Vorasidenib

Vorasidenib ist ein Inhibitor der mutierten Formen der Enzyme Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2 (IDH1 und IDH2). Bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen führen IDH1- oder IDH2-Mutationen dazu, dass die Tumorzellen den onkogenen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) im Übermaß bilden, was die Zelldifferenzierung beeinträchtigt und zum Tumorwachstum beiträgt. Vorasidenib verringert diese Bildung. Seine Anwendung beruht auf INDIGO, einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit 331 Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (Körpergewicht mindestens 40 kg) mit Astrozytom oder Oligodendrogliom Grad 2 und einer IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation, deren einzige bisherige Behandlung eine Operation gewesen war. In dieser Studie verlängerte Vorasidenib das progressionsfreie Überleben und verzögerte die Zeit bis zur nächsten antineoplastischen Intervention im Vergleich zu Placebo.

Wirkmechanismus

• Ziel: Vorasidenib hemmt die mutierten Enzyme IDH1 (R132) und IDH2 (R172). In vitro hemmte es außerdem die Wildtyp- und die mutierten Varianten beider Enzyme, einschließlich IDH1 R132H.
• Onkometabolit: Die mutierten Enzyme bilden D-2-Hydroxyglutarat (2-HG), das α-Ketoglutarat-abhängige Enzyme blockiert und epigenetische Veränderungen wie eine ausgedehnte DNA-Hypermethylierung verursacht. Die Hemmung der mutierten Enzyme verringert die 2-HG-Bildung, wodurch sich maligne Zellen differenzieren können und ihre Proliferation abnimmt.
• Pharmakodynamische Wirkung: Eine therapeutische Tagesdosis senkte die 2-HG-Konzentration in den Tumoren von Patienten mit IDH1- oder IDH2-mutiertem Gliom.
• Hirnexposition: Vorasidenib überwindet die Blut-Hirn-Schranke; das Konzentrationsverhältnis zwischen Hirntumor und Plasma beträgt 1,6.

Pharmakokinetik

• Absorption: Nach einer Einzeldosis von 40 mg beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 2 Stunden, mit einer geometrisch gemittelten Cmax von 75,4 ng/ml und einer AUC von 2.860 ng·h/ml. Im Steady State beträgt die Cmax 133 ng/ml und die AUC 1.988 ng·h/ml, mit einer Akkumulation um etwa das 3,8-Fache (Cmax) bzw. 4,4-Fache (AUC); der Steady State wird nach 2 bis 3 Wochen einmal täglicher Gabe erreicht. Bei den meisten Patienten tritt innerhalb von 24 Stunden ein zweiter, niedrigerer Peak auf. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht direkt gemessen; die Absorption wird auf mäßig bis hoch geschätzt.
• Nahrungseffekt: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die Cmax um das 3,1-Fache und die AUC um das 1,4-Fache, eine fettarme Mahlzeit um das 2,3-Fache bzw. 1,4-Fache. Aus diesem Grund werden die Tabletten ohne Nahrung eingenommen (keine Nahrung in den 2 Stunden davor und der 1 Stunde danach).
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 3.930 l; die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 97 % für Vorasidenib und 87 % für seinen Metaboliten AGI-69460, hauptsächlich an Albumin. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,87.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch CYP1A2, mit vernachlässigbaren bis geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5; nicht CYP-vermittelte Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance ausmachen. AGI-69460 ist ein nachgeschalteter aktiver Metabolit, dessen Spiegel erst deutlich später ihr Maximum erreichen (etwa 336 Stunden nach einer Einzeldosis). In vitro ist Vorasidenib ein starker Induktor durch Aktivierung des Pregnan-X-Rezeptors (PXR) und ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP).
• Elimination: Die mittlere terminale Halbwertszeit im Steady State beträgt etwa 10 Tage. Nach einer radioaktiv markierten Einzeldosis wurden 85 % der Radioaktivität in den Fäzes (56 % als unverändertes Vorasidenib) und 4,5 % im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit niedriggradigem Gliom und bei gesunden Probanden ähnlich. Bei Patienten ab 65 Jahren sowie bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) über 40 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei einer eGFR von 40 oder darunter wurde das Arzneimittel nicht untersucht.

