Занидатамаб

Занидатамаб — гуманизированное биспецифическое антитело класса IgG1, получаемое в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Он направлен против HER2 — рецепторной тирозинкиназы, которая после активации запускает внутриклеточные сигнальные пути (например, путь MAPK), контролирующие пролиферацию, дифференцировку и гибель клеток. Нарушение функции HER2 способствует развитию ряда видов рака, в том числе рака желчевыводящих путей.

Механизм действия

• Двойное связывание с HER2: занидатамаб одновременно связывается с внеклеточными доменами 2 и 4 HER2 на двух отдельных молекулах HER2 (связывание в транс-положении).
• Блокада передачи сигнала: передача сигнала через HER2 зависит от образования рецептором димеров; занимая два разных участка, занидатамаб препятствует димеризации HER2.
• Интернализация: связывание приводит к интернализации рецептора и, следовательно, к уменьшению количества HER2 на поверхности клетки.
• Иммунная эффекторная активность: занидатамаб вызывает комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз. Вместе с описанными выше эффектами они подавляют рост опухоли и вызывают гибель опухолевых клеток.
• Статус HER2: в исследовании фазы 2 антитело было эффективнее у HER2-положительных пациентов, чем у HER2-отрицательных, а показание в ЕС ограничено опухолями с оценкой 3+ по результатам иммуногистохимии.
• Иммуногенность: антитела к препарату выявлялись редко (1,2 %; 1 из 85 пациентов, подлежащих оценке, в исследовании 203). Влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность не отмечено, но данные ограничены.
• Электрофизиология сердца: влияния на интервал QTc нет, связи между экспозицией и изменением QTc нет.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенной инфузией, поэтому попадает в кровоток напрямую. Кинетика нелинейна в диапазоне от 5 до 30 мг/кг, при низких дозах клиренс быстрее: после первой дозы Cmax растёт пропорционально дозе, а общая экспозиция растёт более чем пропорционально. Для дозы 20 мг/кг каждые 2 недели при раке желчевыводящих путей (исследование 203) среднее геометрическое значение Cmax составило 455 мкг/мл после первой дозы и 600 мкг/мл в равновесном состоянии (цикл 4 или позже), минимальные концентрации — 68,3 и 178 мкг/мл, а площади под кривой за интервал между введениями — 2 280 и 3 980 сут·мкг/мл. Коэффициент накопления минимальной концентрации составляет около 2,4.
• Распределение: выведение из кровотока двухфазное. По результатам популяционного анализа при раке желчевыводящих путей типичный объём центрального компартмента составляет 3,22 л, периферического — 3,20 л.
• Метаболизм: вероятно, расщепляется катаболическими путями до более мелких пептидов и аминокислот. Как антитело, он, как ожидается, не влияет на ферменты цитохрома P450.
• Выведение: типичный клиренс 0,0110 л/ч, период полувыведения около 19 суток в равновесном состоянии. При повторном введении равновесное состояние достигается примерно за 3,2 месяца (пять периодов полувыведения).
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста (от 24 до 88 лет), пола, расы (европеоидная, негроидная, азиатская) или массы тела (от 35,4 до 128 кг), а также при почечной недостаточности лёгкой или умеренной степени (рСКФ от 30 до 89 мл/мин) и печёночной недостаточности лёгкой степени. Фармакокинетика при тяжёлой почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности и печёночной недостаточности умеренной или тяжёлой степени неизвестна; поскольку антитела IgG выводятся не преимущественно почками или печенью, изменения функции почек или печени, как ожидается, не изменят экспозицию.

Ziihera был одобрен в ЕС в июне 2025 г. по условному регистрационному удостоверению (выданному на основании менее полных данных, чем обычно, с последующим предоставлением дополнительных данных) и является орфанным препаратом.

• Рак желчевыводящих путей (BTC): в качестве монотерапии у взрослых с неоперабельным местнораспространённым или метастатическим HER2-положительным (IHC3+) раком желчевыводящих путей, ранее получавших как минимум одну предшествующую линию системной терапии.
• Отбор пациентов: у опухоли должен быть документированный HER2-положительный статус, определяемый как оценка 3+ по данным иммуногистохимии (ИГХ), выполненной с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением. Если изделие с маркировкой CE недоступно, следует использовать другой валидированный тест.

• Гиперчувствительность к занидатамабу или к любому из вспомогательных веществ (см. Состав).

