Ворасидениб

Ворасидениб — ингибитор мутантных форм ферментов изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и IDH2). При астроцитоме и олигодендроглиоме мутации IDH1 или IDH2 приводят к тому, что опухолевые клетки вырабатывают чрезмерное количество онкогенного метаболита 2-гидроксиглутарата (2-HG), который нарушает дифференцировку клеток и способствует росту опухоли. Ворасидениб снижает эту выработку. Его применение основано на исследовании INDIGO — рандомизированном (1:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы с участием 331 взрослого и подростка в возрасте 12 лет и старше (с массой тела не менее 40 кг) с астроцитомой или олигодендроглиомой 2 степени и мутацией IDH1 R132 или IDH2 R172, единственным лечением которых до этого была операция. В этом исследовании ворасидениб увеличил выживаемость без прогрессирования и отсрочил время до следующего противоопухолевого вмешательства по сравнению с плацебо.

Механизм действия

• Мишень: ворасидениб ингибирует мутантные ферменты IDH1 (R132) и IDH2 (R172). В условиях in vitro он также ингибировал как дикий тип, так и мутантные варианты обоих ферментов, включая IDH1 R132H.
• Онкометаболит: мутантные ферменты вырабатывают D-2-гидроксиглутарат (2-HG), который блокирует α-кетоглутарат-зависимые ферменты и вызывает эпигенетические изменения, такие как распространённое гиперметилирование ДНК. Ингибирование мутантных ферментов снижает выработку 2-HG, что позволяет злокачественным клеткам дифференцироваться и снижает их пролиферацию.
• Фармакодинамический эффект: терапевтическая суточная доза снижала концентрацию 2-HG в опухолях пациентов с глиомой с мутациями IDH1 или IDH2.
• Проникновение в мозг: ворасидениб проникает через гематоэнцефалический барьер; отношение концентраций в опухоли головного мозга и в плазме составляет 1,6.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократного приёма 40 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 2 часа; среднее геометрическое Cmax — 75,4 нг/мл, AUC — 2 860 нг·ч/мл. В равновесном состоянии Cmax составляет 133 нг/мл, AUC — 1 988 нг·ч/мл, при кумуляции примерно в 3,8 раза (Cmax) и 4,4 раза (AUC); равновесное состояние достигается через время от 2 до 3 недель приёма один раз в сутки. У большинства пациентов в течение 24 часов наблюдается второй, более низкий пик. Абсолютная биодоступность напрямую не измерялась; всасывание оценивается как умеренное или высокое.
• Влияние пищи: приём жирной пищи повышал Cmax в 3,1 раза и AUC в 1,4 раза, а приём пищи с низким содержанием жира — в 2,3 и 1,4 раза соответственно. По этой причине таблетки принимают без пищи (не есть в течение 2 часов до и 1 часа после приёма).
• Распределение: кажущийся объём распределения — около 3 930 л; связывание с белками плазмы — около 97% для ворасидениба и 87% для его метаболита AGI-69460, главным образом с альбумином. Отношение концентраций в крови и плазме составляет 0,87.
• Метаболизм: главным образом при участии CYP1A2, с пренебрежимо малым или небольшим вкладом CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5; пути, не связанные с CYP, могут составлять до 30% печёночного метаболического клиренса. AGI-69460 — последующий активный метаболит, концентрации которого достигают максимума значительно позже (примерно через 336 часов после однократной дозы). In vitro ворасидениб является сильным индуктором за счёт активации прегнанового X-рецептора (PXR) и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
• Выведение: средний конечный период полувыведения в равновесном состоянии — около 10 дней. После однократного приёма дозы с радиоактивной меткой 85% радиоактивности обнаружено в кале (56% в виде неизменённого ворасидениба) и 4,5% — в моче.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика сходна у пациентов с глиомой низкой степени злокачественности и у здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также при печёночной недостаточности лёгкой или средней степени тяжести или при расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) выше 40 мл/мин/1,73 м². Препарат не изучался при тяжёлой печёночной недостаточности и при рСКФ 40 или ниже.

Ворасидениб применяется в монотерапии.

• Астроцитома или олигодендроглиома 2 степени с мутацией IDH: астроцитома или олигодендроглиома 2 степени, преимущественно без контрастного усиления, с мутацией IDH1 R132 или IDH2 R172 у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг.
• Предшествующее лечение и сроки: пациенты, перенёсшие только хирургическое вмешательство и не нуждающиеся в немедленной лучевой терапии или химиотерапии.
• Необходим тест на мутацию: мутацию IDH1 R132 или IDH2 R172 необходимо подтвердить до начала лечения с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели, или, если такого теста нет, альтернативного валидированного теста.

• Гиперчувствительность к ворасиденибу или к любому из вспомогательных веществ.

Частоты получены в исследовании INDIGO (167 пациентов, получавших ворасидениб) и на основании постмаркетингового опыта. Наиболее частыми реакциями, включая лабораторные отклонения, были повышение АЛТ (59,3%), повышение АСТ (45,5%), повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ, 37,7%), утомляемость (36,5%) и диарея (24,6%). Наиболее частыми реакциями 3 степени и выше были повышение АЛТ (9,6%), повышение АСТ (4,2%) и повышение ГГТ (3,0%).

Очень частые (≥1/10): снижение числа тромбоцитов, головокружение, диарея, боль в животе, повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение ГГТ, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипергликемия, снижение аппетита, гипофосфатемия, одышка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение щелочной фосфатазы, повышение билирубина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): печёночная недостаточность, аутоиммунный гепатит, некроз печени.

Частота неизвестна: лекарственное поражение печени и острый гепатит (выявлены после получения разрешения на применение).

Повреждение печени — важнейшая серьёзная реакция. Каждая из реакций — печёночная недостаточность, аутоиммунный гепатит и повышение АЛТ — была зарегистрирована как серьёзная у 0,6% пациентов. В исследовании INDIGO АЛТ превысила 3-кратное значение верхней границы нормы (ВГН) у 18,6% пациентов, а АСТ — у 8,4%; у 1,2% повышение АЛТ или АСТ более 3 × ВГН сочеталось с повышением общего билирубина более 2 × ВГН. Повышения были преходящими и уменьшались или проходили после изменения дозы или окончательной отмены; медиана времени до первого появления составила 85 дней для АСТ и 57 дней для АЛТ.

Нежелательные реакции привели к прерыванию приёма у 18,6% пациентов (главным образом повышение АЛТ — 14,4% и повышение АСТ — 6,0%) и к снижению дозы у 9,6% (главным образом повышение АЛТ — 7,8%). Лечение было окончательно прекращено из-за повышения АЛТ 3 степени и выше у 3,0% пациентов и из-за аутоиммунного гепатита у 0,6%.

Ворасидениб метаболизируется главным образом CYP1A2. По данным in vitro он также является сильным индуктором за счёт активации PXR, поэтому может снижать экспозицию многих одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются или транспортируются ферментами и транспортёрами, регулируемыми PXR.

• Сильные ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин): могут повышать концентрации ворасидениба. При применении ципрофлоксацина 500 мг два раза в сутки в течение 14 дней Cmax ворасидениба в дозе 20 мг повысилась на 29%, а AUC — на 153%. Следует избегать сильных ингибиторов CYP1A2 и рассмотреть альтернативы.
• Умеренные индукторы CYP1A2 (фенитоин, рифампицин): могут снижать концентрации ворасидениба. Следует рассмотреть альтернативы, не являющиеся умеренными индукторами CYP1A2.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока (омепразол): клинически значимого влияния на фармакокинетику ворасидениба нет.
• Субстраты CYP с узким терапевтическим индексом (субстраты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4): их концентрации в плазме могут снижаться. В SmPC названы, среди прочих, амитриптилин, альфентанил, карбамазепин, циклоспорин, досулепин, эверолимус, фентанил, фосфенитоин, ифосфамид, имипрамин, фенобарбитал, фенитоин, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, тримипрамин, вальпроевая кислота и варфарин. Следует избегать применения таких лекарственных средств у пациентов, принимающих ворасидениб.
• Чувствительные субстраты CYP без узкого терапевтического индекса (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): их концентрации также могут снижаться. В SmPC названы, среди прочих, бупропион, буспирон, целекоксиб, дарунавир, ибрутиниб, мидазолам, репаглинид, саквинавир, типранавир и триазолам. Следует рассмотреть альтернативы, не являющиеся чувствительными субстратами.
• Субстраты BCRP (например, розувастатин): ворасидениб ингибирует BCRP in vitro, поэтому такие препараты следует применять с осторожностью.
• Гормональные контрацептивы: ворасидениб может снижать их концентрации, поэтому в период лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы рекомендуется барьерный метод контрацепции.
• Пища: принимать натощак, не употребляя пищу не менее 2 часов до и 1 часа после приёма дозы.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Перед началом лечения мутацию IDH1 R132 или IDH2 R172 необходимо подтвердить с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE или, если такого теста нет, альтернативного валидированного теста. Таблетки принимают один раз в сутки примерно в одно и то же время, проглатывают целиком, запивая стаканом воды; их нельзя делить, измельчать или разжёвывать. Пациенты не должны есть в течение не менее 2 часов до и 1 часа после приёма таблеток.

Рекомендуемая доза

• 40 мг один раз в сутки у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг.
• Рекомендации по дозе для пациентов с массой тела менее 40 кг дать нельзя, так как клинических данных нет.
• Лечение продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или пока пациент его переносит.

Мониторинг

Общий анализ крови и биохимическое исследование крови, включая печёночные ферменты, проводят до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно в течение первых 2 лет лечения и далее по клиническим показаниям. Некоторым пациентам может потребоваться более частый и продолжающийся мониторинг.

Снижение дозы

• Начальная доза 40 мг один раз в сутки (одна таблетка 40 мг).
• Первое снижение до 20 мг один раз в сутки (две таблетки по 10 мг).
• Второе снижение до 10 мг один раз в сутки (одна таблетка 10 мг).

Изменение дозы при нежелательных реакциях

Степень тяжести оценивают по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений NCI, версия 5.0.

• Повышение АЛТ или АСТ, 1 степень (выше ВГН до 3 × ВГН, без повышения билирубина выше 2 × ВГН): продолжить приём в текущей дозе и контролировать печёночные ферменты еженедельно до восстановления до значений ниже 1 степени.
• 2 степень (выше 3 до 5 × ВГН, без повышения билирубина выше 2 × ВГН):
  • Первое возникновение: приостановить приём ворасидениба и контролировать печёночные ферменты два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня. Если восстановление занимает 28 дней или менее, возобновить приём в прежней дозе; если дольше — возобновить в сниженной дозе.
  • Повторное возникновение: приостановить приём, контролировать два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня и возобновить приём в сниженной дозе.
• 3 степень (выше 5 до 20 × ВГН, без повышения билирубина выше 2 × ВГН):
  • Первое возникновение: приостановить приём и контролировать два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня. Если восстановление занимает 28 дней или менее, возобновить приём в сниженной дозе; если нет — окончательно прекратить приём.
  • Повторное возникновение: окончательно прекратить приём и контролировать два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня.
• 2 или 3 степень с повышением билирубина выше 2 × ВГН (АЛТ или АСТ выше 3 до 20 × ВГН, без очевидного альтернативного объяснения): окончательно прекратить приём и контролировать два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня. Если выявлена другая причина, после возвращения показателей к 1 степени или исходному уровню можно рассмотреть возобновление приёма в сниженной дозе.
• 4 степень (АЛТ или АСТ выше 20 × ВГН): окончательно прекратить приём и контролировать два раза в неделю до восстановления до 1 степени или исходного уровня.
• Другие нежелательные реакции, 3 степень: первое возникновение — приостановить приём до восстановления до 1 степени или исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе; повторное возникновение — окончательно прекратить приём.
• Другие нежелательные реакции, 4 степень: окончательно прекратить приём.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция начальной дозы не требуется, если рСКФ выше 40 мл/мин/1,73 м². Ворасидениб не изучался при рСКФ 40 или ниже и у пациентов на диализе, и его не следует применять у таких пациентов.
• Печёночная недостаточность: коррекция начальной дозы не требуется при лёгкой или средней степени (класс A или B по Чайлд-Пью). Препарат не изучался при тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью); применять с осторожностью и тщательно наблюдать.
• Дети и подростки: показание начинается с 12 лет. Клинических данных у пациентов в возрасте от 12 до менее 18 лет нет, а доза для пациентов с массой тела менее 40 кг не может быть рекомендована.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу или дозу, не принятую в обычное время, принимают как можно скорее в течение 6 часов; следующую дозу принимают в обычное время. Если прошло более 6 часов, дозу пропускают. Если после приёма дозы возникла рвота, дополнительные таблетки не принимают; таблетки принимают как обычно на следующий день.

Поражение печени

О лекарственном поражении печени, включая серьёзные случаи печёночной недостаточности, некроза печени и острого гепатита, сообщалось в ходе ключевого исследования и после начала применения препарата. АЛТ, АСТ, ГГТ и общий билирубин необходимо определять перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно в течение первых 2 лет и далее по клиническим показаниям. При повышении АЛТ или АСТ до 3 × ВГН следует рассмотреть еженедельный контроль. Лечение приостанавливают, дозу снижают или препарат окончательно отменяют в зависимости от степени тяжести (см. Применение и дозировка).

Риск канцерогенности

Данные, полученные на животных, в частности изменения в печени, могут указывать на потенциальный канцерогенный риск. Исследования канцерогенности пока не проводились, а данных о долгосрочной клинической безопасности недостаточно, поэтому канцерогенный риск для человека исключить нельзя.

Контрацепция и тест на беременность

• Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом: ворасидениб может причинить вред плоду. Перед началом лечения рекомендуется тест на беременность, а во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы следует использовать эффективную контрацепцию. Поскольку ворасидениб может снижать концентрации гормональных контрацептивов, необходимо дополнительно использовать барьерный метод. Женщинам, планирующим беременность, следует обратиться за консультацией по вопросам репродукции.
• Пациенты-мужчины: мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы, а также до начала лечения обратиться за советом о криоконсервации спермы.

Нарушение функции печени и почек

Безопасность и эффективность ворасидениба не установлены при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью); его следует применять с осторожностью и тщательно наблюдать таких пациентов. Его не следует применять у пациентов с рСКФ 40 мл/мин/1,73 м² или ниже и у пациентов на диализе.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или они ограничены; в исследованиях на животных выявлена эмбриофетальная токсичность. Ворасидениб не следует применять во время беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли ворасидениб или его метаболиты в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. В исследованиях токсичности при многократном введении у самок и самцов животных наблюдались изменения в репродуктивных органах, клиническая значимость которых неизвестна. Пациентам, планирующим зачатие, следует обратиться за консультацией по вопросам репродукции.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозу (0,60 мг в таблетке 10 мг, 2,39 мг в таблетке 40 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ворасидениб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Voranigo не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконе из белого полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с защищённой от вскрытия детьми полипропиленовой крышкой и прокладкой, запаянной индукционным способом; во флаконе также находятся три осушителя из силикагеля в контейнерах из ПЭВП. Размер упаковки — 30 таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Как и все лекарственные препараты, хранить в недоступном для детей и не видном для них месте.

48 месяцев. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на флаконе.

Только по рецепту (Rx); препарат подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B), выписываемому врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, после подтверждения мутации IDH1 R132 или IDH2 R172. Ворасидениб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или в лечебную клинику по рецепту.