Vorasidenib

Vorasidenib is een remmer van de gemuteerde vormen van de enzymen isocitraatdehydrogenase 1 en 2 (IDH1 en IDH2). Bij astrocytoom en oligodendroglioom zorgen IDH1- of IDH2-mutaties ervoor dat de tumorcellen te veel van de oncogene metaboliet 2-hydroxyglutaraat (2-HG) aanmaken, wat de celdifferentiatie verstoort en bijdraagt aan tumorgroei. Vorasidenib vermindert die aanmaak. Het gebruik is gebaseerd op INDIGO, een gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie bij 331 volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (met een gewicht van ten minste 40 kg) met graad 2 astrocytoom of oligodendroglioom en een IDH1-R132- of IDH2-R172-mutatie, van wie de enige behandeling tot dan toe een operatie was geweest. In die studie verlengde vorasidenib de progressievrije overleving en vertraagde het de tijd tot de volgende antikankerinterventie vergeleken met placebo.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: vorasidenib remt de gemuteerde enzymen IDH1 (R132) en IDH2 (R172). In vitro remde het ook de wildtype- en gemuteerde varianten van beide enzymen, waaronder IDH1 R132H.
• Oncometaboliet: de gemuteerde enzymen produceren D-2-hydroxyglutaraat (2-HG), dat α-ketoglutaraatafhankelijke enzymen blokkeert en epigenetische veranderingen veroorzaakt, zoals wijdverbreide DNA-hypermethylering. Remming van de gemuteerde enzymen vermindert de 2-HG-productie, waardoor kwaadaardige cellen kunnen differentiëren en hun proliferatie afneemt.
• Farmacodynamisch effect: een therapeutische dagelijkse dosis verlaagde de 2-HG-concentratie in de tumoren van patiënten met een IDH1- of IDH2-gemuteerd glioom.
• Blootstelling in de hersenen: vorasidenib passeert de bloed-hersenbarrière; de concentratieverhouding tussen hersentumor en plasma is 1,6.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkele dosis van 40 mg is de mediane tijd tot de piekconcentratie 2 uur, met een geometrisch gemiddelde Cmax van 75,4 ng/ml en een AUC van 2.860 ng·h/ml. In steady state is de Cmax 133 ng/ml en de AUC 1.988 ng·h/ml, met een accumulatie van ongeveer 3,8 keer (Cmax) en 4,4 keer (AUC); steady state wordt bereikt na 2 tot 3 weken eenmaaldaagse dosering. De meeste patiënten vertonen binnen 24 uur een tweede, lagere piek. De absolute biologische beschikbaarheid is niet rechtstreeks gemeten; de absorptie wordt geschat als matig tot hoog.
• Voedingseffect: een vetrijke maaltijd verhoogde de Cmax met een factor 3,1 en de AUC met een factor 1,4, en een vetarme maaltijd verhoogde ze met een factor 2,3 en 1,4. Daarom worden de tabletten zonder voedsel ingenomen (geen voedsel gedurende 2 uur ervoor en 1 uur erna).
• Distributie: schijnbaar distributievolume ongeveer 3.930 l; eiwitbinding in plasma ongeveer 97% voor vorasidenib en 87% voor de metaboliet AGI-69460, voornamelijk aan albumine. De bloed-plasmaverhouding is 0,87.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP1A2, met verwaarloosbare tot geringe bijdragen van CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5; niet-CYP-routes kunnen tot 30% van de metabole leverklaring uitmaken. AGI-69460 is een actieve metaboliet verderop in de keten, waarvan de spiegels veel later pieken (ongeveer 336 uur na een enkele dosis). In vitro is vorasidenib een sterke inductor via activering van de pregnaan-X-receptor (PXR) en een remmer van het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd in steady state ongeveer 10 dagen. Na een enkele radioactief gemerkte dosis werd 85% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (56% als onveranderd vorasidenib) en 4,5% in de urine.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek is vergelijkbaar bij patiënten met laaggradig glioom en bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten van 65 jaar of ouder, bij lichte of matige leverfunctiestoornis of bij een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) boven 40 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing nodig. Het geneesmiddel is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis of bij een eGFR van 40 of lager.