Vorasidenib wird als Monotherapie angewendet.

• Astrozytom oder Oligodendrogliom Grad 2 mit IDH-Mutation: überwiegend nicht kontrastmittelanreichernde Astrozytome oder Oligodendrogliome Grad 2 mit einer IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg.
• Vorbehandlung und Zeitpunkt: Patienten, bei denen nur ein chirurgischer Eingriff erfolgt ist und die nicht unmittelbar eine Strahlen- oder Chemotherapie benötigen.
• Mutationstest erforderlich: Die IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation muss vor der Behandlung mit einem hierfür vorgesehenen CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Vorasidenib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Häufigkeiten stammen aus der INDIGO-Studie (167 mit Vorasidenib behandelte Patienten) und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Die häufigsten Reaktionen, einschließlich Laborauffälligkeiten, waren erhöhte ALT (59,3 %), erhöhte AST (45,5 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT, 37,7 %), Ermüdung (36,5 %) und Diarrhoe (24,6 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher waren erhöhte ALT (9,6 %), erhöhte AST (4,2 %) und erhöhte GGT (3,0 %).

Sehr häufig (≥1/10): verminderte Thrombozytenzahl, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Abdominalschmerz, erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte GGT, Ermüdung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypophosphatämie, Dyspnoe, gastro-oesophageale Refluxkrankheit, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leberversagen, Autoimmunhepatitis, Lebernekrose.

Nicht bekannt: arzneimittelbedingter Leberschaden und akute Hepatitis (nach der Zulassung festgestellt).

Der Leberschaden ist die wichtige schwerwiegende Reaktion. Leberversagen, Autoimmunhepatitis und erhöhte ALT wurden jeweils bei 0,6 % der Patienten als schwerwiegende Reaktion berichtet. In INDIGO stieg die ALT bei 18,6 % der Patienten auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwerts (ULN) und die AST bei 8,4 %; bei 1,2 % traten ALT- oder AST-Werte über 3 × ULN gemeinsam mit einem Gesamtbilirubin über 2 × ULN auf. Die Anstiege waren vorübergehend und besserten sich oder verschwanden mit einer Dosisänderung oder dem dauerhaften Absetzen; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 85 Tage für AST und 57 Tage für ALT.

Nebenwirkungen führten bei 18,6 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung (hauptsächlich erhöhte ALT 14,4 % und erhöhte AST 6,0 %) und bei 9,6 % zu einer Dosisreduktion (hauptsächlich erhöhte ALT 7,8 %). Die Behandlung wurde bei 3,0 % der Patienten wegen erhöhter ALT vom Grad 3 oder höher und bei 0,6 % wegen Autoimmunhepatitis dauerhaft abgesetzt.

Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert. Auf Grundlage von In-vitro-Daten ist es außerdem ein starker Induktor über die PXR-Aktivierung, sodass es die Exposition gegenüber vielen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verringern kann, die durch PXR-regulierte Enzyme und Transporter metabolisiert oder transportiert werden.

