Ворасиденіб

Ворасиденіб — інгібітор мутантних форм ферментів ізоцитратдегідрогенази 1 та 2 (IDH1 та IDH2). При астроцитомі та олігодендрогліомі мутації IDH1 або IDH2 призводять до того, що пухлинні клітини надмірно виробляють онкогенний метаболіт 2-гідроксиглутарат (2-HG), який порушує диференціювання клітин і сприяє росту пухлини. Ворасиденіб зменшує це вироблення. Його застосування ґрунтується на дослідженні INDIGO — рандомізованому (1:1), подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 3 фази за участю 331 дорослого та підлітка віком від 12 років (з масою тіла щонайменше 40 кг) з астроцитомою або олігодендрогліомою 2 ступеня та мутацією IDH1 R132 або IDH2 R172, єдиним лікуванням яких досі була операція. У цьому дослідженні ворасиденіб подовжував виживаність без прогресування та відстрочував час до наступного протипухлинного втручання порівняно з плацебо.

Механізм дії

• Мішень: ворасиденіб інгібує мутантні ферменти IDH1 (R132) та IDH2 (R172). In vitro він також інгібував варіанти обох ферментів дикого типу та мутантні, зокрема IDH1 R132H.
• Онкометаболіт: мутантні ферменти виробляють D-2-гідроксиглутарат (2-HG), який блокує α-кетоглутарат-залежні ферменти та спричиняє епігенетичні зміни, такі як поширене гіперметилування ДНК. Інгібування мутантних ферментів зменшує вироблення 2-HG, що дає змогу злоякісним клітинам диференціюватися та знижує їх проліферацію.
• Фармакодинамічний ефект: терапевтична добова доза знижувала концентрацію 2-HG у пухлинах пацієнтів із гліомою з мутаціями IDH1 або IDH2.
• Проникнення в мозок: ворасиденіб проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; співвідношення концентрацій у пухлині головного мозку та в плазмі становить 1,6.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразового прийому 40 мг медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 2 години; середнє геометричне Cmax — 75,4 нг/мл, AUC — 2 860 нг·год/мл. У рівноважному стані Cmax становить 133 нг/мл, AUC — 1 988 нг·год/мл, із кумуляцією приблизно у 3,8 раза (Cmax) та 4,4 раза (AUC); рівноважний стан досягається через час від 2 до 3 тижнів прийому один раз на добу. У більшості пацієнтів протягом 24 годин спостерігається другий, нижчий пік. Абсолютна біодоступність безпосередньо не вимірювалася; всмоктування оцінюється як помірне або високе.
• Вплив їжі: жирна їжа підвищувала Cmax у 3,1 раза та AUC у 1,4 раза, а їжа з низьким вмістом жиру — у 2,3 і 1,4 раза відповідно. З цієї причини таблетки приймають без їжі (не їсти протягом 2 годин до і 1 години після прийому).
• Розподіл: уявний об’єм розподілу — близько 3 930 л; зв’язування з білками плазми — близько 97% для ворасиденібу та 87% для його метаболіту AGI-69460, переважно з альбуміном. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,87.
• Метаболізм: переважно за участю CYP1A2, з незначним або невеликим внеском CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4/5; шляхи, не пов’язані з CYP, можуть становити до 30% печінкового метаболічного кліренсу. AGI-69460 — наступний активний метаболіт, концентрації якого досягають максимуму значно пізніше (приблизно через 336 годин після одноразової дози). In vitro ворасиденіб є сильним індуктором завдяки активації прегнанового X-рецептора (PXR) та інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення в рівноважному стані — близько 10 днів. Після одноразового прийому дози з радіоактивною міткою 85% радіоактивності виявлено в калі (56% у вигляді незміненого ворасиденібу) та 4,5% — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика подібна у пацієнтів із гліомою низького ступеня злоякісності та у здорових добровольців. Корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років, а також при печінковій недостатності легкого або помірного ступеня чи розрахунковій швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) понад 40 мл/хв/1,73 м². Препарат не вивчався при тяжкій печінковій недостатності та при рШКФ 40 або нижче.

Ворасиденіб застосовується в монотерапії.

