Zanidatamab

Le zanidatamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Il est dirigé contre HER2, un récepteur à activité tyrosine kinase qui, une fois activé, met en route des voies de signalisation intracellulaires (comme la voie des MAPK) contrôlant la prolifération cellulaire, la différenciation et la mort cellulaire. Un dysfonctionnement de HER2 contribue à plusieurs cancers, dont le cancer des voies biliaires.

Mécanisme d’action

• Double liaison à HER2 : le zanidatamab se lie en même temps aux domaines extracellulaires 2 et 4 de HER2, sur deux molécules de HER2 distinctes (liaison en trans).
• Blocage de la signalisation : la signalisation de HER2 repose sur la formation de dimères par le récepteur ; en occupant deux sites distincts, le zanidatamab empêche la dimérisation de HER2.
• Internalisation : la liaison entraîne l’internalisation du récepteur et donc une diminution de la quantité de HER2 à la surface de la cellule.
• Activité effectrice immunitaire : le zanidatamab induit une cytotoxicité dépendante du complément, une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps. Associés aux effets décrits ci-dessus, ces mécanismes inhibent la croissance tumorale et provoquent la mort des cellules tumorales.
• Statut HER2 : dans une étude de phase 2, l’anticorps s’est montré plus efficace chez les patients HER2-positifs que chez les patients HER2-négatifs, et l’indication dans l’UE est limitée aux tumeurs avec un score de 3+ en immunohistochimie.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été rarement détectés (1,2 % ; 1 patient évaluable sur 85 dans l’étude 203). Aucun effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé, mais les données sont limitées.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun effet sur l’intervalle QTc, et aucun lien entre l’exposition et la variation du QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par perfusion intraveineuse, il atteint donc directement la circulation. La cinétique est non linéaire entre 5 et 30 mg/kg, avec une clairance plus rapide aux faibles doses : après la première dose, la Cmax augmente proportionnellement à la dose, alors que l’exposition totale augmente plus que proportionnellement. À 20 mg/kg toutes les 2 semaines dans le cancer des voies biliaires (étude 203), la Cmax moyenne géométrique était de 455 µg/ml après la première dose et de 600 µg/ml à l’état d’équilibre (cycle 4 ou ultérieur), avec des concentrations résiduelles de 68,3 et 178 µg/ml et des aires sous la courbe sur l’intervalle entre les administrations de 2 280 et 3 980 jours·µg/ml. Le rapport d’accumulation de la concentration résiduelle est d’environ 2,4.
• Distribution : l’élimination de la circulation est biphasique. Dans l’analyse de population pour le cancer des voies biliaires, le volume typique du compartiment central est de 3,22 l et celui du compartiment périphérique de 3,20 l.
• Métabolisme : probablement dégradé par les voies cataboliques en peptides plus petits et en acides aminés. En tant qu’anticorps, il ne devrait pas avoir d’effet sur les enzymes du cytochrome P450.
• Élimination : clairance typique de 0,0110 l/h et demi-vie d’environ 19 jours à l’état d’équilibre. Avec des administrations répétées, l’état d’équilibre est atteint en 3,2 mois environ (cinq demi-vies).
• Populations particulières : l’analyse de population n’a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives selon l’âge (24 à 88 ans), le sexe, l’origine ethnique (blanche, noire, asiatique) ou le poids corporel (35,4 à 128 kg), ni en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 ml/min) ou d’insuffisance hépatique légère. La pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance rénale terminale et d’insuffisance hépatique modérée ou sévère est inconnue ; comme les anticorps IgG ne sont pas principalement éliminés par le rein ou le foie, des modifications de la fonction rénale ou hépatique ne devraient pas modifier l’exposition.

Ziihera a été autorisé dans l’UE en juin 2025 dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle (accordée sur la base de données moins complètes que d’habitude, des données complémentaires devant être fournies) et est un médicament orphelin.

• Cancer des voies biliaires (CVB) : en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer des voies biliaires HER2-positif (IHC3+) non résécable, localement avancé ou métastatique, précédemment traités par au moins une ligne antérieure de traitement systémique.
• Sélection des patients : la tumeur doit avoir un statut HER2-positif documenté, défini par un score de 3+ en immunohistochimie (IHC), évalué à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro portant le marquage CE et ayant la destination prévue correspondante. Si aucun dispositif portant le marquage CE n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé.

• Hypersensibilité au zanidatamab ou à l’un des excipients (voir Composition).