Vorasidenib wordt gebruikt als monotherapie.

• Graad 2 astrocytoom of oligodendroglioom met een IDH-mutatie: overwegend niet-aankleurend graad 2 astrocytoom of oligodendroglioom met een IDH1-R132- of IDH2-R172-mutatie, bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die ten minste 40 kg wegen.
• Eerdere behandeling en timing: patiënten die alleen chirurgische interventie hebben gehad en voor wie radiotherapie of chemotherapie niet onmiddellijk noodzakelijk is.
• Mutatietest vereist: de IDH1-R132- of IDH2-R172-mutatie moet vóór de behandeling worden bevestigd met een in-vitrodiagnostische test met CE-markering voor dit doel of, als die niet beschikbaar is, met een andere gevalideerde test.

• Overgevoeligheid voor vorasidenib of voor een van de hulpstoffen.

De frequenties zijn afkomstig uit de INDIGO-studie (167 met vorasidenib behandelde patiënten) en uit ervaring na het in de handel brengen. De meest voorkomende reacties, inclusief laboratoriumafwijkingen, waren verhoogde ALAT (59,3%), verhoogde ASAT (45,5%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (GGT, 37,7%), vermoeidheid (36,5%) en diarree (24,6%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren verhoogde ALAT (9,6%), verhoogde ASAT (4,2%) en verhoogde GGT (3,0%).

Zeer vaak (≥1/10): aantal bloedplaatjes verlaagd, duizeligheid, diarree, buikpijn, ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, GGT verhoogd, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyperglykemie, verminderde eetlust, hypofosfatemie, dyspneu, gastro-oesofageale refluxziekte, alkalische fosfatase verhoogd, bloedbilirubine verhoogd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leverfalen, auto-immuunhepatitis, levernecrose.

Niet bekend: geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en acute hepatitis (vastgesteld na toelating).

Leverletsel is de belangrijke ernstige reactie. Leverfalen, auto-immuunhepatitis en verhoogde ALAT werden elk gemeld als ernstige reactie bij 0,6% van de patiënten. In INDIGO steeg ALAT bij 18,6% van de patiënten tot boven 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) en ASAT bij 8,4%; bij 1,2% kwam ALAT of ASAT boven 3 × ULN voor samen met totaal bilirubine boven 2 × ULN. De stijgingen waren van voorbijgaande aard en verbeterden of verdwenen met dosisaanpassing of permanent staken; de mediane tijd tot het eerste optreden was 85 dagen voor ASAT en 57 dagen voor ALAT.

Bijwerkingen leidden bij 18,6% van de patiënten tot onderbreking van de dosis (voornamelijk verhoogde ALAT 14,4% en verhoogde ASAT 6,0%) en bij 9,6% tot dosisverlaging (voornamelijk verhoogde ALAT 7,8%). De behandeling werd permanent gestaakt wegens verhoogde ALAT van graad 3 of hoger bij 3,0% van de patiënten en wegens auto-immuunhepatitis bij 0,6%.

Vorasidenib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP1A2. Op basis van in-vitrogegevens is het ook een sterke inductor via PXR-activering, waardoor het de blootstelling aan veel gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan verlagen die worden gemetaboliseerd of getransporteerd door PXR-gereguleerde enzymen en transporters.