• Астроцитома або олігодендрогліома 2 ступеня з мутацією IDH: астроцитома або олігодендрогліома 2 ступеня, переважно без контрастного підсилення, з мутацією IDH1 R132 або IDH2 R172 у дорослих і підлітків віком від 12 років з масою тіла щонайменше 40 кг.
• Попереднє лікування та терміни: пацієнти, яким проведено лише хірургічне втручання і яким не потрібна негайна променева терапія або хіміотерапія.
• Потрібен тест на мутацію: мутацію IDH1 R132 або IDH2 R172 необхідно підтвердити перед лікуванням за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети, або, якщо такого тесту немає, альтернативного валідованого тесту.

• Гіперчутливість до ворасиденібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Частоти отримано в дослідженні INDIGO (167 пацієнтів, які отримували ворасиденіб) та з постмаркетингового досвіду. Найчастішими реакціями, включно з лабораторними відхиленнями, були підвищення АЛТ (59,3%), підвищення АСТ (45,5%), підвищення гамма-глутамілтрансферази (ГГТ, 37,7%), втома (36,5%) та діарея (24,6%). Найчастішими реакціями 3 ступеня і вище були підвищення АЛТ (9,6%), підвищення АСТ (4,2%) та підвищення ГГТ (3,0%).

Дуже часті (≥1/10): зниження кількості тромбоцитів, запаморочення, діарея, біль у животі, підвищення АЛТ, підвищення АСТ, підвищення ГГТ, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперглікемія, зниження апетиту, гіпофосфатемія, задишка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, підвищення лужної фосфатази, підвищення білірубіну в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): печінкова недостатність, автоімунний гепатит, некроз печінки.

Частота невідома: лікарське ураження печінки та гострий гепатит (виявлені після отримання дозволу на застосування).

Ураження печінки є важливою серйозною реакцією. Кожна з реакцій — печінкова недостатність, автоімунний гепатит і підвищення АЛТ — була зареєстрована як серйозна у 0,6% пацієнтів. У дослідженні INDIGO АЛТ перевищувала 3-кратне значення верхньої межі норми (ВМН) у 18,6% пацієнтів, а АСТ — у 8,4%; у 1,2% підвищення АЛТ або АСТ понад 3 × ВМН поєднувалося із загальним білірубіном понад 2 × ВМН. Підвищення були минущими та зменшувалися або минали після зміни дози чи остаточної відміни; медіана часу до першого виникнення становила 85 днів для АСТ і 57 днів для АЛТ.

Побічні реакції призвели до переривання прийому у 18,6% пацієнтів (переважно підвищення АЛТ — 14,4% та підвищення АСТ — 6,0%) і до зниження дози у 9,6% (переважно підвищення АЛТ — 7,8%). Лікування було остаточно припинено через підвищення АЛТ 3 ступеня і вище у 3,0% пацієнтів та через автоімунний гепатит у 0,6%.

Ворасиденіб метаболізується переважно CYP1A2. За даними in vitro, він також є сильним індуктором завдяки активації PXR, тому може знижувати експозицію багатьох одночасно застосовуваних лікарських засобів, які метаболізуються або транспортуються ферментами та транспортерами, що регулюються PXR.

