Vorasidenib

Vorasidenib è un inibitore delle forme mutate degli enzimi isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1 e IDH2). Nell’astrocitoma e nell’oligodendroglioma, le mutazioni di IDH1 o IDH2 fanno sì che le cellule tumorali producano in eccesso il metabolita oncogeno 2-idrossiglutarato (2-HG), che altera la differenziazione cellulare e contribuisce alla crescita tumorale. Vorasidenib riduce tale produzione. Il suo impiego si basa su INDIGO, uno studio di fase 3 randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 331 adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (di peso pari o superiore a 40 kg) con astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 e mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172, il cui unico trattamento finora era stato l’intervento chirurgico. In tale studio vorasidenib ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione e ha ritardato il tempo al successivo intervento antitumorale rispetto al placebo.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: vorasidenib inibisce gli enzimi IDH1 (R132) e IDH2 (R172) mutati. In vitro ha inibito anche le varianti di tipo selvatico e mutate di entrambi gli enzimi, compresa IDH1 R132H.
• Oncometabolita: gli enzimi mutati producono D-2-idrossiglutarato (2-HG), che blocca gli enzimi dipendenti dall’α-chetoglutarato e causa alterazioni epigenetiche come un’ampia ipermetilazione del DNA. L’inibizione degli enzimi mutati riduce la produzione di 2-HG, il che consente alle cellule maligne di differenziarsi e ne riduce la proliferazione.
• Effetto farmacodinamico: una dose giornaliera terapeutica ha ridotto la concentrazione di 2-HG nei tumori di pazienti con glioma con mutazione di IDH1 o IDH2.
• Esposizione cerebrale: vorasidenib attraversa la barriera ematoencefalica; il rapporto tra le concentrazioni nel tumore cerebrale e nel plasma è 1,6.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una dose singola di 40 mg il tempo mediano al picco di concentrazione è di 2 ore, con una Cmax media geometrica di 75,4 ng/ml e un’AUC di 2.860 ng·h/ml. Allo stato stazionario la Cmax è di 133 ng/ml e l’AUC di 1.988 ng·h/ml, con un accumulo di circa 3,8 volte (Cmax) e 4,4 volte (AUC); lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2-3 settimane di somministrazione una volta al giorno. La maggior parte dei pazienti mostra un secondo picco, più basso, entro 24 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata misurata direttamente; si stima che l’assorbimento sia da moderato ad alto.
• Effetto del cibo: un pasto ricco di grassi ha aumentato la Cmax di 3,1 volte e l’AUC di 1,4 volte, mentre un pasto povero di grassi le ha aumentate rispettivamente di 2,3 e 1,4 volte. Per questo motivo le compresse vengono assunte senza cibo (nessun cibo per 2 ore prima e 1 ora dopo).
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 3.930 l; il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 97% per vorasidenib e l’87% per il suo metabolita AGI-69460, principalmente all’albumina. Il rapporto sangue/plasma è 0,87.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP1A2, con contributi trascurabili o minori di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5; le vie non CYP possono rappresentare fino al 30% della clearance metabolica epatica. AGI-69460 è un metabolita attivo a valle i cui livelli raggiungono il picco molto più tardi (circa 336 ore dopo una dose singola). In vitro vorasidenib è un forte induttore attraverso l’attivazione del recettore X del pregnano (PXR) e un inibitore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).
• Eliminazione: l’emivita terminale media allo stato stazionario è di circa 10 giorni. Dopo una dose singola radiomarcata, l’85% della radioattività è stato recuperato nelle feci (il 56% come vorasidenib immodificato) e il 4,5% nelle urine.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica è simile nei pazienti con glioma di basso grado e nei soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, né in caso di compromissione epatica lieve o moderata o di velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) superiore a 40 ml/min/1,73 m². Il medicinale non è stato studiato nella compromissione epatica grave né con eGFR pari o inferiore a 40.

Vorasidenib è utilizzato come monoterapia.

• Astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 con mutazione IDH: astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2 prevalentemente non captante con mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172, in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 kg.
• Trattamento precedente e tempistica: pazienti trattati solo con intervento chirurgico e che non necessitano nell’immediato di radioterapia o chemioterapia.
• Test della mutazione necessario: la mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172 deve essere confermata prima del trattamento con un test diagnostico in vitro marcato CE per tale scopo o, se non disponibile, con un altro test convalidato.

• Ipersensibilità a vorasidenib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le frequenze derivano dallo studio INDIGO (167 pazienti trattati con vorasidenib) e dall’esperienza post-commercializzazione. Le reazioni più comuni, comprese le anomalie di laboratorio, sono state aumento dell’ALT (59,3%), aumento dell’AST (45,5%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT, 37,7%), affaticamento (36,5%) e diarrea (24,6%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono state aumento dell’ALT (9,6%), aumento dell’AST (4,2%) e aumento della GGT (3,0%).

Molto comuni (≥1/10): conta delle piastrine diminuita, capogiro, diarrea, dolore addominale, aumento dell’ALT, aumento dell’AST, aumento della GGT, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): iperglicemia, appetito ridotto, ipofosfatemia, dispnea, malattia da reflusso gastro-esofageo, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina nel sangue.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza epatica, epatite autoimmune, necrosi epatica.

Non nota: danno epatico farmaco-indotto ed epatite acuta (identificati dopo l’autorizzazione).

Il danno epatico è la reazione grave importante. Insufficienza epatica, epatite autoimmune e aumento dell’ALT sono stati segnalati ciascuno come reazione grave nello 0,6% dei pazienti. In INDIGO l’ALT è salita oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 18,6% dei pazienti e l’AST nell’8,4%; nell’1,2% un aumento di ALT o AST oltre 3 × ULN si è verificato insieme a una bilirubina totale oltre 2 × ULN. Gli aumenti sono stati transitori e sono migliorati o si sono risolti con la modifica della dose o l’interruzione definitiva; il tempo mediano alla prima comparsa è stato di 85 giorni per l’AST e di 57 giorni per l’ALT.

Le reazioni avverse hanno portato a interruzione della dose nel 18,6% dei pazienti (principalmente aumento dell’ALT 14,4% e aumento dell’AST 6,0%) e a riduzione della dose nel 9,6% (principalmente aumento dell’ALT 7,8%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente per aumento dell’ALT di grado 3 o superiore nel 3,0% dei pazienti e per epatite autoimmune nello 0,6%.

Vorasidenib è metabolizzato principalmente dal CYP1A2. In base ai dati in vitro, è anche un forte induttore attraverso l’attivazione del PXR, per cui può ridurre l’esposizione a molti medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati o trasportati da enzimi e trasportatori regolati dal PXR.

• Forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina): possono aumentare i livelli di vorasidenib. Con ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 14 giorni, la Cmax di una dose di 20 mg di vorasidenib è aumentata del 29% e l’AUC del 153%. Evitare i forti inibitori del CYP1A2 e prendere in considerazione alternative.
• Induttori moderati del CYP1A2 (fenitoina, rifampicina): possono ridurre i livelli di vorasidenib. Prendere in considerazione alternative che non siano induttori moderati del CYP1A2.
• Agenti che riducono l’acidità gastrica (omeprazolo): nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vorasidenib.
• Substrati del CYP con indice terapeutico ristretto (substrati di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4): i loro livelli plasmatici possono diminuire. L’RCP cita, tra gli altri, amitriptilina, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, dosulepina, everolimus, fentanil, fosfenitoina, ifosfamide, imipramina, fenobarbital, fenitoina, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, tamoxifene, trimipramina, acido valproico e warfarin. Evitare l’uso di tali medicinali nei pazienti che assumono vorasidenib.
• Substrati sensibili del CYP senza indice terapeutico ristretto (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): anche i loro livelli possono diminuire. L’RCP cita, tra gli altri, bupropione, buspirone, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinide, saquinavir, tipranavir e triazolam. Prendere in considerazione alternative che non siano substrati sensibili.
• Substrati della BCRP (per esempio rosuvastatina): vorasidenib inibisce la BCRP in vitro, pertanto tali medicinali vanno usati con cautela.
• Contraccettivi ormonali: vorasidenib può ridurne le concentrazioni, pertanto si raccomanda un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Cibo: assumere a stomaco vuoto, senza cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo la dose.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima del trattamento, la mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172 deve essere confermata con un test diagnostico in vitro marcato CE o, se non disponibile, con un altro test convalidato. Le compresse vengono assunte una volta al giorno all’incirca alla stessa ora, deglutite intere con un bicchiere d’acqua, e non devono essere divise, frantumate o masticate. I pazienti non devono mangiare per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione.

Dose raccomandata

• 40 mg una volta al giorno in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 kg.
• Non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, perché non esistono dati clinici.
• Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico o finché il paziente lo tollera.

Monitoraggio

Emocromo completo e chimica clinica, compresi gli enzimi epatici, vengono valutati prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane nei primi 2 mesi, poi ogni mese per i primi 2 anni di trattamento e successivamente secondo indicazione clinica. Alcuni pazienti possono richiedere un monitoraggio più frequente e continuativo.

Riduzioni della dose

• Dose iniziale 40 mg una volta al giorno (una compressa da 40 mg).
• Prima riduzione 20 mg una volta al giorno (due compresse da 10 mg).
• Seconda riduzione 10 mg una volta al giorno (una compressa da 10 mg).

Modifiche della dose per reazioni avverse

La gravità viene classificata secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del NCI, versione 5.0.