• Starke CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Ciprofloxacin): können die Vorasidenib-Spiegel erhöhen. Mit Ciprofloxacin 500 mg zweimal täglich über 14 Tage stiegen die Cmax einer Vorasidenib-Dosis von 20 mg um 29 % und die AUC um 153 %. Starke CYP1A2-Inhibitoren vermeiden und Alternativen erwägen.
• Moderate CYP1A2-Induktoren (Phenytoin, Rifampicin): können die Vorasidenib-Spiegel senken. Alternativen erwägen, die keine moderaten CYP1A2-Induktoren sind.
• Magensäurereduzierende Mittel (Omeprazol): kein klinisch signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib.
• CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Substrate von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4): Ihre Plasmaspiegel können sinken. Die Fachinformation nennt unter anderem Amitriptylin, Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Dosulepin, Everolimus, Fentanyl, Fosphenytoin, Ifosfamid, Imipramin, Phenobarbital, Phenytoin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Tamoxifen, Trimipramin, Valproinsäure und Warfarin. Die Anwendung solcher Arzneimittel bei Patienten, die Vorasidenib einnehmen, vermeiden.
• Empfindliche CYP-Substrate ohne enge therapeutische Breite (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): Ihre Spiegel können ebenfalls sinken. Die Fachinformation nennt unter anderem Bupropion, Buspiron, Celecoxib, Darunavir, Ibrutinib, Midazolam, Repaglinid, Saquinavir, Tipranavir und Triazolam. Alternativen erwägen, die keine empfindlichen Substrate sind.
• BCRP-Substrate (zum Beispiel Rosuvastatin): Vorasidenib hemmt BCRP in vitro, daher sind solche Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Vorasidenib kann deren Konzentrationen senken, daher wird während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung empfohlen.
• Nahrung: auf nüchternen Magen einnehmen, mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Dosis keine Nahrung zu sich nehmen.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat. Vor der Behandlung muss die IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt werden. Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Uhrzeit eingenommen, unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden. Die Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme nichts essen.

Empfohlene Dosis

• 40 mg einmal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen.
• Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann keine Dosisempfehlung gegeben werden, da keine klinischen Daten vorliegen.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis der Patient sie nicht mehr verträgt.

Überwachung

Großes Blutbild und Blutchemie, einschließlich der Leberenzyme, werden vor Behandlungsbeginn, in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen, danach in den ersten 2 Jahren der Behandlung monatlich und anschließend nach klinischer Indikation bestimmt. Bei einigen Patienten kann eine häufigere und fortgesetzte Überwachung erforderlich sein.

Dosisreduktionen

• Anfangsdosis 40 mg einmal täglich (eine 40-mg-Tablette).
• Erste Reduktion 20 mg einmal täglich (zwei 10-mg-Tabletten).
• Zweite Reduktion 10 mg einmal täglich (eine 10-mg-Tablette).

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Der Schweregrad wird nach den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des NCI, Version 5.0, eingestuft.

• Erhöhte ALT oder AST, Grad 1 (über ULN bis 3 × ULN, ohne Bilirubin über 2 × ULN): mit der aktuellen Dosis fortfahren und die Leberenzyme wöchentlich kontrollieren, bis die Werte unter Grad 1 zurückgegangen sind.
• Grad 2 (über 3 bis 5 × ULN, ohne Bilirubin über 2 × ULN):
  • Erstes Auftreten: Vorasidenib unterbrechen und die Leberenzyme zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist. Dauert die Erholung 28 Tage oder weniger, mit derselben Dosis fortfahren; dauert sie länger, mit der reduzierten Dosis fortfahren.
  • Wiederauftreten: unterbrechen, zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist, und mit der reduzierten Dosis fortfahren.
• Grad 3 (über 5 bis 20 × ULN, ohne Bilirubin über 2 × ULN):
  • Erstes Auftreten: unterbrechen und zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist. Dauert die Erholung 28 Tage oder weniger, mit der reduzierten Dosis fortfahren; andernfalls dauerhaft absetzen.
  • Wiederauftreten: dauerhaft absetzen und zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist.
• Grad 2 oder 3 mit Bilirubin über 2 × ULN (ALT oder AST über 3 bis 20 × ULN, ohne klare alternative Erklärung): dauerhaft absetzen und zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist. Wird eine andere Ursache festgestellt, kann eine Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis erwogen werden, sobald die Werte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreichen.
• Grad 4 (ALT oder AST über 20 × ULN): dauerhaft absetzen und zweimal wöchentlich kontrollieren, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist.
• Andere Nebenwirkungen, Grad 3: erstes Auftreten: unterbrechen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist, dann mit der reduzierten Dosis fortfahren; Wiederauftreten: dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen, Grad 4: dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis, wenn die eGFR über 40 ml/min/1,73 m² liegt. Vorasidenib wurde bei einer eGFR von 40 oder darunter und bei Dialysepatienten nicht untersucht und sollte bei ihnen nicht angewendet werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Child-Pugh A oder B). Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) wurde es nicht untersucht; mit Vorsicht anwenden und engmaschig überwachen.
• Kinder und Jugendliche: Das Anwendungsgebiet beginnt ab 12 Jahren. Für Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren liegen keine klinischen Daten vor, und unter 40 kg kann keine Dosis empfohlen werden.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Eine vergessene Dosis oder eine nicht zur üblichen Zeit eingenommene Dosis wird so bald wie möglich innerhalb von 6 Stunden eingenommen; die nächste Dosis wird zur regulären Zeit eingenommen. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, wird die Dosis ausgelassen. Wird eine Dosis erbrochen, werden keine Ersatztabletten eingenommen; die Tabletten werden am nächsten Tag wie gewohnt eingenommen.