Профиль безопасности основан на данных 233 пациентов, получавших 20 мг/кг в монотерапии в двух одногрупповых исследованиях; 39 % лечились 6 месяцев и дольше, 17 % — более года. Серьёзные нежелательные реакции возникли у 8,2 % пациентов, чаще всего диарея (1,7 %) и утомляемость (1,3 %). Наиболее частыми реакциями были диарея (48,5 %), инфузионная реакция (30,5 %), утомляемость (26,2 %), анемия (21,9 %) и сыпь (21,5 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, снижение аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), сыпь, утомляемость, инфузионная реакция.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение фракции выброса левого желудочка.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмонит.

В таблице SmPC боль в животе включает боль в верхней части живота; сыпь включает акнеиформный дерматит, макулопапулёзную сыпь, зудящую сыпь и крапивницу; утомляемость включает астению и недомогание.

Важные реакции, описанные в SmPC (объединённая популяция из 233 пациентов):

• Диарея: 48,5 %; 3-й степени у 5,2 %, 4-й или 5-й степени не было. Медиана времени до первого появления 10 дней, до разрешения 3 дня. Дозу снижали у 1,3 % и приостанавливали или откладывали у 2,6 %; ни один пациент не прекратил лечение из-за неё.
• Инфузионные реакции: 30,5 %; 3-й степени у 0,4 %. Медиана времени до появления и до разрешения — 1 день. Инфузию прерывали у 25,3 %, лечение прекращали у 0,4 %.
• Дисфункция левого желудочка: 12 случаев снижения фракции выброса у 10 пациентов (4,3 %), один из них признан серьёзным; 3-й степени у 1,3 %. Медиана времени до появления 171 день, до разрешения 27 дней. Дозу снижали у 1 пациента, приостанавливали или откладывали у 5 и прекращали у 2.
• Анемия и печёночные ферменты: анемия 21,9 % (3-й степени у 9,9 %, 4-й степени у 0,4 %); повышение АЛТ 12,4 % (3-й степени у 1,7 %, 4-й степени у 0,4 %) и повышение АСТ 11,6 % (3-й степени у 1,3 %, 4-й степени у 0,9 %).
• Пневмонит: зарегистрирован у 0,4 % пациентов.

Специальных клинических исследований лекарственных взаимодействий с занидатамабом не проводилось, и в SmPC не названо ни одного конкретного взаимодействующего препарата.

• Цитохром P450: как антитело, занидатамаб, как ожидается, не влияет на ферменты цитохрома P450.
• Другие препараты: неизвестно, чтобы занидатамаб действовал на механизмы, связанные с провоспалительными цитокинами, поэтому не ожидается, что он изменит фармакокинетику препаратов, принимаемых одновременно.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей. Ziihera вводит квалифицированный медицинский работник при наличии необходимого реанимационного оборудования. Препарат вводят только в виде внутривенной инфузии; его нельзя вводить внутривенно струйно или быстрой однократной болюсной инъекцией. Перед лечением необходимо подтвердить HER2-положительный статус опухоли (IHC 3+) с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE или, если такого нет, другого валидированного теста.

Рекомендуемая доза

• 20 мг/кг внутривенной инфузией каждые 2 недели (каждые 14 дней) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Премедикация: за 30–60 минут до каждой инфузии рекомендуются кортикостероид, антигистаминное и жаропонижающее средство для предотвращения инфузионных реакций.
• Время инфузии: первая и вторая инфузии длятся 120–150 минут; третья и четвёртая — 90 минут, последующие — 60 минут, в каждом случае при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий.
• Приготовление: порошок восстанавливают, а затем разводят; конечная концентрация разведённого раствора должна составлять от 0,4 до 6 мг/мл. Этапы приготовления приведены в SmPC (раздел 6.6).

Изменение дозы

• Дисфункция левого желудочка: функцию левого желудочка оценивают до начала лечения и через регулярные промежутки времени. Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 16 процентных пунктов (абсолютное значение) или более по сравнению с исходной либо падает ниже 50 % с абсолютным снижением на 10 процентных пунктов или более ниже исходной, лечение приостанавливают не менее чем на 4 недели и повторно проверяют ФВЛЖ в течение 4 недель. Лечение можно возобновить в срок от 4 до 8 недель, если ФВЛЖ вернулась в пределы нормы, а абсолютное снижение по сравнению с исходной составляет 15 процентных пунктов или менее; в противном случае лечение прекращают навсегда.
• Инфузионные реакции, степень 1 (лёгкая): снизить скорость инфузии на 50 %. Последующие инфузии начинают со сниженной скорости и могут постепенно ускоряться по мере переносимости.
• Степень 2 (умеренная): немедленно приостановить инфузию и провести лечение; возобновить со скоростью 50 % от прежней после разрешения симптомов. Последующие инфузии могут постепенно ускоряться по мере переносимости.
• Степень 3 (тяжёлая): немедленно приостановить инфузию и незамедлительно провести лечение; возобновить при следующем плановом введении со скоростью 50 % от прежней после разрешения симптомов. Навсегда прекратить лечение при повторении симптомов 3-й степени.
• Степень 4 (угрожающая жизни): немедленно приостановить инфузию, незамедлительно провести лечение и навсегда прекратить терапию.
• Пневмонит: навсегда прекратить лечение при подтверждённом пневмоните 2-й степени или выше.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной степени (рСКФ от 30 до 89 мл/мин). Применение при тяжёлой почечной недостаточности или терминальной стадии, с диализом или без него, не изучалось, но поскольку почечные процессы играют незначительную роль в клиренсе, коррекция не рекомендуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени. Применение при умеренной или тяжёлой степени не изучалось, но поскольку печёночные процессы играют незначительную роль в клиренсе, коррекция не рекомендуется.
• Пожилые пациенты: коррекция не требуется в возрасте 65 лет и старше.
• Дети и подростки: пациенты младше 18 лет не включались в исследования; безопасность, эффективность и фармакокинетика не установлены.