• Sterke CYP1A2-remmers (fluvoxamine, ciprofloxacine): kunnen de vorasidenibspiegels verhogen. Met ciprofloxacine 500 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen steeg de Cmax van een dosis van 20 mg vorasidenib met 29% en de AUC met 153%. Vermijd sterke CYP1A2-remmers en overweeg alternatieven.
• Matige CYP1A2-inductoren (fenytoïne, rifampicine): kunnen de vorasidenibspiegels verlagen. Overweeg alternatieven die geen matige CYP1A2-inductoren zijn.
• Maagzuurverlagende middelen (omeprazol): geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van vorasidenib.
• CYP-substraten met een smalle therapeutische breedte (substraten van CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP3A4): hun plasmaspiegels kunnen dalen. De SmPC noemt onder meer amitriptyline, alfentanil, carbamazepine, ciclosporine, dosulepine, everolimus, fentanyl, fosfenytoïne, ifosfamide, imipramine, fenobarbital, fenytoïne, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, trimipramine, valproïnezuur en warfarine. Vermijd het gebruik van dergelijke geneesmiddelen bij patiënten die vorasidenib gebruiken.
• Gevoelige CYP-substraten zonder smalle therapeutische breedte (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): hun spiegels kunnen ook dalen. De SmPC noemt onder meer bupropion, buspiron, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinide, saquinavir, tipranavir en triazolam. Overweeg alternatieven die geen gevoelige substraten zijn.
• BCRP-substraten (bijvoorbeeld rosuvastatine): vorasidenib remt BCRP in vitro, dus gebruik dergelijke geneesmiddelen met voorzichtigheid.
• Hormonale anticonceptiva: vorasidenib kan de concentraties ervan verlagen, daarom wordt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis een barrièremethode van anticonceptie aanbevolen.
• Voedsel: neem in op een lege maag, zonder voedsel gedurende ten minste 2 uur vóór en 1 uur na de dosis.

De behandeling moet worden ingesteld en onder toezicht staan van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Vóór de behandeling moet de IDH1-R132- of IDH2-R172-mutatie worden bevestigd met een in-vitrodiagnostische test met CE-markering of, als die niet beschikbaar is, met een andere gevalideerde test. De tabletten worden eenmaal daags rond hetzelfde tijdstip ingenomen, heel doorgeslikt met een glas water, en mogen niet worden doorgebroken, fijngemaakt of gekauwd. Patiënten mogen gedurende ten minste 2 uur vóór en 1 uur na inname niet eten.

Aanbevolen dosis

• 40 mg eenmaal daags bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die ten minste 40 kg wegen.
• Voor patiënten die minder dan 40 kg wegen kan geen doseringsadvies worden gegeven, omdat er geen klinische gegevens zijn.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat de patiënt de behandeling niet meer verdraagt.

Monitoring

Volledig bloedbeeld en bloedchemie, inclusief leverenzymen, worden beoordeeld vóór de start, elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden, daarna maandelijks gedurende de eerste 2 jaar van de behandeling en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Sommige patiënten hebben mogelijk vaker en langer monitoring nodig.

Dosisverlagingen

• Startdosis 40 mg eenmaal daags (één tablet van 40 mg).
• Eerste verlaging 20 mg eenmaal daags (twee tabletten van 10 mg).
• Tweede verlaging 10 mg eenmaal daags (één tablet van 10 mg).

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De ernst wordt gegradeerd volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen van het NCI, versie 5.0.

