso si las perfusiones anteriores se toleraron bien.
• Preparación: el polvo se reconstituye y después se diluye; la solución diluida debe tener una concentración final de 0,4 a 6 mg/ml. La ficha técnica (sección 6.6) detalla los pasos de preparación.

Modificaciones de la dosis

• Disfunción ventricular izquierda: la función ventricular izquierda se evalúa antes del tratamiento y a intervalos regulares. Si la FEVI disminuye en 16 puntos porcentuales absolutos o más respecto al valor basal, o desciende por debajo del 50 % con una disminución absoluta de 10 puntos porcentuales o más por debajo del valor basal, el tratamiento se suspende durante al menos 4 semanas y la FEVI se vuelve a comprobar en un plazo de 4 semanas. El tratamiento puede reanudarse en un plazo de 4 a 8 semanas si la FEVI vuelve a estar dentro de los límites normales y la disminución absoluta respecto al valor basal es de 15 puntos porcentuales o menos; en caso contrario, se interrumpe de forma permanente.
• Reacciones relacionadas con la perfusión, grado 1 (leve): reducir la velocidad de perfusión un 50 %. Las perfusiones posteriores comienzan con la velocidad reducida y pueden acelerarse gradualmente, según se tolere.
• Grado 2 (moderado): suspender la perfusión de inmediato y tratar; reanudar al 50 % de la velocidad anterior cuando los síntomas se resuelvan. Las perfusiones posteriores pueden acelerarse gradualmente, según se tolere.
• Grado 3 (grave): suspender la perfusión de inmediato y tratar sin demora; reanudar en la siguiente dosis programada al 50 % de la velocidad anterior cuando los síntomas se resuelvan. Interrumpir de forma permanente si reaparecen síntomas de grado 3.
• Grado 4 (potencialmente mortal): suspender la perfusión de inmediato, tratar sin demora e interrumpir de forma permanente.
• Neumonitis: interrumpir de forma permanente en caso de neumonitis confirmada de grado 2 o superior.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min). No se ha evaluado en la insuficiencia grave ni en la enfermedad renal terminal, con o sin diálisis, pero como los procesos renales desempeñan un papel menor en el aclaramiento, no se recomienda ningún ajuste.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. No se ha evaluado en la insuficiencia moderada o grave, pero como los procesos hepáticos desempeñan un papel menor en el aclaramiento, no se recomienda ningún ajuste.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste a partir de los 65 años.
• Niños y adolescentes: los pacientes menores de 18 años no se incluyeron en los ensayos; no se han establecido la seguridad, la eficacia ni la farmacocinética.

Dosis omitida

Administrar la dosis programada lo antes posible y ajustar el calendario de modo que se mantenga un intervalo de 2 semanas entre dosis.

Trazabilidad

Para mantener la trazabilidad de los medicamentos biológicos, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Toxicidad embriofetal y anticoncepción

Zanidatamab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Tras la comercialización, se notificó que otros anticuerpos dirigidos contra HER2 utilizados durante el embarazo causaban oligohidramnios, que se manifestó como hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas y muerte neonatal. Es necesaria una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento, las pacientes deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento, y las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis.

Disfunción ventricular izquierda

Se ha notificado una disminución de la FEVI con medicamentos que bloquean HER2, incluido zanidatamab. La FEVI debe evaluarse mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA antes del tratamiento y a intervalos regulares, y el tratamiento se interrumpe según lo indicado en Modificaciones de la dosis. Zanidatamab no se ha estudiado en pacientes con una FEVI previa al tratamiento inferior al 50 %, un infarto de miocardio o una angina inestable en los 6 meses anteriores, concentraciones de troponina compatibles con un infarto de miocardio, o una cardiopatía clínicamente significativa, como una arritmia ventricular que requiera tratamiento, una hipertensión no controlada o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión son muy frecuentes. Se administra premedicación antes de cada dosis, se vigila a los pacientes durante la perfusión y, después, según esté clínicamente indicado, y deben estar disponibles para uso inmediato los medicamentos y el equipo de urgencia necesarios para tratar estas reacciones.

Neumonitis

Se ha notificado neumonitis con medicamentos que bloquean HER2, incluido Ziihera (0,4 % de 233 pacientes tratados con 20 mg/kg en monoterapia). Se vigila a los pacientes por si aparecen signos y síntomas, y el tratamiento se interrumpe de forma permanente en caso de neumonitis confirmada de grado 2 o superior.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres que puedan quedar embarazadas y no utilicen métodos anticonceptivos. No hay datos en humanos ni en animales sobre su uso durante el embarazo. Las mujeres que hayan recibido zanidatamab durante el embarazo, o en los 4 meses previos a la concepción, deben ser vigiladas por si aparece oligohidramnios; si se produce, deben realizarse pruebas fetales adecuadas a la edad gestacional y a la práctica asistencial local.
• Lactancia: se desconoce si zanidatamab pasa a la leche materna y qué efecto tiene en el lactante o en la producción de leche. Se decide si se interrumpe la lactancia o el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer, y teniendo en cuenta el periodo de eliminación de 4 meses.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad.

Excipientes: sodio y polisorbato 20

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que se considera esencialmente exenta de sodio. Cada vial contiene 0,63 mg de polisorbato 20 (0,105 mg/ml), que puede causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Zanidatamab tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, por lo que los pacientes deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. La cadena de frío debe mantenerse durante el transporte y la manipulación. El vial es un vial de vidrio de tipo I de 20 ml con tapón de clorobutilo y cápsula de cierre flip-off; los envases contienen 1 o 2 viales y es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Para las soluciones reconstituida y diluida, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 6 horas a temperatura ambiente (18–24 °C) y un máximo de 24 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana, debe usarse inmediatamente; si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 4 horas a temperatura ambiente ni en nevera.
• Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 24 horas a temperatura ambiente (18–24 °C) y a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente; si no, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 12 horas a temperatura ambiente ni las 24 horas en nevera a 2–8 °C. Estos tiempos se cuentan desde el momento de la reconstitución.

Solo con receta médica (Rx): un medicamento sujeto a prescripción médica restringida. El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de vías biliares. Ziihera es una perfusión intravenosa administrada por un profesional sanitario cualificado, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).