Le profil de sécurité est issu de 233 patients ayant reçu 20 mg/kg en monothérapie dans deux essais à un seul bras ; 39 % ont été traités pendant 6 mois ou plus et 17 % pendant plus d’un an. Des effets indésirables graves sont survenus chez 8,2 % des patients, le plus souvent une diarrhée (1,7 %) et une fatigue (1,3 %). Les réactions les plus fréquentes étaient la diarrhée (48,5 %), la réaction liée à la perfusion (30,5 %), la fatigue (26,2 %), l’anémie (21,9 %) et l’éruption cutanée (21,5 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, diminution de l’appétit, diarrhée, douleur abdominale, nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), éruption cutanée, fatigue, réaction liée à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonite.

Dans le tableau du RCP, la douleur abdominale inclut la douleur abdominale haute ; l’éruption cutanée inclut la dermatite acnéiforme, l’éruption maculo-papuleuse, l’éruption prurigineuse et l’urticaire ; la fatigue inclut l’asthénie et le malaise.

Réactions importantes décrites dans le RCP (population groupée de 233 patients) :

• Diarrhée : 48,5 % ; de grade 3 chez 5,2 %, aucune de grade 4 ou 5. Délai médian avant la première apparition de 10 jours, avant la résolution de 3 jours. La dose a été réduite chez 1,3 % et suspendue ou retardée chez 2,6 % ; aucun patient n’a arrêté le traitement à cause de cet effet.
• Réactions liées à la perfusion : 30,5 % ; de grade 3 chez 0,4 %. Délai médian d’apparition et de résolution de 1 jour. La perfusion a été interrompue chez 25,3 % et le traitement arrêté chez 0,4 %.
• Dysfonction ventriculaire gauche : 12 événements de diminution de la fraction d’éjection chez 10 patients (4,3 %), dont un considéré comme grave ; de grade 3 chez 1,3 %. Délai médian d’apparition de 171 jours, délai médian de résolution de 27 jours. La dose a été réduite chez 1 patient, suspendue ou retardée chez 5 et arrêtée chez 2.
• Anémie et enzymes hépatiques : anémie 21,9 % (grade 3 chez 9,9 %, grade 4 chez 0,4 %) ; ALAT augmentée 12,4 % (grade 3 chez 1,7 %, grade 4 chez 0,4 %) et ASAT augmentée 11,6 % (grade 3 chez 1,3 %, grade 4 chez 0,9 %).
• Pneumonite : rapportée chez 0,4 % des patients.

Aucune étude clinique dédiée aux interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec le zanidatamab, et le RCP ne cite aucun médicament interagissant en particulier.

• Cytochrome P450 : en tant qu’anticorps, le zanidatamab ne devrait pas avoir d’effet sur les enzymes du cytochrome P450.
• Autres médicaments : il n’est pas connu que le zanidatamab agisse sur des mécanismes liés aux cytokines pro-inflammatoires ; il ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique des médicaments pris en même temps.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires. Ziihera est administré par un professionnel de santé qualifié, avec un équipement de réanimation approprié à disposition. Il est administré uniquement en perfusion intraveineuse et ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en injection rapide en bolus unique. Avant le traitement, il doit être démontré que la tumeur est HER2-positive (IHC 3+) à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro portant le marquage CE ou, à défaut, d’un autre test validé.

Dose recommandée

• 20 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (tous les 14 jours), jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Prémédication : 30 à 60 minutes avant chaque perfusion, un corticoïde, un antihistaminique et un antipyrétique sont recommandés pour prévenir les réactions liées à la perfusion.
• Durée de perfusion : la première et la deuxième perfusion durent 120–150 minutes ; la troisième et la quatrième 90 minutes, et les suivantes 60 minutes, dans chaque cas si les perfusions précédentes ont été bien tolérées.
• Préparation : la poudre est reconstituée puis diluée ; la solution diluée doit avoir une concentration finale de 0,4 à 6 mg/ml. Le RCP (rubrique 6.6) décrit les étapes de préparation.