• Aumento di ALT o AST, grado 1 (superiore all’ULN fino a 3 × ULN, senza bilirubina superiore a 2 × ULN): proseguire alla dose attuale e monitorare gli enzimi epatici ogni settimana fino al recupero a un grado inferiore a 1.
• Grado 2 (oltre 3 fino a 5 × ULN, senza bilirubina superiore a 2 × ULN):
  • Prima comparsa: sospendere vorasidenib e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale. Se il recupero richiede 28 giorni o meno, riprendere alla stessa dose; se richiede più tempo, riprendere alla dose ridotta.
  • Ricomparsa: sospendere, monitorare due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale e riprendere alla dose ridotta.
• Grado 3 (oltre 5 fino a 20 × ULN, senza bilirubina superiore a 2 × ULN):
  • Prima comparsa: sospendere e monitorare due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale. Se il recupero richiede 28 giorni o meno, riprendere alla dose ridotta; in caso contrario, interrompere definitivamente.
  • Ricomparsa: interrompere definitivamente e monitorare due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale.
• Grado 2 o 3 con bilirubina superiore a 2 × ULN (ALT o AST oltre 3 fino a 20 × ULN, senza una chiara spiegazione alternativa): interrompere definitivamente e monitorare due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale. Se viene identificata un’altra causa, si può prendere in considerazione la ripresa a dose ridotta una volta che i valori sono tornati al grado 1 o al basale.
• Grado 4 (ALT o AST oltre 20 × ULN): interrompere definitivamente e monitorare due volte alla settimana fino al recupero al grado 1 o al basale.
• Altre reazioni avverse, grado 3: prima comparsa, sospendere fino al recupero al grado 1 o al basale, quindi riprendere alla dose ridotta; ricomparsa, interrompere definitivamente.
• Altre reazioni avverse, grado 4: interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale quando l’eGFR è superiore a 40 ml/min/1,73 m². Vorasidenib non è stato studiato con eGFR pari o inferiore a 40 né in pazienti in dialisi e non deve essere usato in tali pazienti.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Non è stato studiato nella compromissione grave (Child-Pugh C); usare con cautela e monitorare attentamente.
• Bambini e adolescenti: l’indicazione parte dai 12 anni. Non sono disponibili dati clinici in pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e non è possibile raccomandare alcuna dose al di sotto dei 40 kg.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata, o non assunta all’ora abituale, va assunta il prima possibile entro 6 ore; la dose successiva viene assunta all’ora regolare. Se sono trascorse più di 6 ore, la dose viene saltata. Se una dose viene vomitata, non si assumono compresse sostitutive; le compresse vengono assunte come di consueto il giorno successivo.

Danno epatico

Danno epatico indotto da farmaci, inclusi casi gravi di insufficienza epatica, necrosi epatica ed epatite acuta, è stato segnalato nello studio registrativo e dopo la commercializzazione. ALT, AST, GGT e bilirubina totale devono essere misurate prima del trattamento, ogni 2 settimane nei primi 2 mesi, poi ogni mese per i primi 2 anni e successivamente secondo indicazione clinica. Si deve considerare un monitoraggio settimanale in caso di aumenti di ALT o AST fino a 3 × ULN. Il trattamento viene sospeso, ridotto o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedere Somministrazione e posologia).

Rischio di cancerogenicità

I risultati negli animali, in particolare a livello del fegato, possono suggerire un potenziale rischio cancerogeno. Gli studi di cancerogenicità non sono ancora stati effettuati e i dati clinici di sicurezza a lungo termine sono insufficienti, pertanto non si può escludere un rischio cancerogeno nell’uomo.

Contraccezione e test di gravidanza

• Donne in età fertile: vorasidenib potrebbe causare danni al feto. Prima di iniziare il trattamento si raccomanda un test di gravidanza e durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose deve essere utilizzata una contraccezione efficace. Poiché vorasidenib può ridurre le concentrazioni dei contraccettivi ormonali, deve essere aggiunto un metodo di barriera. Le donne che pianificano una gravidanza devono rivolgersi a una consulenza riproduttiva.
• Pazienti di sesso maschile: gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose e devono chiedere un parere sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento.

Compromissione epatica e renale

La sicurezza e l’efficacia di vorasidenib non sono state stabilite nella compromissione epatica grave (Child-Pugh C); deve essere usato con cautela e questi pazienti devono essere monitorati attentamente. Non deve essere usato nei pazienti con eGFR pari o inferiore a 40 ml/min/1,73 m² o in dialisi.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati o sono limitati sulle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale. Vorasidenib non deve essere usato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se vorasidenib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati sull’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi di animali femmine e maschi, la cui rilevanza clinica è sconosciuta. I pazienti che pianificano un concepimento devono rivolgersi a una consulenza riproduttiva.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio (0,60 mg nella compressa da 10 mg, 2,39 mg nella compressa da 40 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente senza sodio.

Effetti sulla guida

Vorasidenib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Voranigo non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in un flacone bianco in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino e un sigillo a induzione; il flacone contiene inoltre tre essiccanti in gel di silice in contenitori in HDPE. La confezione è da 30 compresse rivestite con film. Come per tutti i medicinali, tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

48 mesi. Non usare dopo la data di scadenza riportata sul flacone.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) da parte di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma della mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172. Vorasidenib viene assunto a casa, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo tratta dietro prescrizione.