Vorasidenib

Le vorasidenib est un inhibiteur des formes mutées des enzymes isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et IDH2). Dans l’astrocytome et l’oligodendrogliome, les mutations d’IDH1 ou d’IDH2 conduisent les cellules tumorales à produire en excès le métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui altère la différenciation cellulaire et contribue à la croissance tumorale. Le vorasidenib réduit cette production. Son utilisation repose sur INDIGO, une étude de phase 3 randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 331 adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus (pesant au moins 40 kg) atteints d’un astrocytome ou d’un oligodendrogliome de grade 2 avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, dont le seul traitement jusque-là avait été la chirurgie. Dans cette étude, le vorasidenib a prolongé la survie sans progression et retardé le délai avant la prochaine intervention anticancéreuse par rapport au placebo.

Mécanisme d’action

• Cible : le vorasidenib inhibe les enzymes IDH1 (R132) et IDH2 (R172) mutées. In vitro, il a également inhibé les variants de type sauvage et mutants des deux enzymes, y compris IDH1 R132H.
• Oncométabolite : les enzymes mutées produisent du D-2-hydroxyglutarate (2-HG), qui bloque les enzymes dépendantes de l’α-cétoglutarate et provoque des modifications épigénétiques telles qu’une hyperméthylation généralisée de l’ADN. L’inhibition des enzymes mutées réduit la production de 2-HG, ce qui permet aux cellules malignes de se différencier et réduit leur prolifération.
• Effet pharmacodynamique : une dose quotidienne thérapeutique a diminué la concentration de 2-HG dans les tumeurs de patients atteints d’un gliome avec mutation d’IDH1 ou d’IDH2.
• Exposition cérébrale : le vorasidenib traverse la barrière hémato-encéphalique ; le rapport des concentrations entre la tumeur cérébrale et le plasma est de 1,6.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 40 mg, le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 2 heures, avec une Cmax moyenne géométrique de 75,4 ng/ml et une ASC de 2 860 ng·h/ml. À l’état d’équilibre, la Cmax est de 133 ng/ml et l’ASC de 1 988 ng·h/ml, avec une accumulation d’environ 3,8 fois (Cmax) et 4,4 fois (ASC) ; l’état d’équilibre est atteint après 2 à 3 semaines d’administration une fois par jour. La plupart des patients présentent un second pic, plus bas, dans les 24 heures. La biodisponibilité absolue n’a pas été mesurée directement ; l’absorption est estimée modérée à élevée.
• Effet des aliments : un repas riche en graisses a multiplié la Cmax par 3,1 et l’ASC par 1,4, et un repas pauvre en graisses les a multipliées par 2,3 et 1,4. Pour cette raison, les comprimés se prennent sans nourriture (aucune pendant les 2 heures précédant la prise et pendant 1 heure après).
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 3 930 l ; la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97 % pour le vorasidenib et 87 % pour son métabolite AGI-69460, principalement à l’albumine. Le rapport sang/plasma est de 0,87.
• Métabolisme : principalement par le CYP1A2, avec des contributions négligeables à mineures des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 ; les voies non CYP peuvent représenter jusqu’à 30 % de la clairance métabolique hépatique. L’AGI-69460 est un métabolite actif en aval dont les concentrations atteignent un pic beaucoup plus tard (environ 336 heures après une dose unique). In vitro, le vorasidenib est un puissant inducteur par activation du récepteur X des prégnanes (PXR) et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• Élimination : la demi-vie terminale moyenne à l’état d’équilibre est d’environ 10 jours. Après une dose unique radiomarquée, 85 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces (56 % sous forme de vorasidenib inchangé) et 4,5 % dans les urines.
• Populations particulières : la pharmacocinétique est similaire chez les patients atteints d’un gliome de bas grade et chez les sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, ni en cas de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) supérieur à 40 ml/min/1,73 m². Le médicament n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère ni de DFGe inférieur ou égal à 40.

Le vorasidenib est utilisé en monothérapie.

• Astrocytome ou oligodendrogliome de grade 2 avec mutation IDH : astrocytome ou oligodendrogliome de grade 2 ne prenant majoritairement pas le contraste, avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg.
• Traitement antérieur et moment : patients ayant uniquement eu une intervention chirurgicale et ne nécessitant pas de radiothérapie ou de chimiothérapie dans l’immédiat.
• Test de mutation requis : la mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172 doit être confirmée avant le traitement à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE pour cet usage ou, à défaut, d’un autre test validé.

• Hypersensibilité au vorasidenib ou à l’un des excipients.

Les fréquences proviennent de l’étude INDIGO (167 patients traités par vorasidenib) et de l’expérience après commercialisation. Les réactions les plus fréquentes, y compris les anomalies biologiques, étaient une élévation de l’ALAT (59,3 %), de l’ASAT (45,5 %), de la gamma-glutamyltransférase (GGT, 37,7 %), une fatigue (36,5 %) et une diarrhée (24,6 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes étaient une élévation de l’ALAT (9,6 %), de l’ASAT (4,2 %) et de la GGT (3,0 %).