Modifications de dose

• Dysfonction ventriculaire gauche : la fonction ventriculaire gauche est évaluée avant le traitement et à intervalles réguliers. Si la FEVG diminue d’au moins 16 points de pourcentage en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, ou passe sous 50 % avec une diminution absolue d’au moins 10 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale, le traitement est suspendu pendant au moins 4 semaines et la FEVG est vérifiée à nouveau dans un délai de 4 semaines. Le traitement peut être repris dans un délai de 4 à 8 semaines si la FEVG est revenue dans les limites de la normale et si la diminution absolue est inférieure ou égale à 15 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale ; sinon, il est arrêté définitivement.
• Réactions liées à la perfusion, grade 1 (léger) : réduire la vitesse de perfusion de 50 %. Les perfusions suivantes commencent à la vitesse réduite et peuvent être accélérées progressivement, selon la tolérance.
• Grade 2 (modéré) : suspendre immédiatement la perfusion et traiter ; reprendre à 50 % de la vitesse précédente une fois les symptômes résolus. Les perfusions suivantes peuvent être accélérées progressivement, selon la tolérance.
• Grade 3 (sévère) : suspendre immédiatement la perfusion et traiter rapidement ; reprendre à la dose programmée suivante à 50 % de la vitesse précédente une fois les symptômes résolus. Arrêter définitivement en cas de récidive de symptômes de grade 3.
• Grade 4 (engageant le pronostic vital) : suspendre immédiatement la perfusion, traiter rapidement et arrêter définitivement.
• Pneumonite : arrêter définitivement en cas de pneumonite confirmée de grade 2 ou supérieur.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (DFGe de 30 à 89 ml/min). Il n’a pas été évalué en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale, avec ou sans dialyse, mais comme les processus rénaux jouent un rôle mineur dans la clairance, aucun ajustement n’est recommandé.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. Il n’a pas été évalué en cas d’insuffisance modérée ou sévère, mais comme les processus hépatiques jouent un rôle mineur dans la clairance, aucun ajustement n’est recommandé.
• Sujets âgés : aucun ajustement à partir de 65 ans.
• Enfants et adolescents : les patients de moins de 18 ans n’ont pas été inclus dans les essais ; la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique n’ont pas été établies.

Dose oubliée

Administrer la dose prévue dès que possible et adapter le calendrier afin de maintenir un intervalle de 2 semaines entre les doses.

Traçabilité

Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Toxicité embryo-fœtale et contraception

Le zanidatamab peut provoquer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Après la commercialisation, il a été rapporté que d’autres anticorps ciblant HER2 utilisés pendant la grossesse provoquaient un oligohydramnios, qui s’est manifesté par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et un décès néonatal. Un test de grossesse est nécessaire avant le début du traitement, les patientes doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement, et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant la dernière dose.

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la FEVG a été rapportée avec les médicaments qui bloquent HER2, dont le zanidatamab. La FEVG doit être évaluée par échocardiogramme ou scintigraphie MUGA avant le traitement et à intervalles réguliers, et le traitement est arrêté comme indiqué dans Modifications de dose. Le zanidatamab n’a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50 % avant le traitement, un infarctus du myocarde ou un angor instable au cours des 6 mois précédents, des taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde, ou une maladie cardiaque cliniquement significative telle qu’une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou tout antécédent d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion sont très fréquentes. Une prémédication est administrée avant chaque dose, les patients sont surveillés pendant la perfusion puis, selon l’indication clinique, après celle-ci, et les médicaments et l’équipement d’urgence nécessaires pour traiter ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.

Pneumonite

Une pneumonite a été rapportée avec les médicaments qui bloquent HER2, dont Ziihera (0,4 % de 233 patients ayant reçu 20 mg/kg en monothérapie). Les patients sont surveillés à la recherche de signes et de symptômes, et le traitement est arrêté définitivement en cas de pneumonite confirmée de grade 2 ou supérieur.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Il n’existe aucune donnée chez l’homme ou chez l’animal sur l’utilisation pendant la grossesse. Les femmes qui ont reçu le zanidatamab pendant la grossesse, ou dans les 4 mois précédant la conception, doivent être surveillées à la recherche d’un oligohydramnios ; s’il survient, des examens fœtaux adaptés à l’âge gestationnel et à la pratique médicale locale doivent être réalisés.
• Allaitement : on ne sait pas si le zanidatamab passe dans le lait maternel ni quel effet il a sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Il est décidé d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme, ainsi que de la période d’élimination de 4 mois.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée.

Excipients : sodium et polysorbate 20

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Chaque flacon contient 0,63 mg de polysorbate 20 (0,105 mg/ml), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le zanidatamab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée ; les patients doivent donc être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. La chaîne du froid doit être respectée pendant le transport et la manipulation. Le flacon est un flacon en verre de type I de 20 ml avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule flip-off ; les boîtes contiennent 1 ou 2 flacons, et toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées. Pour les solutions reconstituée et diluée, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution reconstituée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures au maximum à température ambiante (18–24 °C) et 24 heures au maximum à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution n’exclue le risque de contamination microbienne, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à température ambiante ou au réfrigérateur.
• Solution diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures au maximum à température ambiante (18–24 °C) et à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures à température ambiante ou 24 heures au réfrigérateur à 2–8 °C. Ces durées sont comptées à partir de la reconstitution.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : un médicament soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement est initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer des voies biliaires. Ziihera est une perfusion intraveineuse administrée par un professionnel de santé qualifié ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).