Vorasidenib

O vorasidenib é um inibidor das formas mutadas das enzimas isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1 e IDH2). No astrocitoma e no oligodendroglioma, as mutações IDH1 ou IDH2 fazem com que as células tumorais produzam em excesso o metabolito oncogénico 2-hidroxiglutarato (2-HG), que prejudica a diferenciação celular e contribui para o crescimento do tumor. O vorasidenib reduz essa produção. A sua utilização baseia-se no INDIGO, um estudo de fase 3 aleatorizado (1:1), em dupla ocultação e controlado por placebo, em 331 adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais (com peso de pelo menos 40 kg) com astrocitoma ou oligodendroglioma de grau 2 e uma mutação IDH1 R132 ou IDH2 R172, cujo único tratamento até então tinha sido a cirurgia. Nesse estudo, o vorasidenib prolongou a sobrevivência livre de progressão e atrasou o tempo até à intervenção anticancerígena seguinte, em comparação com o placebo.

Mecanismo de ação

• Alvo: o vorasidenib inibe as enzimas IDH1 (R132) e IDH2 (R172) mutadas. In vitro, inibiu também as variantes de tipo selvagem e mutadas de ambas as enzimas, incluindo a IDH1 R132H.
• Oncometabolito: as enzimas mutadas produzem D-2-hidroxiglutarato (2-HG), que bloqueia as enzimas dependentes do α-cetoglutarato e causa alterações epigenéticas, como a hipermetilação generalizada do ADN. A inibição das enzimas mutadas reduz a produção de 2-HG, o que permite que as células malignas se diferenciem e reduz a sua proliferação.
• Efeito farmacodinâmico: uma dose diária terapêutica diminuiu a concentração de 2-HG nos tumores de doentes com glioma com mutação IDH1 ou IDH2.
• Exposição cerebral: o vorasidenib atravessa a barreira hematoencefálica; a razão entre a concentração no tumor cerebral e no plasma é de 1,6.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose única de 40 mg, o tempo mediano até à concentração máxima é de 2 horas, com uma Cmax média geométrica de 75,4 ng/ml e uma AUC de 2860 ng·h/ml. No estado estacionário, a Cmax é de 133 ng/ml e a AUC de 1988 ng·h/ml, com uma acumulação de cerca de 3,8 vezes (Cmax) e 4,4 vezes (AUC); o estado estacionário é atingido após 2 a 3 semanas de administração uma vez por dia. A maioria dos doentes apresenta um segundo pico, mais baixo, nas 24 horas seguintes. A biodisponibilidade absoluta não foi medida diretamente; estima-se que a absorção seja moderada a elevada.
• Efeito dos alimentos: uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax 3,1 vezes e a AUC 1,4 vezes, e uma refeição pobre em gordura aumentou-as 2,3 e 1,4 vezes, respetivamente. Por este motivo, os comprimidos são tomados sem alimentos (nenhum durante 2 horas antes e 1 hora depois).
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 3930 l; a ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 97% para o vorasidenib e 87% para o seu metabolito AGI-69460, principalmente à albumina. A razão sangue/plasma é de 0,87.
• Metabolismo: principalmente pela CYP1A2, com contributos desprezáveis a menores de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5; as vias não CYP podem representar até 30% da depuração metabólica hepática. O AGI-69460 é um metabolito ativo a jusante cujos níveis atingem o pico muito mais tarde (cerca de 336 horas após uma dose única). In vitro, o vorasidenib é um forte indutor através da ativação do recetor X do pregnano (PXR) e um inibidor da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).
• Eliminação: a semivida terminal média no estado estacionário é de cerca de 10 dias. Após uma dose única radiomarcada, 85% da radioatividade foi recuperada nas fezes (56% como vorasidenib inalterado) e 4,5% na urina.
• Populações especiais: a farmacocinética é semelhante em doentes com glioma de baixo grau e em indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais, nem no compromisso hepático ligeiro ou moderado, nem com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) superior a 40 ml/min/1,73 m². O medicamento não foi estudado no compromisso hepático grave nem com TFGe igual ou inferior a 40.