Leberschäden

Arzneimittelbedingte Leberschäden, einschließlich schwerwiegender Fälle von Leberversagen, Lebernekrose und akuter Hepatitis, wurden in der Zulassungsstudie und nach der Markteinführung berichtet. ALT, AST, GGT und Gesamtbilirubin müssen vor der Behandlung, in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen, danach in den ersten 2 Jahren monatlich und anschließend nach klinischer Indikation bestimmt werden. Bei Erhöhungen von ALT oder AST bis zu 3 × ULN sollte eine wöchentliche Überwachung erwogen werden. Die Behandlung wird je nach Schweregrad unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Kanzerogenitätsrisiko

Tierexperimentelle Befunde, insbesondere in der Leber, können auf ein mögliches kanzerogenes Risiko hindeuten. Kanzerogenitätsstudien wurden noch nicht durchgeführt, und die klinischen Langzeitdaten zur Sicherheit sind unzureichend, sodass ein kanzerogenes Risiko beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann.

Kontrazeption und Schwangerschaftstest

• Frauen im gebärfähigen Alter: Vorasidenib könnte den Fötus schädigen. Vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen, und während der Behandlung sowie für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Da Vorasidenib die Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva senken kann, sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Frauen, die schwanger werden möchten, sollten eine Beratung zur Fortpflanzung in Anspruch nehmen.
• Männliche Patienten: Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und sich vor der Behandlung zur Kryokonservierung von Spermien beraten lassen.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vorasidenib sind bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht erwiesen; es sollte mit Vorsicht angewendet werden, und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Es sollte nicht bei Patienten mit einer eGFR von 40 ml/min/1,73 m² oder darunter oder bei Dialysepatienten angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten bei Schwangeren vor, und tierexperimentelle Studien zeigten eine embryo-fetale Toxizität. Vorasidenib sollte nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, die keine Verhütungsmethode anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Vorasidenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Befunde an den Fortpflanzungsorganen weiblicher und männlicher Tiere beobachtet, deren klinische Relevanz unbekannt ist. Patienten mit Kinderwunsch sollten eine Beratung zur Fortpflanzung in Anspruch nehmen.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose (0,60 mg in der 10-mg-Tablette, 2,39 mg in der 40-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Vorasidenib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Voranigo-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer weißen HDPE-Flasche mit kindersicherem Polypropylen-Verschluss und einer induktionsversiegelten Einlage geliefert; die Flasche enthält außerdem drei Silikagel-Trockenmittel in HDPE-Behältern. Die Packungsgröße beträgt 30 Filmtabletten. Wie alle Arzneimittel außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

48 Monate. Nach Ablauf des auf der Flasche angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahrenen Arzt, nachdem die IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation bestätigt wurde. Vorasidenib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.