Très fréquents (≥1/10) : numération plaquettaire diminuée, sensation vertigineuse, diarrhée, douleur abdominale, ALAT augmentée, ASAT augmentée, GGT augmentée, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperglycémie, appétit diminué, hypophosphatémie, dyspnée, reflux gastro-œsophagien, phosphatase alcaline augmentée, augmentation du taux de bilirubine sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance hépatique, hépatite auto-immune, nécrose hépatique.

Fréquence indéterminée : lésion hépatique d’origine médicamenteuse et hépatite aiguë (identifiées après l’autorisation).

L’atteinte hépatique est la réaction grave importante. L’insuffisance hépatique, l’hépatite auto-immune et l’élévation de l’ALAT ont été rapportées chacune comme réaction grave chez 0,6 % des patients. Dans INDIGO, l’ALAT a dépassé 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 18,6 % des patients et l’ASAT chez 8,4 % ; chez 1,2 %, une élévation de l’ALAT ou de l’ASAT au-dessus de 3 × LSN est survenue en même temps qu’une bilirubine totale au-dessus de 2 × LSN. Les élévations étaient transitoires et se sont améliorées ou ont disparu après modification de la dose ou arrêt définitif ; le délai médian avant la première survenue était de 85 jours pour l’ASAT et de 57 jours pour l’ALAT.

Les effets indésirables ont entraîné une interruption de la dose chez 18,6 % des patients (principalement une élévation de l’ALAT, 14,4 %, et de l’ASAT, 6,0 %) et une réduction de la dose chez 9,6 % (principalement une élévation de l’ALAT, 7,8 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’une élévation de l’ALAT de grade 3 ou supérieur chez 3,0 % des patients et en raison d’une hépatite auto-immune chez 0,6 %.

Le vorasidenib est métabolisé principalement par le CYP1A2. D’après les données in vitro, il est également un puissant inducteur par activation du PXR ; il peut donc réduire l’exposition à de nombreux médicaments administrés en même temps qui sont métabolisés ou transportés par des enzymes et des transporteurs régulés par le PXR.

• Inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine) : peuvent augmenter les concentrations de vorasidenib. Avec la ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours, la Cmax d’une dose de 20 mg de vorasidenib a augmenté de 29 % et l’ASC de 153 %. Éviter les inhibiteurs puissants du CYP1A2 et envisager des alternatives.
• Inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne, rifampicine) : peuvent diminuer les concentrations de vorasidenib. Envisager des alternatives qui ne sont pas des inducteurs modérés du CYP1A2.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique (oméprazole) : aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidenib.
• Substrats du CYP à marge thérapeutique étroite (substrats du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4) : leurs concentrations plasmatiques peuvent diminuer. Le RCP cite, entre autres, l’amitriptyline, l’alfentanil, la carbamazépine, la ciclosporine, la dosulépine, l’évérolimus, le fentanyl, la fosphénytoïne, l’ifosfamide, l’imipramine, le phénobarbital, la phénytoïne, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, le tamoxifène, la trimipramine, l’acide valproïque et la warfarine. Éviter l’utilisation de ces médicaments chez les patients prenant du vorasidenib.
• Substrats sensibles du CYP sans marge thérapeutique étroite (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) : leurs concentrations peuvent également diminuer. Le RCP cite, entre autres, le bupropion, la buspirone, le célécoxib, le darunavir, l’ibrutinib, le midazolam, le répaglinide, le saquinavir, le tipranavir et le triazolam. Envisager des alternatives qui ne sont pas des substrats sensibles.
• Substrats de la BCRP (par exemple la rosuvastatine) : le vorasidenib inhibe la BCRP in vitro ; ces médicaments doivent donc être utilisés avec prudence.
• Contraceptifs hormonaux : le vorasidenib peut diminuer leurs concentrations ; une méthode de contraception de barrière est donc recommandée pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Aliments : prendre à jeun, sans nourriture pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la dose.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Avant le traitement, la mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172 doit être confirmée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ou, à défaut, d’un autre test validé. Les comprimés se prennent une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, avalés entiers avec un verre d’eau, et ne doivent être ni coupés, ni écrasés, ni mâchés. Les patients ne doivent pas manger pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise.

Dose recommandée

• 40 mg une fois par jour chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg.
• Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pesant moins de 40 kg, faute de données cliniques.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que le patient ne le tolère plus.

Surveillance

La numération formule sanguine complète et le bilan biochimique, y compris les enzymes hépatiques, sont évalués avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois pendant les 2 premières années de traitement, et ensuite selon les indications cliniques. Certains patients peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et prolongée.

Réductions de dose

• Dose initiale de 40 mg une fois par jour (un comprimé à 40 mg).
• Première réduction à 20 mg une fois par jour (deux comprimés à 10 mg).
• Deuxième réduction à 10 mg une fois par jour (un comprimé à 10 mg).

Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

La gravité est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du NCI, version 5.0.