O vorasidenib é utilizado em monoterapia.

• Astrocitoma ou oligodendroglioma de grau 2 com mutação IDH: astrocitoma ou oligodendroglioma de grau 2, predominantemente sem realce após captação de contraste, com mutação IDH1 R132 ou IDH2 R172, em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade e com pelo menos 40 kg de peso.
• Tratamento anterior e momento: doentes que tenham sido apenas sujeitos a intervenção cirúrgica e não necessitem imediatamente de radioterapia ou quimioterapia.
• Teste de mutação necessário: a mutação IDH1 R132 ou IDH2 R172 tem de ser confirmada antes do tratamento com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE para esse fim ou, se não estiver disponível, com outro teste validado.

• Hipersensibilidade ao vorasidenib ou a qualquer um dos excipientes.

As frequências provêm do estudo INDIGO (167 doentes tratados com vorasidenib) e da experiência pós-comercialização. As reações mais frequentes, incluindo anomalias laboratoriais, foram aumento da ALT (59,3%), aumento da AST (45,5%), aumento da gamaglutamiltransferase (GGT, 37,7%), fadiga (36,5%) e diarreia (24,6%). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes foram aumento da ALT (9,6%), aumento da AST (4,2%) e aumento da GGT (3,0%).

Muito frequentes (≥1/10): número de plaquetas diminuído, tonturas, diarreia, dor abdominal, aumento da ALT, aumento da AST, aumento da GGT, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiperglicemia, apetite diminuído, hipofosfatemia, dispneia, doença de refluxo gastroesofágico, aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência hepática, hepatite autoimune, necrose hepática.

Desconhecido: lesão hepática induzida por fármacos e hepatite aguda (identificadas após a autorização).

A lesão hepática é a reação grave importante. A insuficiência hepática, a hepatite autoimune e o aumento da ALT foram notificados, cada um, como reação grave em 0,6% dos doentes. No INDIGO, a ALT aumentou para mais de 3 vezes o limite superior do normal (LSN) em 18,6% dos doentes e a AST em 8,4%; em 1,2%, a ALT ou a AST acima de 3 × LSN ocorreu em simultâneo com bilirrubina total acima de 2 × LSN. Os aumentos foram transitórios e melhoraram ou resolveram-se com a modificação da dose ou a descontinuação permanente; o tempo mediano até ao primeiro aparecimento foi de 85 dias para a AST e de 57 dias para a ALT.

As reações adversas levaram à interrupção da dose em 18,6% dos doentes (principalmente aumento da ALT, 14,4%, e aumento da AST, 6,0%) e à redução da dose em 9,6% (principalmente aumento da ALT, 7,8%). O tratamento foi interrompido definitivamente por aumento da ALT de grau 3 ou superior em 3,0% dos doentes e por hepatite autoimune em 0,6%.

O vorasidenib é metabolizado principalmente pela CYP1A2. Com base em dados in vitro, é também um forte indutor através da ativação do PXR, pelo que pode reduzir a exposição a muitos medicamentos administrados concomitantemente que são metabolizados ou transportados por enzimas e transportadores regulados pelo PXR.

• Inibidores fortes da CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina): podem aumentar os níveis de vorasidenib. Com ciprofloxacina 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias, a Cmax de uma dose de 20 mg de vorasidenib aumentou 29% e a AUC 153%. Evitar os inibidores fortes da CYP1A2 e considerar alternativas.
• Indutores moderados da CYP1A2 (fenitoína, rifampicina): podem diminuir os níveis de vorasidenib. Considerar alternativas que não sejam indutores moderados da CYP1A2.
• Agentes redutores da acidez gástrica (omeprazol): sem efeito clinicamente significativo na farmacocinética do vorasidenib.
• Substratos da CYP com índice terapêutico estreito (substratos da CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4): os seus níveis plasmáticos podem diminuir. O RCM refere, entre outros, amitriptilina, alfentanilo, carbamazepina, ciclosporina, dosulepina, everolímus, fentanilo, fosfenitoína, ifosfamida, imipramina, fenobarbital, fenitoína, pimozida, quinidina, sirolímus, tacrolímus, tamoxifeno, trimipramina, ácido valproico e varfarina. Evitar a utilização de tais medicamentos em doentes a tomar vorasidenib.
• Substratos sensíveis da CYP sem índice terapêutico estreito (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): os seus níveis também podem diminuir. O RCM refere, entre outros, bupropiom, buspirona, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinida, saquinavir, tipranavir e triazolam. Considerar alternativas que não sejam substratos sensíveis.
• Substratos da BCRP (por exemplo, rosuvastatina): o vorasidenib inibe a BCRP in vitro, pelo que estes medicamentos devem ser utilizados com precaução.
• Contracetivos hormonais: o vorasidenib pode diminuir as suas concentrações, pelo que se recomenda um método contracetivo de barreira durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose.
• Alimentos: tomar em jejum, sem alimentos durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois da dose.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes do tratamento, a mutação IDH1 R132 ou IDH2 R172 tem de ser confirmada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não estiver disponível, com outro teste validado. Os comprimidos são tomados uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias, engolidos inteiros com um copo de água, e não devem ser divididos, esmagados nem mastigados. Os doentes não devem comer durante pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois de os tomar.

Dose recomendada

• 40 mg uma vez por dia em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade e com pelo menos 40 kg de peso.
• Não é possível fazer uma recomendação posológica para doentes com peso inferior a 40 kg, por não existirem dados clínicos.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico ou até o doente deixar de o tolerar.

Monitorização

O hemograma completo e a bioquímica do sangue, incluindo as enzimas hepáticas, são avaliados antes do início, a cada 2 semanas durante os 2 primeiros meses, depois mensalmente durante os 2 primeiros anos de tratamento e, a partir daí, conforme clinicamente indicado. Alguns doentes podem necessitar de uma monitorização mais frequente e continuada.

Reduções da dose

• Dose inicial de 40 mg uma vez por dia (um comprimido de 40 mg).
• Primeira redução para 20 mg uma vez por dia (dois comprimidos de 10 mg).
• Segunda redução para 10 mg uma vez por dia (um comprimido de 10 mg).

Modificações da dose por reações adversas

A gravidade é classificada pelos Critérios de Terminologia Comuns para Acontecimentos Adversos do NCI, versão 5.0.

• Aumento da ALT ou da AST, grau 1 (acima do LSN até 3 × LSN, sem bilirrubina acima de 2 × LSN): continuar com a dose atual e monitorizar as enzimas hepáticas semanalmente até recuperação para abaixo do grau 1.
• Grau 2 (acima de 3 até 5 × LSN, sem bilirrubina acima de 2 × LSN):
  • Primeira ocorrência: suspender o vorasidenib e monitorizar as enzimas hepáticas duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal. Se a recuperação demorar 28 dias ou menos, retomar com a mesma dose; se demorar mais, retomar com a dose reduzida.
  • Recorrência: suspender, monitorizar duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal e retomar com a dose reduzida.
• Grau 3 (acima de 5 até 20 × LSN, sem bilirrubina acima de 2 × LSN):
  • Primeira ocorrência: suspender e monitorizar duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal. Se a recuperação demorar 28 dias ou menos, retomar com a dose reduzida; se não, interromper definitivamente.
  • Recorrência: interromper definitivamente e monitorizar duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal.
• Grau 2 ou 3 com bilirrubina acima de 2 × LSN (ALT ou AST acima de 3 até 20 × LSN, sem explicação alternativa clara): interromper definitivamente e monitorizar duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal. Se for identificada outra causa, pode considerar-se a retoma com dose reduzida quando os valores regressarem ao grau 1 ou ao valor basal.
• Grau 4 (ALT ou AST acima de 20 × LSN): interromper definitivamente e monitorizar duas vezes por semana até recuperação para o grau 1 ou o valor basal.
• Outras reações adversas, grau 3: primeira ocorrência, suspender até recuperação para o grau 1 ou o valor basal e depois retomar com a dose reduzida; recorrência, interromper definitivamente.
• Outras reações adversas, grau 4: interromper definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial quando a TFGe é superior a 40 ml/min/1,73 m². O vorasidenib não foi estudado com TFGe igual ou inferior a 40 nem em doentes em diálise, e não deve ser utilizado nestes doentes.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B). Não foi estudado no compromisso grave (Child-Pugh C); utilizar com precaução e monitorizar rigorosamente.
• Crianças e adolescentes: a indicação começa aos 12 anos. Não existem dados clínicos em doentes com 12 anos a menos de 18 anos, e não é possível recomendar uma dose abaixo de 40 kg.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida, ou não tomada à hora habitual, é tomada o mais cedo possível, no prazo de 6 horas; a dose seguinte é tomada à hora habitual. Se tiverem passado mais de 6 horas, a dose é omitida. Se uma dose for vomitada, não se tomam comprimidos de substituição; os comprimidos são tomados como habitual no dia seguinte.

Lesão hepática

Foi notificada lesão hepática induzida por fármacos, incluindo casos graves de insuficiência hepática, necrose hepática e hepatite aguda, no estudo principal e após a comercialização. A ALT, a AST, a GGT e a bilirrubina total têm de ser medidas antes do tratamento, a cada 2 semanas durante os 2 primeiros meses, depois mensalmente durante os 2 primeiros anos e, a partir daí, conforme clinicamente indicado. Deve ser considerada uma monitorização semanal em caso de aumentos da ALT ou da AST até 3 × LSN. O tratamento é suspenso, reduzido ou interrompido definitivamente consoante a gravidade (ver Administração e posologia).

Risco de carcinogenicidade

Os resultados em animais, nomeadamente no fígado, podem sugerir um potencial risco carcinogénico. Ainda não foram realizados estudos de carcinogenicidade e os dados clínicos de segurança a longo prazo são insuficientes, pelo que não se pode excluir um risco carcinogénico no ser humano.

Contraceção e teste de gravidez

• Mulheres com potencial para engravidar: o vorasidenib pode causar danos fetais. Recomenda-se um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento e deve ser utilizada contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose. Uma vez que o vorasidenib pode diminuir as concentrações dos contracetivos hormonais, deve ser acrescentado um método de barreira. As mulheres que planeiam engravidar devem procurar aconselhamento reprodutivo.
• Doentes do sexo masculino: os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose, e devem procurar aconselhamento sobre criopreservação de esperma antes do tratamento.

Compromisso hepático e renal

A segurança e a eficácia do vorasidenib não foram estabelecidas no compromisso hepático grave (Child-Pugh C); deve ser utilizado com precaução e estes doentes devem ser monitorizados rigorosamente. Não deve ser utilizado em doentes com TFGe igual ou inferior a 40 ml/min/1,73 m² ou em diálise.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados ou são limitados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal. O vorasidenib não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o vorasidenib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Nos estudos de toxicidade de dose repetida, observaram-se alterações nos órgãos reprodutores de animais fêmeas e machos, cuja relevância clínica é desconhecida. Os doentes que planeiam conceber devem procurar aconselhamento reprodutivo.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose (0,60 mg no comprimido de 10 mg, 2,39 mg no comprimido de 40 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O vorasidenib não tem influência ou tem uma influência desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Voranigo não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos num frasco branco de PEAD com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças e um selo de indução; o frasco contém ainda três exsicantes de gel de sílica em recipientes de PEAD. A embalagem é de 30 comprimidos revestidos por película. Tal como todos os medicamentos, manter fora da vista e do alcance das crianças.

48 meses. Não utilizar após o prazo de validade indicado no frasco.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B), prescrito por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, após confirmação da mutação IDH1 R132 ou IDH2 R172. O vorasidenib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.