• Verhoogde ALAT of ASAT, graad 1 (boven ULN tot 3 × ULN, zonder bilirubine boven 2 × ULN): ga door met de huidige dosis en controleer de leverenzymen wekelijks tot herstel tot onder graad 1.
• Graad 2 (boven 3 tot 5 × ULN, zonder bilirubine boven 2 × ULN):
  • Eerste optreden: onderbreek vorasidenib en controleer de leverenzymen tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde. Als het herstel 28 dagen of korter duurt, hervat dan met dezelfde dosis; duurt het langer, hervat dan met de verlaagde dosis.
  • Herhaling: onderbreek, controleer tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde en hervat met de verlaagde dosis.
• Graad 3 (boven 5 tot 20 × ULN, zonder bilirubine boven 2 × ULN):
  • Eerste optreden: onderbreek en controleer tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde. Als het herstel 28 dagen of korter duurt, hervat dan met de verlaagde dosis; zo niet, staak dan permanent.
  • Herhaling: staak permanent en controleer tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde.
• Graad 2 of 3 met bilirubine boven 2 × ULN (ALAT of ASAT boven 3 tot 20 × ULN, zonder duidelijke alternatieve verklaring): staak permanent en controleer tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde. Als een andere oorzaak wordt vastgesteld, kan hervatting met een verlaagde dosis worden overwogen zodra de waarden terug zijn bij graad 1 of de uitgangswaarde.
• Graad 4 (ALAT of ASAT boven 20 × ULN): staak permanent en controleer tweemaal per week tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde.
• Andere bijwerkingen, graad 3: eerste optreden: onderbreek tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde en hervat dan met de verlaagde dosis; herhaling: staak permanent.
• Andere bijwerkingen, graad 4: staak permanent.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij 65 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis wanneer de eGFR boven 40 ml/min/1,73 m² ligt. Vorasidenib is niet onderzocht bij een eGFR van 40 of lager of bij dialysepatiënten en mag bij hen niet worden gebruikt.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis (Child-Pugh A of B). Het is niet onderzocht bij ernstige stoornis (Child-Pugh C); met voorzichtigheid gebruiken en nauwlettend monitoren.
• Kinderen en adolescenten: de indicatie begint bij 12 jaar. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bij patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar, en onder 40 kg kan geen dosis worden aanbevolen.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis, of een dosis die niet op het gebruikelijke tijdstip is ingenomen, wordt zo snel mogelijk binnen 6 uur ingenomen; de volgende dosis wordt op het gebruikelijke tijdstip ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, wordt de dosis overgeslagen. Als een dosis wordt uitgebraakt, worden geen vervangende tabletten ingenomen; de tabletten worden de volgende dag zoals gebruikelijk ingenomen.

Leverletsel

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder ernstige gevallen van leverfalen, levernecrose en acute hepatitis, is gemeld in het pivotale onderzoek en na het in de handel brengen. ALAT, ASAT, GGT en totaal bilirubine moeten worden gemeten vóór de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden, daarna maandelijks gedurende de eerste 2 jaar en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Bij stijgingen van ALAT of ASAT tot 3 × ULN moet wekelijkse monitoring worden overwogen. De behandeling wordt onderbroken, verlaagd of permanent gestaakt, afhankelijk van de ernst (zie Toediening en dosering).

Carcinogeniciteitsrisico

Bevindingen bij dieren, met name in de lever, kunnen wijzen op een mogelijk carcinogeen risico. Carcinogeniciteitsstudies zijn nog niet uitgevoerd en de klinische veiligheidsgegevens op lange termijn zijn onvoldoende, zodat een carcinogeen risico bij mensen niet kan worden uitgesloten.

Anticonceptie en zwangerschapstest

• Vrouwen die zwanger kunnen worden: vorasidenib kan schade aan de foetus veroorzaken. Vóór de start wordt een zwangerschapstest aanbevolen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis moet effectieve anticonceptie worden gebruikt. Omdat vorasidenib de concentraties van hormonale anticonceptiva kan verlagen, moet een barrièremethode worden toegevoegd. Vrouwen die een zwangerschap plannen, moeten voorlichting over voortplanting zoeken.
• Mannelijke patiënten: mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken en vóór de behandeling advies inwinnen over cryopreservatie van sperma.

Lever- en nierfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van vorasidenib zijn niet vastgesteld bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C); het moet met voorzichtigheid worden gebruikt en deze patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een eGFR van 40 ml/min/1,73 m² of lager of bij dialysepatiënten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies lieten embryo-foetale toxiciteit zien. Vorasidenib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of vorasidenib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. In toxiciteitsstudies met herhaalde dosering werden bevindingen in de voortplantingsorganen van vrouwelijke en mannelijke dieren gezien; de klinische relevantie ervan is onbekend. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten voorlichting over voortplanting zoeken.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactose (0,60 mg in de tablet van 10 mg, 2,39 mg in de tablet van 40 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Vorasidenib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Voranigo-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in een witte HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en een met inductie verzegelde afdichting; de fles bevat ook drie silicagel-droogmiddelen in HDPE-houders. De verpakkingsgrootte is 30 filmomhulde tabletten. Zoals bij alle geneesmiddelen: buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

48 maanden. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de fles.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de IDH1-R132- of IDH2-R172-mutatie is bevestigd. Vorasidenib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.