Пропущенная доза

Ввести плановую дозу как можно скорее и скорректировать график так, чтобы сохранялся 2-недельный интервал между дозами.

Прослеживаемость

Чтобы обеспечить прослеживаемость биологических лекарственных средств, название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция

Занидатамаб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. После выхода на рынок сообщалось, что другие антитела против HER2, применявшиеся при беременности, вызывали маловодие, проявлявшееся гипоплазией лёгких, аномалиями скелета и неонатальной смертью. Перед началом лечения необходим тест на беременность, пациенткам следует избегать наступления беременности во время лечения, а женщины, способные забеременеть, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Дисфункция левого желудочка

Снижение ФВЛЖ отмечалось при применении препаратов, блокирующих HER2, в том числе занидатамаба. ФВЛЖ необходимо оценивать с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования до начала лечения и через регулярные промежутки времени, а лечение прекращают так, как изложено в разделе Изменение дозы. Занидатамаб не изучали у пациентов с ФВЛЖ ниже 50 % до начала лечения, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в предыдущие 6 месяцев, с уровнем тропонина, соответствующим инфаркту миокарда, или с клинически значимым заболеванием сердца, таким как желудочковая аритмия, требующая лечения, неконтролируемая артериальная гипертензия или любая симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции очень часты. Премедикацию проводят перед каждой дозой, за пациентами наблюдают во время инфузии и затем по клиническим показаниям, а лекарственные средства и оборудование для лечения этих реакций должны быть доступны для немедленного использования.

Пневмонит

Пневмонит отмечался при применении препаратов, блокирующих HER2, в том числе Ziihera (0,4 % из 233 пациентов, получавших 20 мг/кг в монотерапии). За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов, а лечение навсегда прекращают при подтверждённом пневмоните 2-й степени или выше.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: не рекомендуется при беременности и у женщин, способных забеременеть и не использующих контрацепцию. Данных о применении при беременности у людей и животных нет. За женщинами, получавшими препарат во время беременности или в течение 4 месяцев до зачатия, следует наблюдать для выявления маловодия; если оно возникает, следует провести обследование плода, соответствующее сроку беременности и местным стандартам оказания помощи.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли занидатамаб в грудное молоко и какое действие он оказывает на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения принимается с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины, а также 4-месячного периода вымывания.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились.

Вспомогательные вещества: натрий и полисорбат 20

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия. Каждый флакон содержит 0,63 мг полисорбата 20 (0,105 мг/мл), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на управление транспортными средствами

Занидатамаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Хранить невскрытые флаконы в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Холодовая цепь должна соблюдаться при транспортировке и обращении. Флакон представляет собой стеклянный флакон типа I объёмом 20 мл с хлорбутиловой пробкой и колпачком типа flip-off; в упаковке 1 или 2 флакона, и не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Сведения о восстановленном и разведённом растворах см. в разделе Срок годности.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на срок до 6 часов при комнатной температуре (18–24 °C) и до 24 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения, если метод восстановления не исключает риска микробной контаминации, раствор следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся под ответственностью пользователя и не должны превышать 4 часов при комнатной температуре или в холодильнике.
• Разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на срок до 24 часов при комнатной температуре (18–24 °C) и при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся под ответственностью пользователя и не должны превышать 12 часов при комнатной температуре или 24 часов в холодильнике при 2–8 °C. Эти сроки отсчитывают с момента восстановления.

Только по рецепту (Rx): лекарственное средство, подлежащее ограниченному врачебному назначению. Лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения рака желчевыводящих путей. Ziihera представляет собой внутривенную инфузию, которую вводит квалифицированный медицинский работник, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).