• Сильні інгібітори CYP1A2 (флувоксамін, ципрофлоксацин): можуть підвищувати концентрації ворасиденібу. Під час прийому ципрофлоксацину 500 мг двічі на добу протягом 14 днів Cmax ворасиденібу в дозі 20 мг підвищилася на 29%, а AUC — на 153%. Слід уникати сильних інгібіторів CYP1A2 і розглянути альтернативи.
• Помірні індуктори CYP1A2 (фенітоїн, рифампіцин): можуть знижувати концентрації ворасиденібу. Слід розглянути альтернативи, які не є помірними індукторами CYP1A2.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку (омепразол): клінічно значущого впливу на фармакокінетику ворасиденібу немає.
• Субстрати CYP із вузьким терапевтичним індексом (субстрати CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A4): їх концентрації в плазмі можуть знижуватися. У SmPC названо, зокрема, амітриптилін, альфентаніл, карбамазепін, циклоспорин, досулепін, еверолімус, фентаніл, фосфенітоїн, іфосфамід, іміпрамін, фенобарбітал, фенітоїн, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, тамоксифен, тримипрамін, вальпроєву кислоту та варфарин. Слід уникати застосування таких лікарських засобів у пацієнтів, які приймають ворасиденіб.
• Чутливі субстрати CYP без вузького терапевтичного індексу (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): їх концентрації також можуть знижуватися. У SmPC названо, зокрема, бупропіон, буспірон, целекоксиб, дарунавір, ібрутиніб, мідазолам, репагінід, саквінавір, типранавір і триазолам. Слід розглянути альтернативи, які не є чутливими субстратами.
• Субстрати BCRP (наприклад, розувастатин): ворасиденіб інгібує BCRP in vitro, тому такі препарати слід застосовувати з обережністю.
• Гормональні контрацептиви: ворасиденіб може знижувати їх концентрації, тому під час лікування та протягом щонайменше 2 місяців після останньої дози рекомендується бар’єрний метод контрацепції.
• Їжа: приймати натщесерце, не вживаючи їжу щонайменше за 2 години до і 1 годину після прийому дози.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Перед початком лікування мутацію IDH1 R132 або IDH2 R172 необхідно підтвердити за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE або, якщо такого тесту немає, альтернативного валідованого тесту. Таблетки приймають один раз на добу приблизно в один і той самий час, ковтають цілими, запиваючи склянкою води; їх не можна ділити, подрібнювати або розжовувати. Пацієнти не повинні їсти щонайменше за 2 години до і 1 годину після прийому таблеток.

Рекомендована доза

• 40 мг один раз на добу у дорослих і підлітків віком від 12 років з масою тіла щонайменше 40 кг.
• Рекомендацій щодо дози для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг дати не можна, оскільки клінічних даних немає.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь або доки пацієнт його переносить.

Моніторинг

Загальний аналіз крові та біохімічне дослідження крові, включно з печінковими ферментами, виконують перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, потім щомісяця протягом перших 2 років лікування та надалі за клінічними показаннями. Деяким пацієнтам може знадобитися частіший і тривалий моніторинг.

Зниження дози

• Початкова доза 40 мг один раз на добу (одна таблетка 40 мг).
• Перше зниження до 20 мг один раз на добу (дві таблетки по 10 мг).
• Друге зниження до 10 мг один раз на добу (одна таблетка 10 мг).

Зміна дози при побічних реакціях

Ступінь тяжкості оцінюють за Загальними термінологічними критеріями небажаних явищ NCI, версія 5.0.

• Підвищення АЛТ або АСТ, 1 ступінь (вище ВМН до 3 × ВМН, без підвищення білірубіну вище 2 × ВМН): продовжити прийом у поточній дозі та контролювати печінкові ферменти щотижня до відновлення до значень нижче 1 ступеня.
• 2 ступінь (вище 3 до 5 × ВМН, без підвищення білірубіну вище 2 × ВМН):
  • Перше виникнення: призупинити прийом ворасиденібу та контролювати печінкові ферменти двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня. Якщо відновлення займає 28 днів або менше, відновити прийом у попередній дозі; якщо довше — відновити у зниженій дозі.
  • Повторне виникнення: призупинити прийом, контролювати двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня та відновити прийом у зниженій дозі.
• 3 ступінь (вище 5 до 20 × ВМН, без підвищення білірубіну вище 2 × ВМН):
  • Перше виникнення: призупинити прийом і контролювати двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня. Якщо відновлення займає 28 днів або менше, відновити прийом у зниженій дозі; якщо ні — остаточно припинити.
  • Повторне виникнення: остаточно припинити прийом і контролювати двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня.
• 2 або 3 ступінь із підвищенням білірубіну вище 2 × ВМН (АЛТ або АСТ вище 3 до 20 × ВМН, без очевидного альтернативного пояснення): остаточно припинити прийом і контролювати двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня. Якщо встановлено іншу причину, після повернення показників до 1 ступеня або вихідного рівня можна розглянути відновлення прийому у зниженій дозі.
• 4 ступінь (АЛТ або АСТ вище 20 × ВМН): остаточно припинити прийом і контролювати двічі на тиждень до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня.
• Інші побічні реакції, 3 ступінь: перше виникнення — призупинити прийом до відновлення до 1 ступеня або вихідного рівня, потім відновити у зниженій дозі; повторне виникнення — остаточно припинити.
• Інші побічні реакції, 4 ступінь: остаточно припинити прийом.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози у віці від 65 років не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція початкової дози не потрібна, якщо рШКФ вище 40 мл/хв/1,73 м². Ворасиденіб не вивчався при рШКФ 40 або нижче та у пацієнтів на діалізі, і його не слід застосовувати в таких пацієнтів.
• Печінкова недостатність: корекція початкової дози не потрібна при легкому або помірному ступені (клас A або B за Чайлдом-П’ю). Препарат не вивчався при тяжкому ступені (клас C за Чайлдом-П’ю); застосовувати з обережністю та ретельно спостерігати.
• Діти та підлітки: показання починається з 12 років. Клінічних даних щодо пацієнтів віком від 12 до менш ніж 18 років немає, а дозу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг рекомендувати не можна.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу або дозу, не прийняту у звичайний час, приймають якнайшвидше протягом 6 годин; наступну дозу приймають у звичайний час. Якщо минуло понад 6 годин, дозу пропускають. Якщо після прийому дози виникло блювання, додаткові таблетки не приймають; таблетки приймають як зазвичай наступного дня.

Ураження печінки

Про лікарське ураження печінки, включно із серйозними випадками печінкової недостатності, некрозу печінки та гострого гепатиту, повідомлялося під час ключового дослідження та після початку застосування препарату. АЛТ, АСТ, ГГТ та загальний білірубін необхідно визначати перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, потім щомісяця протягом перших 2 років і надалі за клінічними показаннями. У разі підвищення АЛТ або АСТ до 3 × ВМН слід розглянути щотижневий контроль. Лікування призупиняють, дозу знижують або препарат остаточно відміняють залежно від ступеня тяжкості (див. Застосування та дозування).

Ризик канцерогенності

Дані, отримані на тваринах, зокрема зміни в печінці, можуть вказувати на потенційний канцерогенний ризик. Дослідження канцерогенності ще не проводилися, а даних про довгострокову клінічну безпеку недостатньо, тому канцерогенний ризик для людини виключити не можна.

Контрацепція та тест на вагітність

• Жінки репродуктивного віку: ворасиденіб може завдати шкоди плоду. Перед початком лікування рекомендується тест на вагітність, а під час лікування та протягом щонайменше 2 місяців після останньої дози слід використовувати ефективну контрацепцію. Оскільки ворасиденіб може знижувати концентрації гормональних контрацептивів, необхідно додатково використовувати бар’єрний метод. Жінкам, які планують вагітність, слід звернутися за консультацією з питань репродукції.
• Пацієнти-чоловіки: чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 2 місяців після останньої дози, а також перед лікуванням звернутися за порадою щодо кріоконсервації сперми.

Порушення функції печінки та нирок

Безпеку та ефективність ворасиденібу не встановлено при тяжкій печінковій недостатності (клас C за Чайлдом-П’ю); його слід застосовувати з обережністю та ретельно спостерігати за такими пацієнтами. Його не слід застосовувати у пацієнтів із рШКФ 40 мл/хв/1,73 м² або нижче чи на діалізі.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах виявили ембріофетальну токсичність. Ворасиденіб не слід застосовувати під час вагітності та у жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають ворасиденіб або його метаболіти в грудне молоко. Годування груддю слід припинити на час лікування та протягом щонайменше 2 місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає. У дослідженнях токсичності при багаторазовому введенні у самок і самців тварин спостерігалися зміни в репродуктивних органах, клінічне значення яких невідоме. Пацієнтам, які планують зачаття, слід звернутися за консультацією з питань репродукції.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактозу (0,60 мг у таблетці 10 мг, 2,39 мг у таблетці 40 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ворасиденіб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Voranigo не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконі білого кольору з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовою кришкою, захищеною від відкривання дітьми, та прокладкою, запаяною індукційним способом; у флаконі також є три осушувачі із силікагелю в контейнерах із поліетилену високої щільності. Розмір упаковки — 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Як і всі лікарські засоби, зберігати в місці, недоступному для дітей і поза їхнім полем зору.

48 місяців. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.

Лише за рецептом (Rx); препарат підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B), що виписується лікарем, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, після підтвердження мутації IDH1 R132 або IDH2 R172. Ворасиденіб приймають удома, тому він постачається пацієнту або до клініки, де його лікують, за рецептом.