• Élévation de l’ALAT ou de l’ASAT, grade 1 (supérieure à la LSN jusqu’à 3 × LSN, sans bilirubine supérieure à 2 × LSN) : poursuivre à la dose actuelle et surveiller les enzymes hépatiques chaque semaine jusqu’au retour à un grade inférieur à 1.
• Grade 2 (supérieure à 3 jusqu’à 5 × LSN, sans bilirubine supérieure à 2 × LSN) :
  • Première survenue : suspendre le vorasidenib et surveiller les enzymes hépatiques deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale. Si le rétablissement prend 28 jours ou moins, reprendre à la même dose ; s’il est plus long, reprendre à la dose réduite.
  • Récidive : suspendre, surveiller deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale, et reprendre à la dose réduite.
• Grade 3 (supérieure à 5 jusqu’à 20 × LSN, sans bilirubine supérieure à 2 × LSN) :
  • Première survenue : suspendre et surveiller deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale. Si le rétablissement prend 28 jours ou moins, reprendre à la dose réduite ; sinon, arrêter définitivement.
  • Récidive : arrêter définitivement et surveiller deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale.
• Grade 2 ou 3 avec bilirubine supérieure à 2 × LSN (ALAT ou ASAT supérieure à 3 jusqu’à 20 × LSN, sans autre explication évidente) : arrêter définitivement et surveiller deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale. Si une autre cause est identifiée, une reprise à dose réduite peut être envisagée une fois les valeurs revenues au grade 1 ou à la valeur initiale.
• Grade 4 (ALAT ou ASAT supérieure à 20 × LSN) : arrêter définitivement et surveiller deux fois par semaine jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale.
• Autres effets indésirables, grade 3 : première survenue, suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la dose réduite ; récidive, arrêter définitivement.
• Autres effets indésirables, grade 4 : arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique à partir de 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose initiale lorsque le DFGe est supérieur à 40 ml/min/1,73 m². Le vorasidenib n’a pas été étudié lorsque le DFGe est inférieur ou égal à 40 ni chez les patients dialysés, et ne doit pas être utilisé chez eux.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B). Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C) ; l’utiliser avec prudence et surveiller étroitement.
• Enfants et adolescents : l’indication débute à 12 ans. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans, et aucune dose ne peut être recommandée en dessous de 40 kg.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée, ou non prise à l’heure habituelle, est prise dès que possible dans un délai de 6 heures ; la dose suivante est prise à l’heure habituelle. Si plus de 6 heures se sont écoulées, la dose est omise. En cas de vomissement d’une dose, aucun comprimé de remplacement n’est pris ; les comprimés sont pris comme d’habitude le lendemain.

Lésion hépatique

Des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, y compris des cas graves d’insuffisance hépatique, de nécrose hépatique et d’hépatite aiguë, ont été rapportées dans l’étude pivot et après la commercialisation. L’ALAT, l’ASAT, la GGT et la bilirubine totale doivent être mesurées avant le traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois pendant les 2 premières années, et ensuite selon les indications cliniques. Une surveillance hebdomadaire doit être envisagée en cas d’élévation de l’ALAT ou de l’ASAT jusqu’à 3 × LSN. Le traitement est suspendu, réduit ou arrêté définitivement selon la gravité (voir Administration et posologie).

Risque de cancérogénicité

Les observations chez l’animal, notamment au niveau du foie, peuvent suggérer un risque cancérogène potentiel. Des études de cancérogénicité n’ont pas encore été réalisées et les données cliniques de sécurité à long terme sont insuffisantes ; un risque cancérogène chez l’être humain ne peut donc pas être exclu.

Contraception et test de grossesse

• Femmes en âge de procréer : le vorasidenib pourrait être nocif pour le fœtus. Un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement, et une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose. Comme le vorasidenib peut réduire les concentrations des contraceptifs hormonaux, une méthode de barrière doit être ajoutée. Les femmes qui prévoient une grossesse doivent demander conseil en matière de procréation.
• Patients de sexe masculin : les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose, et doivent demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement.

Insuffisance hépatique et rénale

La sécurité et l’efficacité du vorasidenib n’ont pas été établies en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ; il doit être utilisé avec prudence et ces patients doivent être étroitement surveillés. Il ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est inférieur ou égal à 40 ml/min/1,73 m² ni chez les patients dialysés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données, ou elles sont limitées, chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale. Le vorasidenib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le vorasidenib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Des effets sur les organes reproducteurs des animaux femelles et mâles ont été observés dans des études de toxicité à doses répétées, et leur pertinence clinique est inconnue. Les patients qui prévoient une conception doivent demander conseil en matière de procréation.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose (0,60 mg dans le comprimé à 10 mg, 2,39 mg dans le comprimé à 40 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite de véhicules

Le vorasidenib n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Voranigo ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis dans un flacon blanc en PEHD avec une fermeture en polypropylène sécurité-enfant et un opercule scellé par induction ; le flacon contient également trois dessiccants de gel de silice dans des conteneurs en PEHD. La présentation est de 30 comprimés pelliculés. Comme tous les médicaments, tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

48 mois. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur le flacon.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation de la mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172. Le vorasidenib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription.